CRIBADO METABÓLICO AMPLIADO NEONATAL, ¿QUÉ OFRECE AL CLÍNICO? RETOS Y DESAFÍOS El cribado neonatal ha emergido en los últimos años, y se encuentra en una fase de desarrollo interesante y de riesgo. Alcanzar los retos del programa de cribado neonatal es, como para cualquier programa de cribado, un equilibrio entre conseguir el máximo beneficio con el mínimo daño Dra. Inmaculada García Jiménez Unidad de Enfermedades Metabólicas (HUMS) Dras. Y. González/MI Salazar. Laboratorio de Metabolopatías (HUMS)

Introducción Actividad esencial en la Salud Pública Identificación presintomática Amenazan la salud o la vida La actuación sanitaria en los primeros días conduce a la eliminación o reducción de la morbi/mortalidad y/o discapacidades

Características Programa de Cribado Principios éticos Garantizar acceso equitativo y universal de todos los RN Participación informada de los padres Protección de la confidencialidad Acceso al dx, ttº y seguimiento

SEPTIEMBRE 2009

La llegada hace unos 12 años del cribado neonatal expandido, con un gran número de enfermedades detectables utilizando un único test, es un gran paso en la prevención de enfermedades, pero han emergido nuevas cuestiones éticas, como la detección de pacientes con fenotipos leves que podrían o no permanecer asintomáticos, , la rareza de los casos detectados,, hace difícil la realización de ensayos y estudios, los falsos positivos y el estrés generado, aunque se sabe que es muy bien tolerado cuando los padres están bien informados.

CAMBIO CRITERIOS ESTABLECIDOS EN LOS 60 (Wilson y Jugner) En el momento actual el marco de evaluación de las patologías para ser incluidas en los paneles de cribado establecido por el comité consultivo de EIM establece una serie de puntos clave basados en datos de mejoría de la enfermedad si es cribada, datos del test de screening y de dx, así como daños causados con el cribado y datos coste/beneficio. CAMBIO CRITERIOS ESTABLECIDOS EN LOS 60 (Wilson y Jugner)

Cribado Neonatal: Situación Actual en España Patología CCAA Cobertura HC y PKU Todas 99,7% HSC 4 24,11% FQ 5 30,17% Anemia falciforme 3 21,67% Aminoacidopatías 13,8% Galactosemia 1 4,4%

Programas de Cribado Neonatal en España. Objetivos Redefinir criterios de inclusión de enfermedades Detección de todas aquellas patologías que cumplan esos criterios Necesidad de unidades clínicas para el dx, ttº y seguimiento Registro nacional de pacientes afectados

CRIBADO EN ARAGÓN 1973 (HUMS): 1979: TSH (HCU) 1982: TSH (HUMS) Fenilcetonuria Cromatina sexual Test de meconio 1979: TSH (HCU) 1982: TSH (HUMS) 1996: TSH (Bioquímica) 2003: 17 OH progesterona (Bioquímica) 2008: TIR (Bioquímica) 2009: CRIBADO AMPLIADO: TANDEM MASAS Tirosinemia IA Aciduria Glutárica Ia MCAD Extraoficialmente hasta 34 patologías

EVOLUCIÓN DEL CRIBADO NEONATAL

PROCESO ES NECESARIO UNA EXCELENTE COMUNICACIÓN Y RELACIÓN ENTRE EL LABORATORIO Y LOS CLÍNICOS (unidad de seguimiento)

Cribado claramente patológico Cribado negativo RESULTADOS POSIBLES Cribado claramente patológico Cribado negativo Es necesario repetir cartón Cribado alterado No significa enfermedad Se precisa realizar más pruebas Acude a consulta de metabolismo

ACTUACIÓN UNIDAD DE METABOLISMO Pruebas de confirmación pueden ser normales Otras invasivas, consumen mucho tiempo (biopsias) ESTUDIOS MOLECULARES: DNA Más baratos Técnicamente menos complejos Menos invasivos Más rápidos Prueba de segundo nivel Ácidos orgánicos Aminoácidos Confirmación Diagnóstica y Seguimiento NORMAL POSITIVO Normal Falso Positivo Confirmación Verdadero Positivo

Toma de Muestra Inconvenientes Ventajas Imprecisión en el 6-10% Elevada estabilidad Permite intercambio de muestras entre laboratorios Elevado número de determinaciones con poca muestra

MUESTRAS DE MALA CALIDAD

INFORMACIÓN A LOS PADRES DE MOMENTO NO HAY DOCUMENTO DE INFORMACIÓN ESCASA FORMACIÓN A LOS PROFESIONALES IMPLICADOS EN LA ATENCIÓN PREPARTO Y AP NO FIRMA DE CONSENTIMIENTO ALMACENAMIENTO DE LAS MUESTRAS (BIOBANCO) ¿Por qué se le realiza el cribado neonatal a los bebés? ¿Cómo se realiza el cribado? ¿En que momento se realiza? ¿Qué ocurre si el bebé nace en casa, o me voy del hospital antes de las 24 horas? ¿Puedo esperar a realizar el cribado neonatal? ¿Qué significa que el cribado es negativo? ¿Qué significa que se debe de repetir de nuevo el cribado? ¿Qué enfermedades incluye el cribado? ¿Qué ocurre si se confirma que el bebé padece una de esas enfermedades?

NHS Economic Evaluation Database (NHS EED). 2008 Cost-effectiveness of neonatal screening for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: the homogeneous population of the Netherlands van der Hilst C S, Derks T G, Reijngoud D J, Smit G P, TenVergert E M CONCLUSIONES AUTORES The Monte Carlo simulation showed that the incremental cost-effectiveness ratio ranged from -$4,345 to $14,839. Se consideró coste-efectivo y se incluyeron 15 enfermedades en el panel de cribado holandés

Cribado de Otras Patologías Galactosemia Orina en papel Galactosa en sangre en papel Hexosas monofosfato en sangre mediante MS/MS (no detecta galactocinasa)

Cribado de Otras Patologías Déficit de Biotinidasa Estudio enzimático Simplicidad y bajo coste Beneficios de la prevención e inicio de ttº

NHS Economic Evaluation Database (NHS EED). 2008 Early detection of mucopolysaccharidosis and oligosaccharidosis by population screening in the newborn period. Systematic review. Galician Agency for Health Technology Assessment (AVALIA-T) CONCLUSIONES AUTORES In conclusion, the lack of quality studies which thoroughly analyse the different aspects of neonatal mucopolysaccharidosis and oligosaccharidosis screening means that their inclusion in neonatal screening programmes of congenital errors of metabolism cannot be recommended.

Cribado de Otras Patologías Enfermedades Lisosomales Métodos basados en el MS/MS En fase de estandarización está: Pompe, Gaucher, Fabry, Niemman-Pick B, Krabbe

Cribado de Otras Patologías Enfermedades Peroxisomales Métodos basados en el MS/MS mediante ampliación de los perfiles de acilcarnitinas X-ALD mediante una técnica recientemente validada

Algunos Interrogantes Qué pasa con Prematuros Nutrición parenteral Transfusión Otras patologías Fallo hepático Fármacos

¿Cuál es la Experiencia de Otros Países? Portugal 4 años Frecuencia de EIM 1/2396 Especificidad 99,9% VPP del 26% (elevada especificidad) Dx maternos Italia 6 años Frecuencia 1/2000 Dx Maternos Estrategias para disminuir falsos positivos

EQUIPO CRIBADO METABÓLICO IMPULSOR Dr. ANTONIO BALDELLOU SERVICIO DE PEDIATRÍA Dra. INMACULADA GARCÍA Dra. SARA BELTRÁN SERVICIO DE BIOQUÍMICA Dra. CARMEN GARCÍA Dra. ISABEL SALAZAR Dra. YOLANDA GONZÁLEZ CONCHITA OLIVEROS MARIBEL.. ……………..

DEFECTOS DEL METABOLISMO DIAGNOSTICADOS POR ESPECTROMETRÍA DE MASAS Nuestra experiencia Cribado neonatal ampliado DEFECTOS DEL METABOLISMO DIAGNOSTICADOS POR ESPECTROMETRÍA DE MASAS Tirosinemia I 1 Homocistinuria Hipermetioninemia sin homocistinuria 2 Fenilcetonuria 2+1 MCAD 3+2 SCAD Aciduria metilmalónica Defecto de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa TOTAL 13+4 Población total de recién nacidos sometidos al programa de cribado neonatal ampliado Desde 14/9/2009 Hasta 16/5/2011 18451 Prevalencia 1: 1419 RN (>1/3000) VPP: 32% (>20%) FP: 0,28% (<0,3%) Especificidad: 99,7%

NUESTROS DATOS DE CRIBADO METABÓLICO AMPLIADO Otros hallazgos Tirosinemias transitorias RN: 13 (1/1419) Dx maternos (1): 3 Metilcrotonilglicinuria Dx familiares: 3 MCAD, 1 hipermetioninemia Dx. De portadores (3): Hiperprolinemia tipo I

VPP: 32% (>20%) Prevalencia 1: 1419 RN (>1/3000) FP: 0,28% (<0,3%) Especificidad: 99,7%

CASO CLÍNICO. Tirosinemia ▪ Gestación sin incidencias ▪ Parto vaginal sem 38 ▪ Peso RN: 3035 gr. ▪ Padres sanos, no consanguíneos. Marroquies ▪ Hermana fallecida por fallo hepático agudo a los 6 m de vida. ▪ Screening NN ampliado: Phe 76 Tyr 492 ( n 30-120) ▪ Clínicamente asintomático 37 d 1a 11/12 6 m - Hermana fallecida a los 6 meses de vida por fallo hepático agudo. Diagnosticada de posible galactosemia. ● Avisan telefónicamente valores elevados de Tyr y SA en screening NN ● Se solicitan: BQ, Hepático, Metab. Cu, Amonio y lactato, αFP, Hemostasia (Actividad de Protrombina), AA en plasma, SA y AO en orina. ● EF: 1 través de hepatomegalia ● Ingresa por sospecha de tirosinemia.

Registro Nacional Homocistinurias. Resultados

RIP RIP RIP HIPERHOMOCISTEINEMIA. ETIOLOGÍA Y ESPECTRO CLÍNICO DE DOCE PACIENTES Miguel Lafuente*, María C. García Jimenez*, Daniel Grimberg**, Susana Balcells**, María I. Salazar*, María R. Corrnudella***, Antonio Baldellou* * Hospital Miguel Servet, Zaragoza; **Facultad de Biológicas, Universidad de Barcelona; *** Hospital Lozano Blesa, Zaragoza

CONTROLES PRIMER AÑO DE VIDA CLINICO /ANALÍTICO/ ALIMENTACIÓN Los 2-3 primeros meses Cada 1-2 semanas Los siguientes 3 meses Cada mes Los siguientes 6 meses Cada 2-3 meses Persiste necesidad comunicación FLUIDA laboratorio/unidad de seguimiento)

CONTROLES POSTERIORES ANUALES Mes 0 Mes 3 Mes 6 Mes 9 Mes 12 P, T, PC X Desarrollo puberal Exp. Neurológica DO Desarrollo cognitivo Analítica (AA AO, AGCL…….) Encuesta dietéica

COMENTARIOS FINALES La introducción del MS/MS en el cribado ha cambiado nuestra forma de enfrentarnos a él. Exigente y extraordinarios resultados La implantación del cribado ha cambiado radicalmente el pronóstico de estos pacientes. La creación de equipos multidisplinares para el diagnóstico y seguimiento es indispensable para una asistencia de calidad. Aragón es una de la CCAA privilegiadas

“Se alcanza el éxito convirtiendo cada paso en una meta y cada meta en un paso.” GRACIAS

CRIBADO NEONATAL AMPLIADO. Espectrometría de Masas Aminoacidopatías Fenilcetonuria Phe HSC 17-OH HC TSH FQ TIR CRIBADO CLÁSICO ÉXITO INDUDABLE 2009 CRIBADO NEONATAL AMPLIADO. Espectrometría de Masas Aminoacidopatías Defectos de la b oxidación Ciclo de la urea Acidurias orgánicas