LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA Mónica Romero Riquelme Jornadas de actualización en LMA QUIMIOTERAPIA Y TRASPLANTE AUTÓLOGO EN LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA Mónica Romero Riquelme Valencia, 8 de mayo 2008

Introducción Leucemia mieloblástica aguda(LMA): enfermedad heterogénea. Objetivo terapéutico: lograr la RC. Tasas de RC: 50-80%. Tasas de recaídas de hasta 70%. Sólo 15-25% de sobrevida a los 10 años. Importancia de las terapias de consolidación. Mejoría de DFS/ 5 años de 11% en 1970 a 37% en el año 2000 ( principalmente en < 55 años). Importancia en identificar los distintos grupos de riesgo.

Temario 1. Quimioterapia 1.a LMA de novo en < 60 años en RC1 Jornadas de actualización en LMA Temario 1. Quimioterapia 1.a LMA de novo en < 60 años en RC1 1.b LMA de novo en > 60 años en RC1 1.c LMA en recaída 1.d LMA secundarias

Temario 2. Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos 2.a LMA de novo en < de 60 años en RC1 2.b LMA de novo en > de 60 años en RC1 2.c LMA de novo en recaída-RC2 2.d LMA de novo en RC1 y grupos de riesgo 2.e LMA secundarias 2.f progenitores de sangre periférica versus médula ósea 2.g “purging” versus “non purging” 2.h regímenes de acondicionamiento

Tasas de remisión completa: 60-70%. LMA < 60 años Quimioterapia inducción Esquema “clásico” 3+7: citarabina 100 mg/m2/día iV por 7 días + daunorrubina 45-60 mg/m2 / día IV por 3 días. Tasas de remisión completa: 60-70%. Mayer, New Engl Journal Med 1994

Citarabina en altas dosis: rol en inducción. LMA < 60 años Citarabina en altas dosis: rol en inducción. Kern, Cancer 2006 Mayer, NEJM 1994 . Bishop, Blood 1996

Idarrubicina versus Daunorrubicina LMA < 60 años Antracicilinas : ¿cuál es mejor? Daunorrubicina: eficacia equivalente a doxorrubicina, menor toxicidad. Idarrubicina: mayor toxicidad que daunorrubina contra células leucémicas que expresan el fenotipo MDR. Mitoxantrona: análogo sintético de antraciclina. Idarrubicina versus Daunorrubicina CRR 62 vs 53% 5 y survival 13 versus 9% DFS OS AML Collaborative Group, Br J Haem 1998.

Inducción: FLAI versus ICE, impacto en OS y RFS LMA < 60 años Inducción: FLAI versus ICE, impacto en OS y RFS Fludarabina: efecto tóxico en células con MDR, aumenta la citotoxicidad de Ara-C incrementando su concentración celular e inhibiendo la reparación del ADN. Ruso, Br J Haem 2005

LMA < 60 años Doble inducción: esquema TAD-TAD versus TAD –HAM.German AML Cooperative Group, Blood 1999.

LMA < 60 años Doble inducción versus un ciclo de inducción :ALFA 900 study,Blood 2004.

Consolidación: rol de citarabina LMA < 60 años Consolidación: rol de citarabina Opción Droga y dosis comentarios Consolidación a altas dosis Citarabina 2-3 g/m2 cada 12 horas por 12 dosis o cada 12 horas los días 1,3 y 5 Administrado mensualmente. Toxicidad elevada en >60 años. Consolidación a dosis estandard Citarabina 100 mg/m2 cada 12 horas + 6-tioguanina 100 mg/m2cada 12 horas hasta hipoplasia severa Menos toxicidad, especialmente pacientes mayores, rápida recuperación medular.Tratamiento continuo por 3 años. Up to date 2008

Consolidación: rol pretrasplante LMA < 60 años Consolidación: rol pretrasplante Tallman, Biol Blood Bone Marrow Transpl 2006

Rol de los factores de crecimiento ( GM-CSF/ G-CSF) LMA < 60 años Rol de los factores de crecimiento ( GM-CSF/ G-CSF) Lowemberg, NEJM 2003 Inducción: modesta disminución en la duración de la neutropenia, duración de la hospitalización e infección severa. No impacto favorable en CRR y OS y duración de la CR. Pacientes > 55 años, podrían beneficiarse del uso de CSF. Consolidación: al terminar la QT. Disminuye la incidencia de infecciones, la estancia hospitalaria, duración de la neutropenia. No efecto en duración de la CR y OS. No se recomienda el uso de formas pegiladas fuera de ensayos clínicos. “Priming”: no se recomienda el uso de CSF para este efecto.

LMA > 60 años Inducción y “priming” Rowe, Blood 2004

LMA > 60 años Consolidación

LMA > 60 años Soporte “Watch and Wait”: 4-8 meses de DFS. Considerar las dosis bajas sc de citarabina. Apoyo transfusional – uso de CSF . Considerar los ensayos clínicos.

LMA recaída Craddock,Br J Haem 2005

LMA recaída Craddock,Br J Haem 2005

LMA secundaria FLAGIDA- HULF De la Rubia, Leuk Res 2002

LMA secundaria/recaída FLAGIDA- (H. La Fe)

LMA secundaria/recaída FLAGIDA- HULF N= 158; edad x 60 años; LMA en recaída y t-LMA o LMAs a SMD. RFS según edad OS, RFS y DFS global P=0.0005 RFS = 15% OS = 10% <55 years 53% CR 53% PR 12% Muerte ind 15% (>infecciones) DFS = 9% >55 years 0% Montesinos y cols, ASH 2007

Auto-TPH en LMA Comentarios Efecto antileucémico del Auto-TPH Estudios muy diversos-intención de tratar Alrededor de un 20-40% de los pacientes reciben el esquema terapéutico al que han sido asignados Randomización genética-”donor versus non donor” TRM actual???

LMA< 60 años Auto-TPH versus quimioterapia Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

LMA< 60 años Auto-TPH versus no tratamiento Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

LMA< 60 años Auto-TPH versus consolidación Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

LMA< 60 años Auto-TPH versus trasplante alogénico Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

LMA< 60 años Auto-TPH versus trasplante alogénico Suciu,Blood 2003

LMA< 60 años Auto-TPH versus trasplante alogénico Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

LMA< 60 años Nathan,Journal Natl Cancer Inst 2004

LMA< 60 años Levi, Leuk Res 2004

LMA< 60 años

LMA< 60 años DFS

LMA< 60 años OS

Auto-TPH y grupos de riesgo Breems and Lowemberg, Sem in hematol 2007

LMA > 60 años Haematologica 2007

LMA recaída

LMA secundarias De Witte et al: 1997 N= 79 pacientes: 19 MDS;29 sAML; 21trAML; edad X 39 años. Comparado con una serie de 110 pacientes con AML de novo , trasplantados en RC1.

LMA secundarias Kroger et al:2006 N= 65 pacientes ( registro del EBMT); edad x 39 años. TRM/ 2 años= 12%; DFS/3 años 32% y OS/ 3 años 35%; incidencia acumulada de recaída 58%.

Fuente de progenitores Sangre periférica versus médula ósea Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

“purging”/ “non purging” Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

Regímenes de acondicionamientos Oliansky,DM.Biol Blood Bone Marrow Transplant 2008

SLR 30% Auto-TPH en HULF N= 92 , 1989-2006. No M3 Sometidos a ATPH en RC1 (n=86) o RC1 tras rescate (n=6) BuCy 78%; PBSC en 85 ; X edad 48 años; 12% LMAs 7% TRM – 50% infecciones Recaídas= 56 pac. ( 1-162 meses) P 0.63 15-50 años 51-60 años > 60 años SLR 30% P 0.006 favorable intermedio desfavorable Montesinos, AEHH 2007

CONCLUSIÓN 1- Quimioterapia y autólogo = mismo principio (intensificación) 2- Beneficio de QT/Auto = LMA “quimiosensible” 3- Beneficio de QT/Auto = Paciente “quimiorresistente” 4- Todavía necesario buscar nuevas terapias para la mayoría de las LMA

Agradecimientos