ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES Dr. Alberto Chervin Hospital ¨Santa Lucía¨ Buenos Aires.

ADENOMAS GONADOTROFICOS Los tumores hipofisarios identificados en pacientes sin evidencias de sindromes de hipersecreción hormonal tales como Enfermedad de Cushing, Acromegalia o Prolactinomas son considerados clínicamente no funcionantes. Constituyen entre el 30-40% de todos los adenomas hipofisarios. Utilizando técnicas de RIA, inmunohistoquímica y / o biología molecular en el tumor se determinó que entre el 70-90% de los adenomas clínicamente no funcionantes producen gonadotrofinas: LH ó FSH o sus subunidades y son referidos como adenomas gonadotróficos.

FUNCION HIPOFISARIA

CLASIFICACION DE LOS ADENOMAS HIPOFISARIOS Somatotropinomas Prolactinomas Adenomas mixtos (GH-PRL) Mamosomatotropinomas Adenomas acidófilos de células madres Adrenocorticotropinomas a) Funcionantes b) Silentes - Subtipo 1 - Subtipo 2 - Subtipo 3 Tirotropinomas Gonadotropinomas Adenomas inactivos o negativos para la inmunomarcación hormonal a) No oncocíticos, inactivos o cromófobos verdaderos o ¨null cells¨ b) Oncocíticos Adenomas plurihormonales

ADENOMAS HIPOFISARIOS INMUNOHISTOQUIMICA DE 1033 CASOS Ad Plurihormonales Somatotropinomas 7% 20% 12% Prolactinomas <1% Ad Mixtos GH-PRL 5% Mamosomatotropinomas 14% 22% Ad Acidófilo de Cél. Madres <1% 3% Corticotropinomas 16% Gonadotropinomas Tirotropinomas Molina, H.; Chervin, A.; Vitale, M.; Stalldecker, G.; Caravelli, A.; Diez S.; Artese, R.; Katz, D.; Fijzleider, L.; Guitelman, M.; Belli, S.; Hofman, E.; González Moles, D.; Acuña, M.; Berner, S.; Carrizo, A., Basso, A.; Ad Inactivos

Hipófisis Gonadotropinoma GNRH  Compresión del Tallo PRL  Sub Bioinactivas Dímeros bioactivos acoplamiento a y b Falta de acoplamiento a y b LH b FSH beta alfa alfa FSH b alfa LH beta GONADAS Hipogonadismo

ADENOMAS GONADOTROFICOS 30 - 40% de todos los adenomas hipofisarios Sintetizan y secretan: FSH intacta LH intacta Subunidad alfa FSH - beta LH - beta

ADENOMAS GONADOTROFICOS Estudios in vitro RNAm RNAm Inmunohistoquímica Jameson y col. Katznelson y col. Jameson Katznelson (Northern Blot) Sub alfa 79% 57% 50% 84% FSH beta 38% 49% 71% 65% LH beta 36% 2% 71% 45%

ADENOMAS NO FUNCIONANTES Inmunohistoquímica Hospital Santa Lucía 100 – 90 – 80 – 70 – 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 – 0 – FSH LH GH ACTH PRL Distrib. por hormonasmarcación > 30% % n=19 n=12 Chervin, A.; Caputi, E.; Vitale, M.; Basso, A. 1989.

Estudios in vivo Hipersecreción en sangre periférica FSH - beta 37% FSH intacta 15% Sub. alfa 22% Sub. alfa aislada 8% LH no es común

Concentraciones séricas de FSH, LH y Testosterona en un hombre con un adenoma gonadotrófico secretante de FSH y LH intactas 1500 1000 500 Pre- Post-1 Post-2 Testosterone (ng/dl) 30 20 10 LH (UI/liter) 50 40 FSH (UI/liter)

Diagnóstico de adenoma gonadotrófico Varón de 72 años Time (min) 40 30 20 10 -90 -60 -30 0 30 60 90 TRH FSH (IU/liter) -90 -60 -30 0 30 60 90 LH (IU/liter) LH-b (mg/liter) 1200 1000 800 600 400 200

Diagnóstico de adenoma gonadotrófico Varón de 63 años Time (min) 14 12 10 8 6 4 2 -90 -60 -30 0 30 60 90 TRH FSH (IU/liter) -90 -60 -30 0 30 60 90 LH (IU/liter) 5 3 1 LH-b (mg/liter) 3000 2000 1000

Diagnóstico de adenoma gonadotrófico Mujer de 52 años Time (min) 70 60 50 40 30 20 10 -90 -60 -30 0 30 60 90 TRH FSH (IU/liter) LH (IU/liter) 8 6 4 2 -90 -60 -30 0 30 60 90 LH-b (mg/liter) 600 400 200

Presentación clínica Síntomas neurológicos Alteraciones del campo visual y de la agudeza visual Cefaleas Diplopía (parálisis del nervio oculomotor) Aplopejía hipofisaria

Síntomas hormonales (Arafah y col.) Deficiencia de GH (100%) Hipogonadismo (96%) Hipotiroidismo central (81%) Insuficiencia adrenal (61%) Diabetes insípida (rara) - Hiperprolactinemia (por compresión del tallo hipofisario) (prolactinas menores de 150 ng/ml) - Hiperestimulación ovárica - Pubertad prematura Dism. de la libido, disfunción eréctil Oligoamenorrea

RMI en adenomas gonadotróficos

Adenoma gonadotrófico campo visual pre y post cirugía Before Surgery After Surgery

Tratamiento de los adenomas gonadotróficos Cirugía Transsphenoidal Surgery

Tratamiento de los adenomas gonadotróficos Cirugía 1) Transesfenoidal (Resección completa en el 30-40% de los pacientes) 2) Cirugía Transcraneal Tiempo de espera para la cirugía depende de: - Alteraciones del campo visual - Otros síntomas neurológicos

Concentraciones de FSH en 12 hombres con adenomas gonadotróficos (Harris y col.) 120 - 80 - 50 - 40 - 30 - 20 - 10 - FSH (mlU/ml) PRE- SURGERY POST-

Hipopituitarismo pre y post cirugía (Arafah JCEM. 1986) Pre cirugía Post cirugía Recuperación Persistencia Def. De GH 100% 15% 85% Def. LH/FSH 96% 32% 64% (Hipogonadismo) Def. TSH 81% 57% 24% (Hipotiroidismo) Def. ACTH 61% 37% 24% (Insuf. adrenal)

Adenomas no funcionantes ó gonadotróficos Tratamiento Radioterapia 1) Pacientes con contraindicación de cirugía. 2) Tumores inaccesibles quirúrgicamente. 3) Pacientes con tumor residual significativo luego de la cirugía.

Adenomas no funcionantes Hipopituitarismo Post radioterapia ó gonadotróficos Hipopituitarismo Post radioterapia (Snyder) (Littley) (4 años) Def. GH - 100% Def. Adrenal 67% 77% Def. Tiroidea 55% 42% Def. Gonadal 67% 96%

DESVENTAJAS DE LA RADIOTERAPIA Hipopituitarismo (mayor del 50%). Mortalidad temprana por enfermedad cerebrovascular. Cambios neurocognitivos y neuropsicológicos. (Déficit de la memoria, ansiedad, depresión, etc.). Tumores secundarios (meningiomas y gliomas) 1-2%. Daños del quiasma óptico.

ADENOMAS PITUITARIOS NO FUNCIONANTES (Base de datos del noroeste de Italia, 7 centros) N° DE PACIENTES: 295 SÍNTOMAS % PACIENTES - Déficit visual………………………. 67.8 - Cefalea……………………………… 41.4 - Astenia……………………………… 26.4 - Pérdida de libido…………….. 28 (M), 9.7 (F) - Desórdenes menstruales….......... 32.8 - Galactorrea…………………………. 7.8 - Impotencia………………………….. 9.9 E. Ferrante y col. Eur J End 2006

ADENOMAS PITUITARIOS NO FUNCIONANTES (Base de datos del noroeste de Italia, 7 centros) N° DE PACIENTES: 295 ALTERACIONES HORMONALES % PACIENTES - Hipogonadismo…………………………... 43.3 - Deficiencia de GH………………………… 35.8 - Hiperprolactinemia………………………. 27.6 - Hipoadrenalismo…………………………. 26.2 - Hipotiroidismo…..................................... 24.5 - Diabetes insipida…………………………. 1.9 E. Ferrante y col. Eur J End 2006

ADENOMAS PITUITARIOS NO FUNCIONANTES (Base de datos del noroeste de Italia, 7 centros) N° DE PACIENTES: 295 % PACIENTES - Macroadenomas……………………………. 96.5 - Cirugía (Trat. Elección)………………. 98 (TSE 89%) - Extirpación completa ……………………… 35.5 (105 pacientes) - Radioterapia adyuvante……………………. 41 E. Ferrante y col. Eur J End 2006

RECIDIVA O RECRECIMIENTO TUMORAL POST CIRUGÍA Follow up 9.3  4.3 años (Rango 5.1-28 años) Sin evidencia de tumor residual postcirugía (N° 73 pac.) Recidiva 19.2% (después de 7.5  2.6 años). Remanente tumoral post cirugía, sin radioterapia (N° 77 pac.) Expansión tumoral residual 58.4% (después de 5.3  4 años). Remanente tumoral post cirugía, tratados con radioterapia (N° 76 pac.) Expansión tumoral residual 18.4% (después de 8.1  7.3 años). Ferrante y col.

EVALUACIÓN CLÍNICA Y EVOLUTIVA DE LOS GONADOTROPINOMAS Vitale, M. y Chervin, A. (Santa Lucía); Glerean, M. y Fainstein Day, P. (Italiano); Manavela, M. (Clínicas); Guitelman, M. (Durand); Herrera, J. (Británico); Stalldeker, G. (Pirovano); Poggi, L. (Aeronáutico); Mallea Gil, S. (Militar); Alfieri, A. (Posadas) (Rev Arg Endoc y Metab) en Prensa

EVALUACIÓN CLÍNICA Y EVOLUTIVA DE LOS GONADOTROPINOMAS N° DE PACIENTES: 65 (38 M y 27 F) INMUNOHISTOQUÍMICA POSITIVA: FSH, LH y Sub a de Gonadotrofinas MACROADENOMAS 97% SÍNTOMAS % PACIENTES - Alteraciones visuales………………... 79.6 - Cefalea………………………………..… 67.7 - Hipogonadismo clínico………………. 72.5 - Astenia……………………………….…. 22.0 - Vértigo….............................................. 5.0 Tiempo de evolución previos al Diagnóstico 25.06  17.8 meses (Rango 1 - 82 meses) Vitale, M. y Chervin, A. y col. Rev Arg Endoc y Metab. En prensa.

EVALUACIÓN CLÍNICA Y EVOLUTIVA DE LOS GONADOTROPINOMAS N° DE PACIENTES: 65 (38 M y 27 F) INMUNOHISTOQUÍMICA POSITIVA: FSH, LH y Sub a de Gonadotrofinas ALTERACIONES HORMONALES % PACIENTES - Hipersecreción de FSH y/o LH……............ 15 (10 pac) - Hipogonadismo…………………………….… 72 - Hiperprolactinemia…………………….……. 43.5 - Hipotiroidismo…………………………….…. 21.2 - Hipoadrenalismo......................................... 16 - Panhipopituitarismo………………………….10 ALTERACIONES DEL CAMPO VISUAL 75.4% Vitale, M. y Chervin, A. y col. Rev Arg Endoc y Metab. En prensa.

EVALUACIÓN CLÍNICA Y EVOLUTIVA DE LOS GONADOTROPINOMAS CIRUGÍA 100% RADIOTERAPIA 35.3% RECIRUGÍA 24% 80% TSE 20% TRANSCRANEAL RESULTADOS DE LA CIRUGÍA (MRI OTC) % PACIENTES - Restos tumorales……………………...…... 61.5 - Persistencia del tumor………………….… 19.6 - Extirpación completa…………….….……. 15.7 - Aracnoidocele………………………..….…. 1.96 Vitale, M. y Chervin, A. y col. Rev Arg Endoc y Metab. En prensa.

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON AGONISTAS DE DOPAMINA EN ADENOMAS PITUITARIOS CLÍNICAMENTE NO FUNCIONANTES RESUMEN DE 24 PUBLICACIONES DESDE 1981 - 2005 CAMPO VISUAL % PACIENTES Mejoría 21 / 104 20.2 Sin cambios 74 / 104 71.2 Empeoramiento 9 / 104 8.6 VOLUMEN TUMORAL % PACIENTES Reducción 55 / 199 27.6 Sin cambios 127 / 199 63.8 Aumento 17 / 199 8.5

RESULTADOS DEL TRATAMIENTO CON OCTREOTIDE S.C. EN PACIENTES CON ADENOMAS PITUITARIOS NO FUNCIONANTES RESUMEN DE 11 PUBLICACIONES DESDE 1989 - 1999 CAMPO VISUAL % PACIENTES Mejoría 27 / 84 32.1 Sin cambios 50 / 84 59.5 Empeoramiento 7 / 84 8.3 VOLUMEN TUMORAL % PACIENTES Reducción 5 / 100 5 Sin cambios 83 / 100 83 Aumento 12 / 100 12

ADENOMAS PITUITARIOS NO FUNCIONANTES TRATAMIENTO CIRUGÍA HIPOFISARIA Resección completa  Trat. del Hipopituitarismo CONTROL CON MRI A los 3-6 meses y luego anualmente Resección incompleta (resto tumoral invasivo)  Considerar 2° cirugía o radioterapia (externa o radiocirugía). Agonistas Dopaminérgicos (Cabergolina o Bromocriptina)

INICIDENTALOMAS HIPOFISARIOS Hallazgo fortuito de una masa hipofisaria evidenciada por TC o Resonancia Magnética de Cerebro, evaluada por síntomas y signos no relacionados a esta patología.

INICIDENTALOMAS HIPOFISARIOS PREVALENCIA EN HALLAZGOS DE AUTOPSIA DE 1,5-27% FRECUENCIA DE ADENOMAS HIPOFISARIOS ENCONTRADOS EN AUTOPSIA (30 Publicaciones) - Hipófisis examinadas: 18.631 - N° de Adenomas encontrados: 1.969 (10,6%) - N° Macroadenomas: 7 En Resonancia Magnética en individuos normales se encontró: Microadenomas Silentes en 10-22%.

INICIDENTALOMAS HIPOFISARIOS HISTORIA NATURAL Y SEGUIMIENTO DE ADENOMAS INCIDENTALES NO FUNCIONANTES (8 series) Total: 445 pac. MICROADENOMAS MACROADENOMAS Total: 144 (32%) Total: 301 (68%) Aumentaron: 15 (10%) Aumentaron: 59 (20%) Disminuyeron: 9 (6%) Disminuyeron: 33 (11%) Sin cambios: 120 (84%) Sin cambios: 209 (69%) Seguimiento de 2 a 8 años.

INICIDENTALOMAS HIPOFISARIOS Non functioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas

Diagnóstico diferencial de adenomas no funcionantes Hamartomas Quistes - Quiste de la bolsa de Rathke - Quiste aracnoide - Quiste epidermoide / dermoide Lesiones inflamatorias y granulomatosas - Sarcoidosis - Hipofisitis linfocítica - Infecciosas

Diagnóstico diferencial de adenomas no funcionantes Neoplasias - Adenomas hipofisarios - Craneofaringioma - Cordomas - Meningioma - Gliomas - Germinoma supraselar Proliferaciones hematológicas - Histiocitosis de células de Langerhans - Linfomas y leucemia - Plasmocitomas Metástasis en región selar - Mama - Pulmón - Colon - Etc.

HIPOFISITIS LINFOCÍTICA Patogénesis autoinmune. Predominantemente en mujeres 8.5:1. Asociación con embarazo 60-70%. Edad media de presentación: - Mujeres 35 años. - Hombres 45 años.

HIPOFISITIS LINFOCÍTICA SÍNTOMAS CLÍNICOS Cefaleas Alteraciones del campo visual Diplopía 6% 56-70% Efecto de masa Hipopituitarismo parcial o completo: 68%. Hiperprolactinemia: 20-38%. Diabetes insipida: 14-19%. Meningitis aséptica.

HIPOFISITIS LINFOCÍTICA Linfocitos Células plasmáticas Fibrosis Infiltración Hipof. Ant.

HIPOFISITIS LINFOCÍTICA patologías autoinmunes Asociación con otras patologías autoinmunes Tiroiditis linfocitaria. Adrenalitis. Gastritis atrófica. Paratiroiditis linfocítica. Pancreatitis linfoide.

SARCOIDOSIS HIPOTALÁMICA E HIPOFISARIA Enfermedad granulomatosa de etiología desconocida SÍNTOMAS Y SIGNOS Diabetes insipida. Hipopituitarismo parcial o completo. Hiperprolactinemia. Somnolencia. Hiperfagia. Alteraciones del campo visual

SARCOIDOSIS

SARCOIDOSIS

HISTIOCITOSIS X HIPOTALÁMICA CUADRO ENDOCRINOLÓGICO GRANULOMA EOSINOFILO Edad 21 años SÍNTOMAS DE COMIENZO Poliuria - Polidipsia (de 1 mes de duración). Amenorrea. Cefaleas. Anorexia. Adinamia. CUADRO ENDOCRINOLÓGICO Diabetes insipida. Hiperprolactinemia: 90 ng/ml.  de Gonadotrofinas. POST CIRUGÍA Panhipopituitarismo. Diabetes insipida.

HISTIOCITOSIS X

HISTIOCITOSIS X

HISTIOCITOSIS X

CRANEOFARINGIOMA INCIDENCIA Derivan de restos celulares de epitelio escamoso asociados con la bolsa de Rathke y el desarrollo embriológico de la hipófisis anterior. INCIDENCIA 2 - 4% de los tumores intracraneales. 8 - 13% de los tumores cerebrales en la infancia. 27% de los craneofaringiomas son mayores de 40 años.

FORMAS DE PRESENTACIÓN Calcificación Intracraneal CRANEOFARINGIOMA FORMAS DE PRESENTACIÓN Quísticos 54 % Sólidos 15 % Mixtos 32 % Calcificación Intracraneal Niños 70 - 90 % Adultos 40 - 60 %

CUADRO CLÍNICO Y BIOQUÍMICO CRANIOFARINGIOMA CUADRO CLÍNICO Y BIOQUÍMICO Disfunción hipofisaria anterior 91% - Deficiencia de gonadotrofinas 93% Hipogonadismo clínico 20,4% - Deficiencia de horm. crecimiento 84,1% Baja estatura/retardo de edad ósea 27,6% - Deficiencia de ACTH 77,3% - Deficiencia de TSH 53,5% - Hiperprolactinemia 39,2% Diabetes insipida 23,8% Defectos del campo visual 73,2%

CRANEOFARINGIOMA

CRANEOFARINGIOMA

CRANEOFARINGIOMA

Edad cronológica: 18 años CRANEOFARINGIOMA Edad cronológica: 18 años Edad ósea: 8 años

CRANEOFARINGIOMA

CRANEOFARINGIOMA

TUMORES METASTÁSICOS A LA REGIÓN HIPOTÁLAMO HIPOFISARIA INCIDENCIA: 3-5% de las lesiones selares o paraselares Carcinoma de mama 53% Carcinoma de pulmón 19% Carcinoma de colon 7,3% Carcinoma de próstata 6,3% Carcinoma de páncreas 4% OTROS Tiroides Vejiga Utero Hígado Estómago Melanoma Hipernefroma Leucemia

METÁSTASIS HIPOFISARIA DE CARCINOMA CUADRO ENDOCRINOLÓGICO FOLICULAR DE TIROIDES Edad: 54 años SÍNTOMAS INICIALES Ptosis palpebral (compromiso del II par craneal) ANTECEDENTES Bocio de 20 años de evolución Operada: Nódulo ¨Frío¨ de Tiroides (5 años antes) Anat. Patol.: ¨Nódulo de Hiperplasia¨ sin atipias CUADRO ENDOCRINOLÓGICO Hiperprolactinemia: 180 ng/ml Eje tiroideo: Normal 1° CIRUGÍA HIPOFISARIA Inmunohistoquímica: positiva intensa para Prolactina 2° CIRUGÍA HIPOFISARIA Anat. Patol.: Metástasis de Carcinoma Folicular de Tiroides

METÁSTASIS EN REGIÓN HIPOFISARIA DE CARCINOMA FOLICULAR DE TIROIDES

METÁSTASIS DE CARCINOMA FOLICULAR DE TIROIDES

GERMINOMA SUPRASELAR

GERMINOMA SELAR Y SUPRASELAR (22 años. Femenino) Basal 30´ 60´ GN-RH/LH < 0.5 mUI/ml 1.2 0.62 GN-RH/FSH 0.8 mUI/ml 0.54 1.5 TRH/PRL 56 ng/ml 75 52 Cortisol 3.8 (VN = 7-25 µg/ml) T4 3.1 ( VN = 8-12 µg/ml) TSH 1.1

CUADRO CLÍNICO Y EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HIPOFISARIA GERMINOMA SUPRASELAR CUADRO CLÍNICO Y EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HIPOFISARIA Diabetes insipida 92,8% Hipopituitarismo clínico 79,1% Defectos quiasmáticos 59,3% Cefaleas 46,4% Falla del crecimiento 29,6% Retardo o regresión 13,6% del desarrollo sexual EVALUACIÓN HORMONAL Resp. dinámica anormal de GH 97,6% Resp. anormal de GN-RH 88,2% Hiperprolactinemia 75,8% Resp. dinam. anormal de ACTH 66,7% Resp. anormal TRH/TSH y T4 baja 81%

CORDOMA TUMOR DERIVADO DE LA NOTOCORDA

CORDOMA

ANEURISMA DE CARÓTIDA INTERNA

Muchas Gracias por su atención