ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA LÚPICA Sección de Nefrología Hospital “Virgen de los Lirios” de Alcoy Octubre 2013

Tipos de Nefropatía Lúpica CLASES I, II (mesangiales) y VI (esclerosis) Sin tratamiento inmunosupresor específico Tratamiento general del LES y de manifestaciones extrarrenales CLASES III y IV (proliferativas) y V (membranosa) Indicación de tratamiento inmunosupresor: - Fase de inducción - Fase de mantenimiento

Tratamiento de la Nefropatía Lúpica Revisión bibliográfica: desarrollo de las distintas pautas de inmunosupresión Evidencia y Recomendaciones: Guías Protocolos actuales de tratamiento

Evolución a largo plazo de varias pautas de tratamiento: 1) Prednisona aislada (1 mg/kg/d y post descenso) 2) AZT oral (hasta 4 mg/kg/d) 3) CFM oral (hasta 4 mg/kg/d) 4) AZT/CFM (1:1 mg/kg/d) 5) CFM iv trimestral (0.5 – 1 gr/m2SC)

CONCLUSIONES: 1) A largo plazo, las pautas de tratamiento basadas exclusivamente en corticoides tienen unos resultados inaceptables. 2) La pauta de Ciclofosfamida intravenosa es la que obtiene los mejores resultados en términos de beneficio – riesgo.

Boumpas DT et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus neprhritis. The Lancet 1992 Pulsos mensuales de 1 gr. iv de MetilPRD vs pulsos mensuales de CFM +/- tras 6 meses continuar con pulsos trimestrales de CFM (24 meses) PAUTA NIH: INDUCCIÓN: 6 ciclos mensuales de CFM iv (0.5 – 1 gr/m2SC) + 0.5 mg/kg/d PRD MANTENIMIENTO: 6 ciclos trimestrales de CFM iv + 10 – 5 mg/d PRD

ECR sobre 59 pacientes con NL clase III y IV que recibieron pauta de inducción con 4 - 7 ciclos de CFM 0.75 gr/m2SC (0.5-1), 3 pautas de mantenimiento durante 24 – 30 meses (seguimiento max. 72 m): 1. CFM ciclos trimestrales 2. AZT 1 – 3 mg/kg/d 3. MMF 0.5 – 3 gr/d

Supervivencia del paciente 5 exitus de causa infecciosa

SV Libre de muerte o insuficiencia renal

SV Libre de recidiva Mayor tasa de efectos adversos en el grupo CFM vs AZT y MMF (hospitalizaciones, tasa de infecciones, amenorrea, naúseas y vómitos)

Estudios americano e internacional que muestran eficacia y perfil de seguridad similares de micofenolato vs ciclofosfamida iv en la remisión de la nefropatía lúpica. Sin embargo: Estudios a corto plazo Formas menos graves Diferencias étnicas Dosis de MMF utilizadas

Riesgo significativo de desarrollo de neoplasias a partir de 20 gr Riesgo significativo de desarrollo de neoplasias a partir de 20 gr. de dosis acumulada de ciclofosfamida.

Sin diferencias en la evolución de la función renal o de la proteinuria ni en el tratamiento de mantenimiento Un tercio de los pacientes tratados con “dosis bajas” precisó repetir al menos un nuevo ciclo de CFM

Mejores resultados con MMF vs AZT FALLO DE TRATAMIENTO: (OBJETIVO PRIMARIO COMPUESTO): Muerte ESRD Creatinina x 2 Recidiva renal Necesidad de tratamiento de rescate Mejores resultados con MMF vs AZT Sin diferencias significativas en la tasa de efectos secundarios, aunque un mayor número de pacientes con AZT precisaron la retirada del fármaco (39.6% vs 25.2%, p < 0.02)

Guía KDIGO

Guía S.E.N.: Tratamiento de inducción

Guía S.E.N.: Tratamiento de inducción

Guía S.E.N.: Tratamiento de mantenimiento

Guía S.E.N.: Tratamiento de mantenimiento

USO SISTEMÁTICO DE HIDROXICLOROQUINA EN LES (ESTUDIOS PROSPECTIVOS y RETROSPECTIVOS): Mejor evolución de la función renal Disminuye el riesgo de brotes lúpicos Menor tasa de eventos cardiovasculares y trombóticos Incluso menor tasa de mortalidad

Pauta NIH: Tratamiento de inducción en formas severas Inicio con 1 mg/kg/d de prednisona oral (max. 60 mg/d) en pauta descendente hasta alcanzar 10 mg/d al finalizar la pauta de inducción (6 meses). En formas extracapilares ó con insuficiencia renal, precedida de tres bolos de 500 - 1000 mg (15 mg/kg) de metilprednisolona en tres días consecutivos. Seis ciclos mensuales de 0.75 gr/m2SC (0.5 - 1) de CFM iv En hospital de día, revisión hemograma previo Perfusión en Y de MESNA +/- pauta de hidratación Antiemético (ondansetrón o ganisetrón) +/- metilprednisolona iv Asociado a tratamiento domiciliario con: Cotrimoxazol (Septrin Forte®: 1 comp 3 días/sem) Hidroxicloroquina (Dolquine®: 1-2 comp/día) Valorar antifúngicos: nistatina ó fluconazol

Pauta NIH: Ajuste de dosis Control NADIR: hemograma a las 2 semanas (10 - 14 días) En obesos, calcular la SC para el peso ideal, o iniciar con 0.5 gr/m2SC. Ajuste en función de función renal y edad: Ajuste según hemograma del NADIR:

Pauta Eurolupus: Tratamiento de inducción en caucásicos sin compromiso vital Tres bolos de 750 mg de metilprednisolona en tres días consecutivos, continuando con 0.5 mg/kg/d de prednisona oral en pauta descendente hasta alcanzar 10 mg/d al finalizar la pauta de inducción (3 meses). Seis ciclos quincenales de 500 mg (3 gr dosis total) de CFM iv En hospital de día, revisión hemograma previo No precisa profilaxis con MESNA ni hidratación Antiemético (ondansetrón o ganisetrón) Asociado a tratamiento domiciliario con: Cotrimoxazol (Septrin Forte®: 1 comp 3 días/sem) Hidroxicloroquina (Dolquine®: 1-2 comp/día) Valorar antifúngicos: nistatina ó fluconazol No precisa controles interciclos

Pauta de micofenolato: Tratamiento de inducción en formas menos severas Inicio con 1 mg/kg/d de prednisona oral en pauta descendente hasta alcanzar 10 mg/d al finalizar la pauta de inducción (6 meses). Inicio con 500 mg/12 horas de micofenolato mofetil (ó 360 mg de micofenolato mofetil), ascenso semanal de 500 mg/d hasta dosis máxima de 3 gr/d en dos dosis. Tratamiento domiciliario Dosis dependiente de la tolerancia gastrointestinal, control periódico de recuento leucocitario Aumento significativo de intolerancia y efectos secundarios (infecciones) al pasar de 2 a 3 gr/d. Asociado a tratamiento domiciliario con: Cotrimoxazol (Septrin Forte®: 1 comp 3 días/sem) Hidroxicloroquina (Dolquine®: 1-2 comp/día) Valorar antifúngicos: nistatina ó fluconazol

Pauta de mantenimiento Micofenolato mofetil entre 2 y 1.5 gr/d de inicio en dos dosis, tras dos semanas de la última dosis de ciclofosfamida y tras confirmar ausencia de leuco/neutropenia. Reducción cada 6 meses, en función de la respuesta, hasta mantenimiento de 1 gr/d. Mantener un mínimo de 24 - 36 meses. ó Azatioprina 1.5-2 mg/kg/d. Mínima dosis de esteroides tolerada (≤ 7.5 mg de PRD sin efectos secundarios significativos).

Pautas alternativas Embarazo: Anticalcineurínicos (ciclosporina ó tacrolimus), posibilidad de asociar a MMF y PRD: Escasa experiencia a largo plazo. Alta tasa de recidiva tras suspensión. Utilidad en determinados casos de nefropatía membranosa Rituximab (antiCD20): Estudio LUNAR: asociado a MMF y PRD, mayor tasa de respuesta clínica (sin significación estadística) y serológica sin mayor tasa de efectos secundarios severos. Reservar para formas más graves refractarias a CFM y MMF Embarazo: Contraindicados tanto CFM como MMF PRD a bajas dosis (+/- AZT) y AAS 100 mg/d

Seguimiento Seguimiento serológico: Tratamiento asociado: Hidroxicloroquina , AAS 100 mg/d en APL ó antiCPL positivo IECA ó ARAII en hipertensión arterial ó proteinuria Control de lípidos con estatinas Calcio y vitamina D (25OH), bifosfonatos en postmenopausia Seguimiento clínico/analítico de la remisión: Manifestaciones extrarrenales Función renal, proteinuria, sedimento urinario Complemento Seguimiento serológico: ANA antiDNA APL, anticardiolipina