Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción Dr. Ian Hughes Universidad de Leeds, Inglaterra Traducido por: María Margarita Salazar-Bookaman, Ph. D. Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela

Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción Dr. Ian Hughes, i.e.hughes@leeds.ac.uk Relevante a todos los medicamentos Gran área de investigación/desarrollo Frecuente causa de falla del tratamiento falta de cumplimiento falla en alcanzar un nivel efectivo produce efectos tóxicos interactiones de medicamentos Puede aumentar la satisfacción del paciente con el tratamiento Entender las diferentes formas de dosificación disponibles.

Objetivos Obtener una amplia perspectiva sobre el campo de ADME de los fármacos de tal manera que ADME de fármacos particulares puedan ser vistos en contexto; Entender porqué ADME es importante para la acciòn de los medicamentos; Aprender las principales vías involucradas en la ADME de los fármacos; Practicar la obtención, seleccionar, resumir y presentar información acerca de la ADME de los fármacos; Practicar el trabajo en grupo para suministrar una tarea determinada contra un esquema estricto de tiempo.

General - ABSORCIÓN ---- y llegar al blanco celular Algunos fármacos ejercen su efecto sin entrar propiamente al organismo (cremas que sirven de barrera, algunos laxantes), pero la mayoría de ellos deben: entrar al organismo: VIA ENTERAL - oral, sublingual, rectal VIA PARENTERAL sc, im, iv, it Ser transportados por la sangre al órgano blanco: Pero observe el suministro local (asma) Cruzar barreras lipídicas/paredes celulares: Pared intestinal, pared capilar, pared celulkar, barrera hemato-cerebral ---- y llegar al blanco celular Biodisponibilidad de la forma de dosificación AUCx/AUCiv = %

Ácidos y Bases Débiles HA <==> H+ + A- B + HCl <==> BH+ + Cl- [ UI ] [ I ] [ UI ] [ I ] pKa=pH+log(HA/A-) pKa=pH+log(BH+/B) pKa = 4.5 (ácido débil) pH = 2 pH = 7.4 0.1 = [ I ] [ I ] = 9990 100 = [ UI ] [ UI ] = 100 100.1 = droga total = 10090

Factores que afectan la absorción oral Desintegración de la forma de dosificación Disolución de las partículas Estabilidad química de los fármacos Estabilidad de los fármacos a las enzimas Motilidad y mezcla en el tracto gastrointestinal Presencia y tipo de alimentos Paso a través de la pared del tracto GI Flujo sanguíneo al tracto GI Tiempo de vaciamiento gástrico

Biodisponibilidad Destruido en la pared intestinal Destruido en el intestino No absorbido Destruido por el hígado Dosis A la circulación sistémica

Biodisponibilidad Concentración Plasmática Vía i.v. (AUC)o / (AUC)iv Vía oral Tiempo (horas)

General - DISTRIBUCIÓN El organismo es un recipiente en el cual se distribuye – pero el organismo no es homogéneo Volumen de distribución = V = D/Cp plasma (3.5 l); fluido extracelular (14 l); fluid intracelular (50 l); + áreas especiales (feto, cerebro) note: Unión a las proteinas plasmáticas Secuestro tisular ----- afecta la concentración en el sitio de acción/eliminación

logCt = logCo - Kel . t 2.303 TIEMPO (horas) =1.5; antilog 1.5 = 31.6 logCt = logCo - Kel . t 2.303 TIEMPO (horas) Log concentración plasmática

Altera la unión plasmática de los fármacos 1000 moléculas 99.9 % unido 90.0 moléculas libres 1 100 Aumento de 100-veces en la concentración activa farmacológicamente en el sitio de acción. Efectivo TÓXICO???

… el metabolismo es lo que el organismo le hace al fármaco General - METABOLISMO Las moléculas de los fármacos son procesadas por enzimas desarrolladas para enfrentar los compuesto naturales Las acciones de los fármacos pueden aumentar o disminuir o no sufrir cambios La variación individual es determinada genéticamente Puede haber varias rutas del metabolismo Puede que no termine la acción de los fármacos Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hígado es el sitio primaario No es constante – puede ser cambiado por otros fármacos; es básico para muchas interacciones medicamento-medicamento. … el metabolismo es lo que el organismo le hace al fármaco

El Hígado bilis Hepatocitos Sangre venosa Retículo Sangre Endoplásmico portal Retículo Endoplásmico Liso bilis Microsomas contienen oxidasas de función mixta dependientes del citocromo P450 Sangre arterial sistémica Sangre venosa

Oxidasas de Función Mixta dependientes del Citocromo P450 FÁRMACO METABOLITO =FÁRMACO+O O2 Microsoma NADP+ NADPH AGUA H+

Reacciones de FASE I Reacciones de FASE II Hydroxylación -CH2CH3 -CH2CH2OH Oxidación -CH2OH -CHO -COOH N-desalquilación -N(CH3)2 - NHCH3 + CH3OH Desaminación Oxidativa -CH2CHCH3 -CHCOCH3 + NH3 | NH2 Reacciones de FASE II Conjugaciones con ácido glucurónido, sulfato …altera la actividad, se hace menos liposoluble y se excreta

Fase I en Acción N CH2 N CH3 CH3 Imipramina Desmetil- 4-hidroxi- (antidepresivo) 4-hidroxi- imipramina (cardiotóxico)

Inhibidores e Inductores de las Enzimas Microsomales INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de aquellos biotransformados a agentes activos (pro-drogas) INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)

General - EXCRECIÓN La orina es la principal pero no la única ruta. La filtración glomerular permite que los fármacos con PM <25 pasen a la orina; es reducida por la unión a las proteínas plasmáticas; solamente se filtra una porción de plasma. Secreción tubular activa: Transportador para cationes y para aniones; inhibida por probenecid. Re-absorción pasiva de fármacos liposolubles hacia el organismo a través de las células tubulares. Observe el efecto del pH para hacer que más de un ácido débil presente en forma ionizada en el pH alcalino, por lo tanto, se reabsorba menos y se excrete más rápido; vice versa para las bases débiles.

Efecto de la Liposolubilidad y el pH Los fármacos ionizados son menos liposolubles Flujo sanguíneo glomerular; filtrado 99% del filtrado clomerular es re-absorbido; La concentración del fármaco aumenta en el túbulo Si el fármaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentración hacia la sangre Re-absorción

Tu Tarea Forma un grupo de 2 Preparen un resumen de ADME para tu fármaco (formato Word) Envíenlo a su profesor: Ej. mmsalazar@cantv.net

El Ciclo Enterohepático Fármaco Hígado Bilis Formación de Bilis ducto Biotransformación; Producción de glucurónidos Hidrólisis por la -glucuronidasa Vesícula biliar Circulación Portal Intestino

Biotransformación de los Fármacos Mutaciones que permitan la destoxificación de materiales tóxicos naturales son ventajosas y son seleccionadas Los fármacos son atrapados en estos procesos de destoxificación establecidos Los fármacos pueden ser convertidos a: materiales menos tóxicos/efectivos materiales más tóxicos/efectivos materiales con diferente tipo de efecto o toxicidad

Paso a través de membranas lipídicas Difusión a través de los espacios intercelulares (glomérulo; capilares) Paso a través de la membrana celular Difunde a través del poro (Muy pequeño. Dependiente del uso) Transporte mediado por transportdor (específico, saturable; Fe2+ en el intestino; L-DOPA en la barrera hematocerebral; transporte de aniones/cationes en el riñón) Pinocitosis (insulina en el SNC; toxina botulínica en el riñón) Difusión a través de los lípidos de la membrana celular (depende del AREA, GRADIENTE DE DIFUSIÓN, COEFICIENTE DE DIFUSIÓN, LIPOSOLUBILIDAD)

Vías de Administración Enteral: oral, sub-lingual (bucal), rectal Parenteral: iv, im, sc, id, it, etc. Superficie: de la piel, de los pulmones?, para efecto sistémico o local? Inhalación: efecto local o sistémico? Vaginal: (usualmente local) Ojo: (usualmente local)

Biodisponibilidad La proporción del fármaco en una forma de dosificación disponible para el organismo La inyección i.v. produce 100% de biodisponibilidad. Calculada a partir de la comparación del área bajo la curva (AUC) que relaciona la concentración plasmática con el tiempo para la dosificación iv en comparación con otras vías. NO dice nada acerca de la eficacia

Preparaciones de Liberación Sostenida Inyecciones de depósito (oleosas, viscosas, tamaño de la partícula) Tabletas multicapa (Tabletas con cubierta entérica Cápsulas de liberación sostenida (resinas) Infusores (con o sin sensores) Parches dérmicos (nicotina, estrógenos) Pro-drogas Liposomas Fármacos dirigidos a blanco, dirigidos por anticuerpos

Distribución en los Compartimientos del Cuerpo Plasma: 3,5 litros, heparina, expansores de plasma Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine, compuestos polares cargados Agua corporal total: 40 litros, etanol Transcelular: pequeño, líquido cefaloraquídeo, ojo, feto (debe pasar uniones estrechas) Unión a las proteínas plasmáticas; secuestro tisular; partición por pH

Sitios de Biotransformación Donde ocurren enzimas apropiadas: plasma, riñón, pulmón, pared intestinal e HÍGADO El hígado está idealmente colocado para interceptar toxinas naturales ingeridas y tiene un papel muy importante en la biotransformación

Tipos de Reacciones de Biotransformación Cualquier cambio estructural en una molécula de fármaco puede cambiar su actividad Fase I – Crea un sitio para la oxidación de Fase II (añade oxígeno); ej: microsomas; Reducción Hidrólisis (ej. por esterasas plasmáticas) Otras Fase II – Acopla un grupo a un sitio de conjugación existente (o formado en la Fase I) si Glucurónido (con ácido glucurónico) Sulfato Otros

Reacciones de FASE II (no todas en el hígado) CONJUGACIONES -OH, -SH, -COOH, -CONH con ácido glucurónico para dar glucurónidos -OH con sulfato para dar sulfatos -NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfonamidas con acetil- para dar derivados acetilados -halo, -nitrate, epóxido, sulfato con glutatión para dar conjugados con glutatión Todos tienden a ser menos liposolubles y, por tanto, mejor excretados (se reabsorben menos)

Otras Reacciones (No-Microsomales) Hidrólisis en el plasma por las esterasas (suxametonio por las colinesterasas) Alcohol y aldehido deshidrogenasa en la fracción citosólica del hígado (etanol) Monoamino oxidasa en las mitocondrias (tiramina, noradrenalina, dopamina, aminas) Xantina oxidasa (6-mercaptopurina, producción de ácido úrico) Enzimas para fármacos particulares (tirosina hidroxilasa, dopa-descarboxilasa, etc)

Factores que afectan la Biotransformación Edad (reducida en pacientes ancianos y niños) Sexo (las mujeres son más sensibles al etanol) Especie (fenilbutazona 3h; conejo, 6h; caballo, 8h; mono, 18h; ratón, 36h); la ruta de biotransformación también puede cambiar Raza (acetiladores rápidos y lentos de la isoniazida, rápido = 95%, Eskimal 50% Británicos, 13%, Finlandeses 13%. Condición clínica o fisiológica Metabolismo de primer paso (pre-sistémico)

Aspectos Especiales de la Excreción Mujeres lactantes – leche materna Se excreta poco en las heces a menos que sea una formulacíón pobre o haya diarrea Agentes volátiles (anestésicos generales), vía pulmonar Ciclo enterohepático: El ácido glucurónico se conjuga con moléculas de PM > 300 y estas se excretan por la bilis; la hidrólisis de los conjugados (-OH) por las beta-glucuronidasas en el intestino restaurará el fármaco activo, el cual será reabsorbido y producirá un efecto adicional

Farmacocinética Estudio de ADME sobre bases cuantitativas En el hombre se estudia sangre, orina, heces, aire expirado Medición del volumen urinario & concentación del fármaco Conc en la orina x vol per min = DEPURACIÓN concentración plasmática RENAL (CLEARANCE) Si ni se secreta ni se reabsorbe, entonces clearance = clearance de inulin = 120 ml/min Si es completamente depurado por secreción, entonces clearance = clearance of ácido p-hippúrico = flujo sanguíneo renal = 700 ml/min

Concentración Plasmática -tKel Ct = Co e Tiempo (horas)

Ct = Co e lnCt = lnCo - Kel t logCt = logCo - Kel . t 2.303 Concentración Plasmática -tKel Ct = Co e lnCt = lnCo - Kel t logCt = logCo - Kel . t 2.303 y = c m x Tiempo (horas)

Parámetros Farmacocinéticos Volumen de Distribución: V = DOSIS / Cp Depuración plasmática (Clearance): Cl = Kel .V Vida media plasmática (t1/2): directamente del gráfico ó t1/2 = 0.693 / Kel Biodisponibilidad: (AUC)x / (AUC)iv

Dosificación Múltiple Con la dosificación múltiple la concentración plasmática aumentará y disminuirá con cada dosis, y aumentará hasta que: la administración = la eliminación esto es, se alcanza el estado estable Al estado estable, la tasa de dosis es en horas (D=dosis; T=intervalo entre dosis en horas) D/T = depuración (clearance) x concentración plasmática o, concentración al estado estable = D/(T x clearance) A cada nivel de dosis el nivel de dosis oscilará a través de D/V

Acumulación y uso de dosis de carga Tiempo Concentración plasmática Tóxica Efectiva Acumulación y uso de dosis de carga Tiempo