Eje Adrenal y Función Gonadal Curso SAEGRE Buenos Aires- 2015 Dra. Claudia Firpo Médica Endocrinóloga Especialista en Endocrinología Ginecológica y Reproductiva

Objetivos Repasar y revisar los cambios en los niveles de hormonas adrenales, que modifican: Adrenarca Ciclos menstruales Deseo y comportamiento sexual – Bienestar Fertilidad- Reproducción

Glándulas Suprarrenales Eje Adrenal Insulina IGF´s Hipotálamo (CRH) Hipófisis (ACTH) Glándulas Suprarrenales Bienestar Deseo Sexual Masa ósea y Muscular Eritropoyesis Masa ósea Cortisol DHEA/SDHEA Androstenediona Aldosterona

BIOSINTESIS DE ANDRÓGENOS

Producción de Andrógenos en la mujer en edad reproductiva Glándulas Supra- renales (zona Reticular) Testosterona 25% DHEA 90% SDHEA 100% 50% Androstenediona

Producción de Andrógenos en la mujer en edad reproductiva Ovarios (Teca Interna) Testosterona 20-25% DHEA 10- 15% Androstenediona 40-50%

Producción Periférica de Andrógenos en la mujer joven Androstene diona SDHEA + En Tejido graso, Piel, Hígado, Músculo esquelético, Glándulas mamarias, Próstata, Huesos, SNC, Unidad pilo-sebácea Estradiol Aroma tasa Testosterona (50% de la producción total) 5 alfa reductasa Dihidrotestosterona

Los niveles de SDHEA son 500 veces superiores a los de DHEA y éste 30 veces superiores a los de andrógenos Esto permite tener siempre sustrato para sintetizar periféricamente estrógenos y andrógenos

Andrógenos Suprarrenales Adrenarca

ADRENARCA Los andrógenos aumentan entre los 6 y 8 años de edad Por incremento en la actividad de las enzimas 17-20 liasa y 17 hidroxilasa Producen: pequeña aceleración del crecimiento prepuberal moderada aceleración de la maduración ósea. aparición de vello axilar y pubiano.

ADRENARCA Aumentan: La DHEA La SDHEA La Dihidrotestosterona Por incremento en la actividad sulfotransferasa a los 6 años de edad Aumenta la actividad y el tamaño de la zona reticular

ADRENARCA DHEA SDHEA Androstenediona Testosterona Estrona Dihidrotestosterona Estradiol Vello pubiano y axilar ST 3B-HSD 17 B HSD aromatasa

Activación de la Adrenarca LEPTINA INSULINA IGF1 Activación de la Adrenarca ESTADO NUTRICIONAL IMC CORTISOL

ACTIVACIÓN DE LA ADRENARCA. FACTORES EXTRA ADRENALES Prolactina -GH -Estrógenos -SHBG -Factores de crecimiento epidérmico -Prostaglandinas -Angiotensina -Gonadotrofínas -Betalipoproteínas -Betaendorfinas -CRF –ACTH

Hiperandrogenismo suprarrenal

Etiología del Hiperandrogenismo Origen ovárico: Poliquistosis ovárica. Neoplasia ovárica.   Origen adrenal: Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásica. Hiperplasia Suprarrenal Congénita Clásica. Neoplasia adrenal. Síndrome de Cushing. Hiperprolactinemia. Hipotiroidismo primario. Acromegalia. Obesidad. Fármacos: Esteroides anabólicos, danazol, metoclopramida, metildopa, fenotiazina, progestágenos, reserpina. Postmenopausia. Idiopático.

Prevalencia del Hiperandrogenismo Síndrome de ovario poliquístico. 82% -Idiopático 5-12% -Síndrome de hiperandrogenismo, insulino resistencia y acantosis nigricans. (HAIRAN) 3,1% -Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica 1,6% -Hiperplasia suprarrenal congénita clásica 0,7% -Hipotiroidismo 0,7% -Hiperprolactinemia 0,3% -Neoplasias secretoras de andrógenos 0,2%. Azziz R, Sanchez LA et col. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. JCEM2004

Hiperplasia Suprarrenal Congénita No clásica Prevalencia: Judíos Askenazi : 1/27 Hispanos: 1/40 Italoamericanos 1/300 Población heterogénea: 1/100

HSC. Variantes Déficit de: 3 B – hidroxiesteroide deshidrogenasa: poca o ninguna virilización, aumentan SDHEA Y DHEA. 11 B hidroxilasa : Formas clásicas de virilización del feto femenino, HTA. Aumentan el 11 deoxicortisol 21 hidroxilasa : 95% de los casos. Forma clásica: virilizante simple y perdedora de sal Forma no clásica o de inicio tardío Aumento de 17OHP, androstenediona. Todas las formas se confirman por estudio genético

Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Fertilidad en Hiperplasia Suprarrenal Congénita Clásica Tasa de embarazos: 0 al 10% en mujeres con formas perdedoras de sal 33 al 50% en formas virilizantes Causas: Anormalidad de genitales por virilización precoz y severa Perturbación de imagen corporal con trastornos sexuales y sociales Hiperandrogenismo con alteración H- H-Gonadal

Hiperplasia Suprarrenal Congénita no clásica Tiene herencia autosómica recesiva Las anormalidades genéticas del gen CYP 21 A2 que codifica la enzima 21 hidroxilasa lleva a diferentes grados de déficit en la síntesis de cortisol y aldosterona y a un exceso de andrógenos Los déficits parciales producen la forma no clásica con síntomas tardíos y diagnósticos en infancia o adolescencia Un 27 a 76% son portadores de una mutación severa Feldman S, Billaud L, Thalabard JC, 1992 Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 74:635–639

Fertilidad en Hiperplasia Suprarrenal Congénita No - Clásica De 190 mujeres estudiadas 83% lograron embarazo en menos de un año (solo 4 con estimulación de ovulación) 52% no tenían diagnóstico pre embarazo de HSC Abortos espontáneos: 6,5 % en las mujeres tratadas con dexametasona vs 26% en las no tratadas 1,5% nacieron con HSC clásica Fertility in Women with Nonclassical Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. Bidet, Bellanné-Chantelot, Galand-Portier. JCEM 2009

Fertilidad en Hiperplasia Suprarrenal Congénita no Clásica Conclusiones: 1. Existe una leve subfertilidad (por hiperandrogenismo, amenorrea, anovulación) 2- Hay menor tasa de abortos espontáneos en pacientes tratadas con Dexametasona 3- Existe una alta incidencia de heterocigotas de CYP 21 A2 mutados en la población general Es importante realizar el diagnóstico genético de la paciente y de su pareja para definir riesgo de hijos con HSC clásica

Respuesta exagerada LH/FSH y pérdida de ciclicidad FISIOPATOLOGIA del SOP Andrógenos adrenales Estrona Gn Rh Respuesta exagerada LH/FSH y pérdida de ciclicidad SOP El tratamiento con hidrocortisona los reduce Aromatización Anovulación Feedback contínuo Adrenal Abnormalities in Polycystic Ovary Syndrome. JCEM 2013, july. Vol 62 , 1 T. LOUGHLIN, S. CUNNINGHAM, A. MOORE,

HIPERCORTIS0LISMO

Etiología Enfermedad de Cushing (Tumor Hipofisario o Tumor ectópico productor de ACTH) Síndrome de Cushing (Causa Adrenal) Pseudo-Cushing: Obesidad Sdr. Metabólico Hipercortisolismo exógeno Estrés crónico

Estados asociados al hipercortisolismo Anorexia Nerviosa •Embarazo - Alcoholismo •Enfermedades Crónicas Severas (Insuficiencia Renal) •Depresión Melancólica •Trastorno Obsesivo-Compulsivo •Ataques de Pánico •Ejercicio Físico Excesivo Crónico •Desnutrición •Diabetes Mellitus •Abuso Sexual Infantil Estados asociados al hipercortisolismo

Efectos del Hipercortisolismo Trastornos del sueño Trastornos de la conducta Trastornos cognitivos Cambios de humor Cambios anatómicos del SNC Cambios metabólicos

Trastornos psiquiátricos por hipercortisolismo Manía Depresión Suicidio Ataques de pánico Ansiedad

Hipercortisolismo: Síndrome Metabólico Dislipidemia Obesidad Abdominal Hiperglucemia Diabetes ESTRÉS Aumento factores procoagulantes Insulino resistencia Aumenta Factores de Inflamación Hipertensión Arterial

Hipercortisolismo Efectos del “stress”crónico : Activación del eje H-H-Adrenal •Menor variabilidad circadiana •Resistencia al “feedback” •Inhibición del eje gonadotropo •Inhibición del eje somatotropo •Obesidad abdominal •Síndrome Metabólico

Supresión del Eje Gonadal por hiperactivación del Eje H-H-Adrenal Atletas de alta “performance” •Bailarinas de ballet •Anorexia Nerviosa •Desnutrición •“Stress” inflamatorio crónico Enfermedades crónicas Drogas AMENORREA HIPOTALÁMICA

Hipercortisolismo en jóvenes: Hipogonadismo FSH Cortisol Infertilidad LH Oligomenorrea Amenorrea Hipoestrogenismo: Dispareunia Deseo Sexual Hipoactivo

Diagnóstico en Hipercortisolismo Cortisol libre urinario de 24 hs (baja sensibilidad 40 a 70% y alta especificidad 100%) Cortisol salival nocturno: sensibilidad del 90 a 95% con ELISA o IRMA normal <4nmol/l Test de inhibición con 1mg de Dexa nocturna con cortisol matinal < 1.8ug/dl sensibilidad > 95% con especificidad del 80 a 90%

Hipocortisolismo

Hipocortisolismo Adrenalitis autoinmune Infecciosa Quirúrgica Carcinomatosa Traumática Sdr Waterhouse- Friederischen,etc. Medicamentosa (Rifampicina, Ketoconazol) Tumor Hipofisario. Corticoterapia prolongada. Sdr Sheehan. Panhipopituitarismo. Hipofisitis Autoinmune. Tumores del tercer ventrículo Traumatismo de cráneo.

Clínica Aguda Crónica Síntomas Gastrointestinales Desequilibrio hidroelectrolítico Deshidratación Shock hipovolémico Compromiso del Sensorio y del Aparato Cardiovascular. Astenia vespertina Anorexia Hipotensión ortostática, Hiperpigmentación, Hiponatremia, Epigastralgia Oligo o Amenorrea Trast. Psíquicos Hipoglucemia,Debilidad muscular, Diplopía, Pérdida de peso.

Diagnóstico Pruebas Dinámicas Anamnesis: TBC,patol autoinmunes, micosis, corticoterapia Clínica .Radiología. Laboratorio General: Hiponatremia, Hiperpotasemia Acidosis Hipoglucemia. Laboratorio hormonal: Ritmo de Cortisol, Cortisol libre Urinario, Cortisol salival ACTH basal Pruebas Dinámicas Prueba de estímulo con ACTH, 250ug IM : dosaje basal y 30 y 60 minutos post-estímulo, de cortisol plasmático. Prueba de estímulo con ACTH larga con dosaje basal de cortisol y luego de 3 días de administrar 250 ug de ACTH/día.

Eje Adrenal en Embarazo

Eje Adrenal en Embarazo La CRH placentaria estimula la hipófisis materna y la fetal Aumento de la ACTH y del cortisol materno y fetal La CRH aumenta en el parto por el estrés del mismo

Eje Adrenal en Embarazo Placenta CRH ACTH Cortisol libre urinario y salival (aumenta 2 a 3 veces) Estrógenos CBG Cortisol total La Progesterona produce una resistencia relativa al receptor de cortisol ( por alteración del feedback) Lindsay y col . Endocrine Reviews.2005

Conclusiones Las hormonas suprarrenales intervienen en La adrenarca La regulación de los ciclos menstruales El deseo sexual La fertilidad y el embarazo La masa ósea , el bienestar y estado psicológico Sus modificaciones alteran todos estos procesos

Muchas gracias Muchas Gracias