Ibiza, 8 de mayo del 2015 Juan José Soler Cataluña Novedades en exacerbaciones de la EPOC

Nº de publicaciones / año Periodo Definición de EPOC GesEPOC 2014 La EPOC se define como una enfermedad respiratoria caracterizada esencialmente por una limitación crónica al flujo aéreo que no es totalmente reversible. Esta limitación al flujo aéreo se suele manifestar en forma de disnea y, por lo general, es progresiva. La limitación al flujo aéreo se asocia con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas nocivas y gases, principalmente derivados del humo de tabaco, que pueden producir otros síntomas como tos crónica acompañada o no de expectoración. La EPOC se caracteriza también por la presencia de agudizaciones y por la frecuente presencia de comorbilidades que pueden contribuir a la gravedad en algunos pacientes Perspectiva histórica

Novedades (e interrogantes) en las exacerbaciones de la EPOC El problema de la definición Novedades sobre impacto clínico Prevención de exacerbaciones: ¿A la carta? Heterogeneidad de las exacerbaciones Novedades sobre impacto clínico

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Consecuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte CATScore ✗ ✗✗ ✗ Baseline Baseline CAT Scores Minimum 3 weeks ✗ Exacerbation CAT Score Interval to treatment Initiation of treatment and CAT administration ExacerbationOnset ✗ ✗ ✗ ✗ ✗ ✗ ✗ ✗ ✗ CAT Recovery CAT Recovery Time Mackay A et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Consecuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico Minov J, et al. Open Respir Med J 2015; 9:39-45 Curso del CAT durante la exacerbación ambulatoria

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Consecuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico Minov J, et al. Open Respir Med J 2015; 9:39-45 Curso del CAT durante la exacerbación ambulatoria

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Consecuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico Wilke, et al. Thorax 2015 (in press)

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Consecuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico Wilke, et al. Thorax 2015 (in press)

Bajo impacto clínico Control clínico Ausencia de exacerbación 2 sem sem 4 sem Estabilidad temporal Impacto clínico Alto impacto clínico Valoración transversal del impacto clínico Estabilidad temporal (mejoría o ausencia de cambios) Inestabilidad(empeoramiento) V1V1V1V1 V2V2V2V2 V3V3V3V3 V4V4V4V4

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Conscuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte Suissa S, Thorax 2012; 67: EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Conscuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte Müllerova H, et al. Chest 2015; 147: EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Conscuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte Müllerova H, et al. Chest 2015; 147: EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico

EPOC: exacerbaciones y enfisema Oh Y-M, et al. Int J Tuberc Lung dis 2014: 18:

EPOC: exacerbaciones y enfisema Oh Y-M, et al. Int J Tuberc Lung dis 2014: 18:

Las agudizaciones deberán haber sido tratadas con antibióticos y/o corticoides como mínimo y separarse al menos 4 semanas entre sí 1 Las agudizaciones deberán haber sido tratadas con antibióticos y/o corticoides como mínimo y separarse al menos 4 semanas entre sí Los fenotipos clínicos de GesEPOC 1 FenotipoenfisemaFenotipo bronquitis crónica Fenotipo mixto EPOC-asma Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año) 1 Fenotipo no agudizador < 2 agudizaciones / año C A D B Fenotipo agudizado r con enfisema Fenotipo no agudizador Fenotipo agudizador con bronquitis crónica Fenotipo mixto

Acelera la pérdida de función pulmonar Empeora calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Incapacidad laboral y repercusión social Conscuencias sistémicas Aumentan el riesgo de muerte ¿Facilita la progresión del enfisema? Tanabe N et al. Am J Crit Care Med 2011; 183: Cambio en % zonas de baja atenuación EPOC: exacerbaciones y su impacto clínico

Novedades (e interrogantes) en las exacerbaciones de la EPOC El problema de la definición Novedades sobre impacto clínico Prevención de exacerbaciones: ¿A la carta? Heterogeneidad de las exacerbaciones El problema de la definición

Empeoramiento (síntomas respiratorios) Más allá de variaciones diarias Agudo “Evento agudo, caracterizado por empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente que va más allá de las variaciones diarias y precisa un cambio en la medicación”. Cambio en la medicación GOLD 2015 Definición de exacerbación de EPOC Neumotórax Insuf. Card. Otras TEP Neumonía Fisiopatología y tratamiento diferente

¿Cómo puede afectar la definición al impacto clínico? Insuficiencia cardíaca Cardiopatía isquémica Chang CL, Thorax 2011; 66: Mortalidad a los 30 días  NT-proBNP 27.5%  TnT 16%

¿Cómo puede afectar la definición al impacto clínico? Garcia-Aymerich JJ, et al. Thorax 2011 Insuficiencia cardíaca NeumoníasTEP Fracaso Respiratorio EPOC Causas de muerte Pacientes con exacerbación grave Zvezdin B, et al, Chest 2009; 136:

… La propuesta (para discusión) Exacerbación de la EPOC con … Exacerbación (sin especificar) Exacerbación con parámetros de insuficiencia cardíaca Exacerbación en EPOC con neumonía Exacerbación con parámetros de cardiopatía isquémica Exacerbación en EPOC con embolia pulmonar Exacerbación con arrítmia cardíaca ¿Consecuencias distintas?

… La propuesta (para discusión) Exacerbación de la EPOC con … Exacerbación (sin especificar) Exacerbación con parámetros de insuficiencia cardíaca Exacerbación en EPOC con neumonía Exacerbación con parámetros de cardiopatía isquémica Exacerbación en EPOC con embolia pulmonar Exacerbación con arrítmia cardíaca ¿Consecuencias distintas? Exacerbación (sin especificar) Exacerbación con parámetros de insuficiencia cardíaca Exacerbación en EPOC con neumonía Exacerbación con parámetros de cardiopatía isquémica Exacerbación en EPOC con embolia pulmonar Exacerbación con arrítmia cardíaca

Exacerbación EPOC “Evento agudo, caracterizado por empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente que va más allá de las variaciones diarias y precisa un cambio en la medicación”. Definición “Proceso inflamatorio pulmonar de origen infeccioso”. Neumonía Definición etiopatogénica Definición sintomática ¿Debe considerarse la neumonía causa de exacerbación de EPOC?

Agentes causales (bacterias, virus, polución, etc…) Disfunciónmusculares AmplificaciónInflamación vía aérea Estrechamiento v.a. Hiperinsuflación dinámica Desventajas mecánicas Empeora intercambio de gases Desajustes neuromecánicos Efectos cardiovasculares Inflamaciónsistémica Alteracionesnutricionales Etiopatogenia de la exacerbación de EPOC

Steer J, et al. Thorax 2012; 67: Biomarcadores cardiovasculares y EPOC

Exacerbación EPOC “Evento agudo, caracterizado por empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente que va más allá de las variaciones diarias y precisa un cambio en la medicación”. Definición “Proceso inflamatorio pulmonar de origen infeccioso”. Neumonía Definición etiopatogénica Definición sintomática Fisiopatología -Etiología infecciosa (70%) (bacterias, virus) -Inflamación de la vía aérea -Inflamación sistémica -Hiperinsuflación dinámica -Eventos cardiovasculares ? ¿Debe considerarse la neumonía causa de exacerbación de EPOC?

Inflamación en la EPOC vs EPOC+NAC Huerta A, et al. Chest 2013; 144:

Biomarcadores cardiovasculares y NAC Krüger S, et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:

Exacerbación EPOC “Evento agudo, caracterizado por empeoramiento de los síntomas respiratorios del paciente que va más allá de las variaciones diarias y precisa un cambio en la medicación”. Definición “Proceso inflamatorio pulmonar de origen infeccioso”. Neumonía Definición etiopatogénica Definición sintomática Fisiopatología -Etiología infecciosa (70%) (bacterias, virus) -Inflamación de la vía aérea -Inflamación sistémica -Hiperinsuflación dinámica -Repercusión cardiovascular -Etiología infecciosa (85%) (bacterias, virus) -Inflamación pulmonar -Inflamación sistémica -Repercusión cardiovascular ¿Debe considerarse la neumonía causa de exacerbación de EPOC? Consecuencias Tratamiento

Loke YK, Int J Clin Pract 2013; 67: Chronic obstructive pulmonary disease and mortality from pneumonia: meta-analysis. Loke YK1, Kwok CS, Wong JM, Sankaran P, Myint PK. Int J Clin Pract 2013; 67: Neumonía: mortalidad asociada con la EPOC EPOC+NAC vs NAC (sin EPOC)

Loke YK, Int J Clin Pract 2013; 67: Chronic obstructive pulmonary disease and mortality from pneumonia: meta-analysis. Loke YK1, Kwok CS, Wong JM, Sankaran P, Myint PK. Int J Clin Pract 2013; 67: Neumonía: mortalidad asociada con la EPOC EPOC+NAC vs EPOC (sin NAC)

Efecto de los corticoides sistémicos en la exacerbación de la EPOC Niewoehner DE, et al. N Engl J Med 1999; 340:

Snijders D, et al, Am Respir Crit Care Med 2010; 181: Efecto de los corticoides sistémicos en la NAC

Nie W, et al. Plos One 2012; 7 (10): e47926 Efecto de los corticoides sistémicos en la NAC

Novedades (e interrogantes) en las exacerbaciones de la EPOC El problema de la definición Novedades sobre impacto clínico Prevención de exacerbaciones: ¿A la carta? Heterogeneidad de las exacerbaciones

¿Cómo puede afectar los fenotipos de agudización al impacto clínico, al tratamiento, a la prevención? Bafhadel M et al, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:

Inflamación eosinofílica Inflamación neutrofílica Bafhadel M et al, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: Pauci- inflamatoria ¿Cómo puede afectar los fenotipos de agudización al impacto clínico, al tratamiento, a la prevención?

Bafhadel M et al, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: ¿Cómo puede afectar los fenotipos de agudización al impacto clínico, al tratamiento, a la prevención?

Gao P et al, et al. Plos one 2013; 8: e ¿Cómo puede afectar los fenotipos de agudización al impacto clínico, al tratamiento, a la prevención?

Gao P et al, et al. Plos one 2013; 8: e Eosinofílicos(>2.5%)Neutrofílico(>61%) Granulocítico mixto (>2.5%E y >61%N) Estratificación según perfil inflamatorio en esputo Paucigranulocítico (<2.5%E y < 61%N) BODE 6 (5-6.25) (4-6.7) + 6 ( ) + 1 ( ) Post-FEV1 (%) 31.4 ± 5.1* 38.5 ± ± 5.0* 46.7 ± 18.3 Volumen de esputo (mL) 12 (6.5-16) 23 (16-41) + 22 (17-39) + 15 (7.5-21) Bacterias 10%86%40%6% Virus 30%19%20%16% 10 (12,1%) 36 (43,4%) 5 (6,0%) 32 (38,5%) ¿Cómo puede afectar los fenotipos de agudización al impacto clínico, al tratamiento, a la prevención?

Hurst et al, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: ¿Cómo puede afectar los fenotipos de agudización al impacto clínico, al tratamiento, a la prevención?

Hipótesis …. Eosinofílico Granulocíticomixto No agudizador Fenotipo mixto Fenotipos clínicos (Fase estable) Fenotipos clínicos (Exacerbación) Agudizador con BC Neutrofílico(infeccioso) Agudizador con enfisema Paucinflamat.

Han MK, et al. Radiology 2011; 261: Exacerbaciones Hipótesis ….

Paucinflamat. Eosinofílico Granulocíticomixto No agudizador Fenotipo mixto Fenotipos clínicos (Fase estable) Fenotipos clínicos (Exacerbación) Agudizador con enfisema Agudizador con BC Neutrofílico(infeccioso)

Tumkaya M, et al. Respir Med 2007; 101: Inflamación neutrofílica Inflamación Infección bronquial crónica, inflamación y frecuentes exacerb.

Hipótesis …. Paucinflamat. Granulocíticomixto No agudizador Fenotipos clínicos (Fase estable) Fenotipos clínicos (Exacerbación) Agudizador con enfisema Agudizador con BC Neutrofílico(infeccioso) Fenotipo mixto Eosinofílico

Inflamación eosinófila Inflamación Frecuentes agudizaciones EPOC EPOC y asma 18%42% % de pacientes 4550 Hardin M et al, et al. Respir Res 2011; 12:127 Inflamación eosinofílica, ACOS y exacerbaciones 2

… Hipótesis (para discusión) ¿Consecuencias distintas? Fenotipos clínicos (fase de estabilidad) Fenotipo mixto Fenotipo agudizador con bronquitis crónica Fenotipo NO agudizador Fenotipo agudizador con enfisema Exacerbación paucinflamatoria Exacerbación neutrofílica (infeciosa) Exacerbación eosinofílica ¿Diferente tratamiento de la exacerbación? Diferente prevención

Novedades (e interrogantes) en las exacerbaciones de la EPOC El problema de la definición Novedades sobre impacto clínico Prevención de exacerbaciones: ¿A la carta? Heterogeneidad de las exacerbaciones Prevención de exacerbaciones: ¿A la carta?

Hipótesis …. Eosinofílico Granulocíticomixto No agudizador Fenotipo mixto Fenotipos clínicos (Fase estable) Fenotipos clínicos (Exacerbación) Agudizador con BC Neutrofílico(infeccioso) Agudizador con enfisema Paucinflamat.

Vogelmeier C, et al. S (13) Glycopyrronio / Indacaterol: exacerbaciones (SPARK) LAMA+LABA (nuevas combinaciones) 3

Umeclidinio / Vilanterol: exacerbaciones LAMA+LABA (nuevas combinaciones) 3 Donohue et al. Respir Res 2014; 15:78

Hipótesis …. Paucinflamat. Granulocíticomixto No agudizador Fenotipos clínicos (Fase estable) Fenotipos clínicos (Exacerbación) Agudizador con enfisema Agudizador con BC Neutrofílico(infeccioso) Fenotipo mixto Eosinofílico

Pascoe S et al. Lancet Respir Med 2015 (online, 13 abril) Corticoides inhalados, eosinofilia periférica y exacerbaciones

Fenotipo mixto y exacerbaciones Prevención: Prevención: tratamientos biológicos (Benralizumab) Brightling CE, et al. Lancet Respir Med 2014; 2:

Hipótesis …. Paucinflamat. Eosinofílico Granulocíticomixto No agudizador Fenotipo mixto Fenotipos clínicos (Fase estable) Fenotipos clínicos (Exacerbación) Agudizador con enfisema Agudizador con BC Neutrofílico(infeccioso)

Azitromicina 250 mg c/24 horas (1 año) Albert RK, et al. N Engl J Med 2011; 365: Probabilidad de tener una exacerbación HR: 0.73, IC95%: 0.63 – 0.84 Antibióticos: macrólidos Prevención de exacerbaciones 3

Las exacerbaciones tienen un notable impacto clínico en la EPOC 1 Conclusiones Empeora la calidad de vida relacionada con la salud Facilita la progresión del enfisema Aumenta riesgo de nuevas exacerbaciones

Las exacerbaciones tienen un notable impacto clínico en la EPOC 1 Conclusiones Este impacto puede diferir en función de diferentes aspectos: 2 - Definición de la exacerbación - Fenotipo de exacerbación

Las exacerbaciones tienen un notable impacto clínico en la EPOC 1 Conclusiones Este impacto puede diferir en función de diferentes aspectos: 2 - Definición de la exacerbación - Fenotipo de exacerbación En exacerbaciones graves, el aumento de la mortalidad puede estar relacionada con eventos cardiovasculares ocultos, TEP, etc… 3 - Necesitamos cambiar nuestra aproximación al diagnóstico de exacerbación….

Las exacerbaciones tienen un notable impacto clínico en la EPOC 1 Conclusiones Si se confirma la asociación entre el fenotipo clínico (estable) y el de la exacerbación, la aproximación terapéutica y preventiva también debería cambiar. 4 Este impacto puede diferir en función de diferentes aspectos: 2 - Definición de la exacerbación - Fenotipo de exacerbación En exacerbaciones graves, el aumento de la mortalidad puede estar relacionada con eventos cardiovasculares ocultos, TEP, etc… 3 - Necesitamos cambiar nuestra aproximación al diagnóstico de exacerbación….