Inhibidores de la síntesis proteica Actúa sobre subunidad 50S, bloquea la unión de t ARN al sitio “A” Sabor amargo, se administra en forma de palmitato en C-3 (profármaco) Toxicidad: sobre médula ósea, puede causar anemia Cloranfenicol Palmitato de Cloranfenicol

Inhibidores de la síntesis proteica Resistencia: inhibición enzimática, eflujo

Inhibidores de la síntesis proteica Nombre comercial Linezolid, Zyvox Actividad Gram (+), MRSA Administración: oral, intramuscular Modo de acción: sintesis proteica. Impide la formación de complejo de preiniciación 30S

Clasificación de Agentes Antibacterianos según el sitio de acción Pared celular Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Cicloserina Metabolismo ácido tetrahidro fólico Sulfas Trimetoprima Espacio periplasmático Membrana celular ADN girasa quinolonas Inhibidores de la síntesis proteica Subunidad 30S Aminoglicósicos Tetraciclinas Subunidad 50S Macrólidos Lincosamidas Estreptograminas Cloramfenicol ARN polimerasa Rifamicina Figura 13 DHFA= ác dihidrofólico; THFA= ác tetrahidrofólico

Inhibidores de la DNA giras Quinolonas (1961) Fluorquinolonas (1980) Inhibidores de la DNA girasa Inhibidores de la Síntesis de Ac. Nucleicos

Inhibidores de la DNA girasa Inhibidores de la Síntesis de Ac. Nucleicos

Inhibidores de la DNA giras Quinolonas (1961) Fluorquinolonas (1980) piperazina Inhibidores de la DNA girasa

Inhibidores de la DNA girasInhibidores de la DNA girasa Quinolonas de tercera generación

Inhibidores de la DNA girasa

fluorquinolonas

Posición 1: Sustituyentes hidrofóbicos son esenciales. Deben ser pequeños para que no se produzca impedimento para la interacción entre las moléculas de quinolonas (etil o ciclopropil es lo más común). Posición 2: La sustitución en esta posición no es ventajosa, lo mejor del H. Posición 3: Debe estar el ácido carboxílico como tal para retener la actividad (participa en ptes de hidrógeno con el DNA), si es éster baja la actividad. Posición 4: El grupo oxo es imprescindible. Posición 5: la grepafloxacina tiene un metilo, pero en general si se ponen grupos grandes disminuye la actividad. Posición 6: El átomo de fluor es óptimo, de allí nacen las fluoroquinolonas. Se cree que contribuye a la mejor penetración del antibacteriano en la célula e interacción con la enzima DNA girasa. Posición 7: Es la posición que interacciona fundamentalmente con la enzima, no hay un estructura exclusiva en esa posición, pero los mejores resultados los dan heterociclos, sustituídos o no (Ej: piperazinas en la mayoría de las fluoroquinolonas). Posición 8: Debe ser pequeño para evitar problemas estéricos entre las dos moléculas de quinolonas. ESTUDIOS DE RELACIÓN ESTRUCTURA ACTIVIDAD DE QUINOLONAS

RESISTENCIA A QUINOLONAS: Por mutaciones de los genes codificadores de la DNA girasa subunidad “A” y la DNA girasa subunidad “B”. Se altera la estructura de la enzima haciendo la interacción con el antibacteriano menos eficiente, cambian la configuración y/o los residuos de los aminoácidos directamente relacionados al sitio de unión a la quinolona. Esto hace necesario administrar mayores concentraciones de fármaco para conseguir un mismo efecto sobre la bacteria. Mecanismos de eflujo activo ● ● Nuevas fluoroquinolonas 32 a 64 veces más activo que ciprofloxacina contra MRSA (menos activa contra Gram negativas)

Inhibidores de la Síntesis de Ac. Nucleicos Inhibidores de la ARN polimerasa (ansamacrólidos) Inhibidores síntesis ARN Usos: Tuberculosis, anti MRSA Caro Sistema naftalénico y serie de OH: esenciales para la actividad

Clasificación de Agentes Antibacterianos según el sitio de acción Pared celular Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Cicloserina Metabolismo ácido tetrahidro fólico Sulfas Trimetoprima Espacio periplasmático Membrana celular ADN girasa quinolonas Inhibidores de la síntesis proteica Subunidad 30S Aminoglicósicos Tetraciclinas Subunidad 50S Macrólidos Lincosamidas Estreptograminas Cloramfenicol ARN polimerasa Rifamicina Figura 13 DHFA= ác dihidrofólico; THFA= ác tetrahidrofólico

Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico Sulfonamidas - trimetoprima Inhibidores de la dihidropterato sintetasa

Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico Sulfonamidas

Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico

Nuevas sulfonamidas Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico

Precursores de la biosíntesis de las bases púricas Metabolismo del ácido tetrahidrofólico en bacterias Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico

Biosíntesis del ácido tetrahidrofólico

Resistencia a las Sulfas Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico Hiperproducción del ácido p-aminobenzoico (PABA) Disminución de la permeabilidad de las bacterias Gram (-) Cambio estructural de la dihidropterato sintetasa (disminución de afinidad) Mecanismo más común de resistencia

Inhibidor de la dihidrofolato reductasa Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico

Bloqueo secuencial por sulfas y trimetoprima de la biosíntesis del ácido tetrahidrofólico en bacterias

Sulfametoxazol-trimetoprima = Bloqueo secuencial Inh. de la biosíntesis del ác. tetrahidrofólico