b) La infección y la defensa inmunológica. CMC 1º Bachillerato Tema 3. La salud y la investigación médica. b) La infección y la defensa inmunológica. Telesforo Zabala

La infección y la defensa inmunológica. Índice Etapas de la infección penetración activación de los mecanismos de defensa inmunidad natural o innata Externa Barreras físicas Barreras químicas Flora bacteriana Interna Células asesinas (NK) Interferón Complemento Inmunidad adquirida Respuesta celular Respuesta humoral (anticuerpos) Antígenos y Anticuerpos Reacción Ag-Ac La defensa inmunológica (humoral y celular) Comparación Células que intervienen Esquema general del proceso Respuesta Humoral

La infección Depende de: Esos microorganismos pueden ser: Es la entrada de microorganismos (bacterias, virus, hongos, protozoos) en el organismo. Esos microorganismos pueden ser: Simbióticos: beneficio mutuo Patógenos: producen enfermedad Depende de las condiciones a) Del microbio (virulencia o poder patógeno =patogeneidad): capacidad de provocar trastornos o enfermedades. Depende de: -Capacidad invasiva -Capacidad de producir toxinas o venenos (sustancias químicas que producen enfermedades en el huésped) Exotoxinas. Proteínas que se liberan, específicas para ciertos tejidos (neurotoxinas, enterotoxinas->epitelios-). El cuerpo reaccionará produciendo Anticuerpos específicos (antitoxinas) Endotoxinas. Forman parte del microbio; normalmente son moléculas de su membrana o pared exterior. b) Del organismo: receptividad

Etapas de la infección 1. Penetración hasta entrar en contacto con: el medio interno, el citoplasma de las células, las vías respiratorias, digestivas, etc. -Vías de penetración: respiratorias, digestivas, atravesando mucosas por heridas o inoculación -Formas de penetración -Directa -Indirecta, a través de -Vectores: a través de otros seres vivos ( Ej. mosca Tse tse, enfermedad del sueño, paludismo, etc.) -Portadores: organismos que no sufren la enfermedad en ese momento, pero pueden transmitirla. -Establecimiento del microbio En un lugar determinado o Por todo el cuerpo: septicemia (infección de la sangre)

2. Ante la infección, el organismo reacciona activando las defensas: procesos inmunitarios. Inmunidad es el estado de resistencia de un organismo frente a la infección comparando

Inmunidad natural vs. adquirida Natural o innata 1ª línea de defensa Respuesta rápida Inespecífica No genera memoria Factores humorales Complemento Proteína C reactiva Interferones citoquinas Células Fagocitos NK Adquirida Altamente específica Genera memoria Factores humorales Anticuerpos Células Linfocitos B Linfocitos T

1innata externa

2 innata interna link * Células asesinas naturales (Natural Killer -NK). Son células linfoides que se parecen a los linfocitos y que provocan la muerte de los microorganismos, células infectadas, células tumorales o células ajenas. No se sabe cómo las reconocen. Las destruyen uniéndose a ellas y fabricando "perforina“ una proteína que, como su propio nombre indica, crea agujeros en la membrana de las células atacadas matándolas. Son pues células citolíticas. * Interferón. Son moléculas de naturaleza proteica segregadas por las células infectadas por virus, que captadas por las células adyacentes, las estimulan a sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferación viral, inhibiendo la replicación del genoma vírico, inhibiendo la síntesis de proteínas o activando a las células NK para destruir a las células infectadas. * El Complemento. Está formado por complejos macromoleculares de proteínas que se sintetizan en el hígado y circulan por la sangre. Cuando se activa algunas de ellas por diversas sustancias, como polisacáridos o anticuerpos, se originan una serie de reacciones en cadena de modo que a partir de una se genera un producto activo que no sólo interviene para provocar la siguiente reacción, sino que además puede ejercer diferentes acciones defensivas. Así puede originar la lisis de las células al adosarse a sus membranas y originar orificios que permiten el libre intercambio de moléculas con el exterior. Determinada proteína del complemento puede unirse a proteínas de la superficie bacteriana e inducir con ello la unión de otras moléculas del complemento y atraer a los fagocitos que digerirán los microorganismos recubiertos por el complemento.

Celular Reconoce Ag intracelulares procesados (fragmentos peptídicos) Presentados por MHC (CPA) Actores principales: Linfocitos T Humoral Reconoce Ag extracelulares intactos Ag libres Ag superficie bacteriana Independiente de MHC (CPA) Actores principales: Lf B  Ac

Antígenos La capacidad de defensa del organismo radica en el reconocimiento de sustancias propias y de sustancias extrañas. Antígeno es toda sustancia orgánica, de elevado peso molecular, que se reconoce como extraña y desencadena la producción de anticuerpos. Son Ag: proteínas, lipoproteínas, polisacáridos, suero sanguíneo, extractos de células, microorganismos con esas sustancias en sus cubiertas, y algunas sustancias elaboradas por seres vivos (toxinas o venenos) Tienen dos zonas: Desencadenante: proteica, portadora de la antigeneidad Grupo determinante o Hapteno: grupos pequeños que determinan que sobre ese Ag actúe un tipo de Ac u otro. 

Anticuerpos: Son sustancias que se forman como respuesta a la presencia de un antígeno, contra el que reaccionan. Son proteínas. Circulan por el suero sanguíneo reaccionando específicamente contra los antígenos, a los que reconocen por complementariedad de las moléculas

Reacción Ag-Ac Es específica. A cada grupo determinante del Ag se une un solo tipo de Ac (reconocimiento, como llave y cerradura) Tipos de Ac según reacciones (según sea el Ag): Antitoxinas. Neutralizan las toxinas. Se manifiestan en que no se produce ningún efecto tóxico. Precipitinas. Frente a Ag proteínas. Se manifiestan en que precipitan.  Aglutininas. Ante células, sobre todo Bacterias. Produce aglomeración, grumos.  Lisinas. Rompen las células (bacterias o glóbulos rojos) La opsonización por anticuerpos es el proceso por el que se marca a un patógeno para su ingestión y destrucción por un fagocito.. 

Reacción Ag-Ac

Reacción Ag-Ac

Reacción Ag-Ac

Reacción Ag-Ac

Reacción Ag-Ac

Repasando: Mecanismos de respuesta inmune Defensas externas Defensas internas o inmunológicas Celular (fagocitos):  Sistema Retículo Endotelial Inespecífica Leucocitos (neutrófilos, monocitos) Macrófagos o Histiocitos (del T. Conjuntivo), móviles o fijos Específica Linfocitos T Humoral (moléculas Ac): Linfocitos B, liberan Ac específicos al medio. Por presencia

Células implicadas en la respuesta inmune Células presentadoras de Ag (macrófagos, etc) Linfocitos T. Detectan antígenos proteicos asociados a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) Colaboradores=Auxiliares=Efectores=Helpers=CD4+=T4=Th. Reconocen Ag presentados por MHC-II. No son capaces de producir efectos citotóxicos o fagocitarios; lo que hacen es activar y dirigir las otras células inmunitarias. Supresores; frenan el proceso inmunitario. Citotóxicos=CD8+. Reconocen Ag presentados por MHC-I. Destruyen células infectadas provocando su lisis a través de la perforina. de memoria, quedan circulantes siendo responsables de la ulterior capacidad de respuesta Linfocitos B. Maduran a células plasmáticas, productoras de Ac. Linfocitos NK (natural killer, killer), células asesinas. No tienen marcadores característicos, participan en la inmunidad innata, son capaces de reconocer lo "propio" también. Tienen propiedades líticas, no fagocíticas, destruyendo células infectadas o tumorales Células fagocíticas Circulantes: monocitos y granulocitos Tisulares: células de Kuppfer, microglía, macrófagos alveolares, histiocitos Linfocitos T. Llamados así por madurar en el timo. Existen varios tipos que llevan a cabo distintas funciones. Así: Los linfocitos T ayudadores (Linfocitos T CD4 o TH2) se caracterizan por tener en su membrana unas moléculas, glicoproteínas, llamadas receptores T. Estos interaccionarán con las células presentadoras de antígeno (CPA), macrófagos y linfocitos B que en su membrana presentan un péptido presente en el antígeno degradado junto con el MHC II)  El linfocito TH2 activado produce linfocinas (glucoproteínas hidrosolubles) (moléculas señalizadoras) , que actúan sobre los linfocitos B, estimulando su transformación en células de memoria o células plasmáticas productoras de anticuerpos. Linfocitos T ayudadores  > Linfoblastos T ayudadores  > Linfoblasto T de memoria Los linfocitos TH1 o inflamatorios son activados por las Células Presentadoras de Antígenos (CPA), que presentan el Complejo Principal de Histocompatibilidad (MCH II)(Péptidos en su membrana). Sólo son activados los linfocitos TH1 naïve o vírgenes, que tienen el receptor T, complementario al antígeno presentado por las CPA. Estos linfocitos activados se dividen y originan células de memoria y células efectoras armadas, que producen citocinas (linfocinas, monocinas, etc) provocando la proliferación de los linfocitos TH1, la actividad fagocítica de los macrófagos y, sobre todo, la actividad citotóxica de los linfocitos TCD8. Linfocitos T CD8 (Linfocitos T DTA ) que tienen en su membrana el llamado Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC I). Estos al interaccionar con los macrófagos infectados que lleven el mismo MHC se transformarán en linfoblastos TCD8. Los linfoblastos T CD8  producirán sustancias químicas capaces de trasformar los macrófagos en células enfadadas, células de gran capacidad fagocitaria Los macrófagos:  Los macrófagos son células que se desplazan con movimiento ameboide entre las células de los tejidos  fagocitando a los microorganismos, degradándolos y exponiendo moléculas del microorganismo o fragmentos de estas en su superficie unidas a unas moléculas glicoproteicas presentes en la membrana de todas las células denominadas moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH). Es así como los linfocitos T pueden reconocer que un agente extraño ha penetrado en el organismo. Las células presentadoras de antígeno pueden ser macrófagos u otras células del organismo. Los linfocitos B, al activarse proliferan, apareciendo células de memoria y células plasmáticas. Las células plasmáticas liberarán el anticuerpo específico, que provocará la opsonización. A lo largo del proceso de respuesta inmunitaria, se van a ir transformando en: Linfocitos B < Linfoblastos B < Células plasmáticas < células plasmáticas de memoria

La presentación de antígenos estimula a los linfocitos T a convertirse o en "citotóxicos" CD8+ o en "colaboradores" CD4+. -Los linfocitos citotóxicos atacan de forma directa a otras células que contengan ciertas moléculas exógenas anormales en sus superficies. -Los linfocitos T colaboradores, o Th (“Helper” por sus siglas en inglés), coordinan las respuestas inmunes mediante la comunicación con otras células. En la mayoría de casos, los linfocitos T sólo reconocen los antígenos contenidos en la superficie mediante una de las moléculas de MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) del propio cuerpo.

Los linfocitos T colaboradores reconocen ese complejo molecular, con la ayuda de la expresión de sus co-receptores CD4 (CD4+). La activación de un linfocito Th inactivo, ocasiona que libere citoquinas y otras señales de estimulación (flechas verdes) las cuales provocan un aumento en la actividad de linfocitos B, siendo éstos los que producen anticuerpos. macrófagos, y linfocitos asesinos (NK)

La respuesta inmune (vistazo global) Histamina Vasodilatación, permeabilidad barreras Mastocitos Inflamación Exudación de plasma con leucocitos Tejido Conjuntivo Herida Histiocitos Macrófagos circulantes o fijos Ag Estimulan la médula ósea (linfoblastos) Ag Fagocitan Lf Tc (citotóxicos) Destruyen células extrañas con esos Ag, o células propias infectadas (virus) y que tengan tb el Ag Se fijan en ellas e introducen enzimas hidrolíticos (perforina) que las destruyen  Maduran en el Timo Maduran en los ganglios linfáticos Linfocitos T Linfocitos B Al activarse se convierten en Linfocitos T4 Auxiliares Se activan cuando los macrófagos le presentan el Ag Actúan en primer lugar, y activan a Células plasmáticas Productoras de Ac  Lf NK, matadores Citotóxicos, no necesitan presentación de Ag por los macrófagos (menos específicos que Tc). Sobre células tumorales y células infectadas por virus. Lf T8 (2 tipos) Lf Ts (supresores) Siguiente presentación

Vamos a insistir un poco más en el proceso, diferenciando entre la respuesta celular y humoral

Respuesta Humoral Las células no atacan directamente a los antígenos. Son las proteínas llamadas anticuerpos, liberadas por las células plasmáticas, las que actúan contra los antígenos. animación

La respuesta humoral comienza cuando un macrófago o una célula emparentada fagocita a un microorganismo y lo degrada, presentando partículas del microorganismo o ant í genos en la superficie de su membrana unidos al CMH (complejo mayor de histocompatibilidad). El macrófago producirá unas sustancias químicas llamadas interleucinas.

Si un linfocito B que lleve en su membrana un anticuerpo (Ig-M) que se pueda acoplar al antígeno del macrófago establece contacto con este, las interleucinas, lo transformarán en linfoblasto B que se divide activamente y en poco tiempo alcanza un elevado número.

Lo mismo sucede con los linfocitos T ayudadores (helpers). En contacto con el macrófago y por acción de las interleucinas se transforman en linfoblastos T ayudadores que se dividen también activamente y producen moléculas señalizadoras (citoquininas).

Estas moléculas transforman los lifoblastos B en células plasmáticas, mayores y con gran cantidad de ret ículo endoplasmático granular. Estas, al principio, producen anticuerpos M (Ig-M). Pero si continúa la acción de las moléculas señalizadoras, empiezan a producir anticuerpos A (Ig-A) mucho más activos.

Estos anticuerpos se fijan al agente extraño (un virus, en este caso) de manera especí fi ca y lo marcan para que pueda ser localizado, identi ficado y fagocitado por los macrófagos y otras células fagocitarias Después de haber destruído al microorganismo los linfoblastos T ayudadores y las células plasmáticas desaparecen, pero algunas células, células B de memoria y linfoblastos T de memoria, permanecen durante largo tiempo para responder de inmediato a futuras entradas del agente invasor (memoria inmunológica).

animación

Respuesta celular Es la respuesta específica en la que intervienen las células Linfocitos T en la destrucción de los agentes patógenos. Los linfocitos T atacan y destruyen células propias, tumorales o infectadas. El mecanismo de actuación para cada linfocito T es distinto. No obstante, todos se disparan mediante la presentación de antígenos. El agente patógeno es capturado por la llamadas células presentadoras de antígenos (CPA), generalmente, macrófagos, que degradan esos antígenos. Al degradarlos, pequeños péptidos (unos 10 aminoácidos, aproximadamente) de las proteínas externas del agente patógeno se unen de forma específica en un surco existente en el MHC del macrófago. El MHC y el péptido de la célula presentadora del antígeno es expuesto en la membrana. Este macrófago activado se moviliza por el torrente sanguíneo hasta encontrar linfocitos, a los que activará.

LA RESPUESTA INMUNITARIA II (La respuesta celular) 1a) La respuesta celular presenta dos vías diferentes. La primera comienza, como la respuesta humoral, cuando un macrófago infectado exhibe fragmentos víricos u otro tipo de antígeno en su superficie que son reconocidos por los linfocitos T DTA (Lf T CD8). Esta interacción transforma a los lifocitos T DTA en linfoblastos T DTA. Ig-M Antígeno Macrófago presentador del antígeno. Linfocito T DTA Linfoblasto T DTA (i)

LA RESPUESTA INMUNITARIA II (La respuesta celular) 2a) Los linfoblastos T DTA actúan sobre los macrófagos activándolos y trasformándolos en células enfadadas. Linfoblasto T DTA Macrófago Célula enfadada (i)

LA RESPUESTA INMUNITARIA II (La respuesta celular) 3a).Las células enfadadas tienen una gran capacidad fagocitaria. Fagocitan a las células infectadas y son refractaria al parásito intracelular no infectándose por el microorganismo. Célula infectada Célula enfadada Virus

LA RESPUESTA INMUNITARIA II (La respuesta celular) 1b). Una segunda vía celular parte de los lifocitos T citotóxicos. Estos, al interaccionar con un macrófago que presente los antígenos unidos al CMH, se transforman en linfoblastos T citotóxicos Ig-M Antígeno Macrófago presentador del antígeno. Linfocito T citotóxico Linfoblasto T citotóxico (i)

LA RESPUESTA INMUNITARIA II (La respuesta celular) 2b) Los linfoblastos T citotóxicos son capaces de destruir a células infectadas por el virus y también células tumorales, mediante la producción de proteínas que se instalan en las membranas produciendo agujeros en ellas. Después de haber destruido las células infectadas, las células citotóxicas desaparecen, pero algunas células citotóxicas de memoria permanecen durante más o menos tiempo para responder de inmediato a futuras entradas del microorganismo invasor (memoria inmunológica). Linfoblasto T citotóxico Célula infectada o tumoral (i)

La respuesta celular Macrófago (fagocitan a los patógenos) Activación Linfocito T DTA Linfocito T citotóxico Linfoblasto T DTA Linfoblasto T citotóxico Célula enfadada Destrucción de células infectadas o tumorales Célula enfadada de memoria Fagocitosis de células infectadas Célula citotóxica de memoria (i+8)

Inmunidad Antígeno intracelular expresado en la superficie de una célula infectada por un virus bacteria o parásito. También en una APC La célula T se una al complejo MHC-antígeno y se activa Los T helper producen citoquinas que activan la diferenciación de la célulaT en T citotóxica. Una célula B se une al antígeno para el que es específica. Requiere la ayuda de Lf T. helper La célula B se diferencia en célula plasmática Las células plasmáticas proliferan y producen anticuerpos contra el antígeno Macrófago activado. Actividad fagocítica incrementada La célula infectada es lisada por el linfocito Tcitotóxico Las células de memoria B y T que responden rápidamente en la infección secundaria

Algunos videos: Sistema inmune: http://www.youtube.com/watch?v=JtLzA_dYwXY Lf B y celulas plasmáticas: http://www.youtube.com/watch?v=Ys_V6FcYD5I Animación en Youtube Otra animación Papel de los Lf T h Natural Killer