SEROTONINA (5-HT) Y TRANSMISION SEROTONINERGICA (Es una Indolamina. Olvidada y enmascarada por Adrenalina)

Triptófano---→SEROTONINA (5-HT) ORIGEN REINO VEGETAL REINO ANIMAL

DISTRIBUCION periferico En mamíferos el 90% en sistema enterocromafin del Ap Digestivo Corazón, vasos sanguíneos, plaquetas 8%. SNC 2%

DISTRIBUCION: SNC 2% Sintetizada y almacenada en N serotoninérgicas de: ++Hipotálamo, ++S. límbico, ++glándula pineal. En todo SNC y todas flias de Rec 2% Serotonina en Gl. pineal es precursora de Melatonina.

1-5 HIDROXI TRITÓFANO TRIPTOFANO MAO MAO 5-HT MAO 5-HT 5-HT SEROTONINA alimentación HIDROXILASA del TRIPTÓFANO 1-5 HIDROXI TRITÓFANO Ca++ Ca++ Ca++ Ca++ DESCARBOXILASA MAO MAO 5-HT ATP MAO 5-HT 5-HT SEROTONINA o 5-HT ATP 5-HT ATP RECAPTACION 5-hidroxi acetilAldehido Na++ ALDEHIDO DESHIDROGENASA 1 -7 Ac 5-Hidroxi IndolAcetico

RECEPTORES 7 Flias. HT1—HT7 (autoreceptor)

5-HIDROXI-INDOL-ACÉTICO ELIMINACION 5-HIDROXI-INDOL-ACÉTICO

Recuerde… la DOPAMINA … DEGRADACIÓN MAO COMT 3,4 DIHIDROXI FENIL gACETIL ALDEHIDO (MOPGAL) 3-METOXITIRAMINA

APARATO DIGESTIVO SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS: AP. DIGESTIVO 90% en S enterocromafin APARATO DIGESTIVO Compleja ( o ↓, contraer o relajar). Depende de Receptor!! Motilidad y Tono Ejm. Esófago HT-4 = relajación y motilidad Ejm. En ID y fondo gástrico HT-2 = contracción y motilidad. HT-1A = relajación y motilidad Celulas enterocromafines de mucosa GI sintetizan 5-HT y otros autacoides. Humano, predomina  tono y contracción y, vomito (x HT-3 en zona quimioreceptora).

-REDUCE la acidez gástrica, la pepsina y jugo gástrico. SEROTONINA: -REDUCE la acidez gástrica, la pepsina y jugo gástrico. -INHIBE la secreción de Insulina.

APARATO CARDIOVASCULAR SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS APARATO CARDIOVASCULAR ACCION CRONOTRÓPICA E INOTRÓPICA POSITIVA. PA (debería ser HiperTA por R HT-2A) pero, mas bien HipoTA x HT-1A, mediada por Ox Nitrico. -HT-7 en vasos de musc. estriado too vasodilatación. HT-1A HT-2A

VASODILATACIÓN 5HT-1A 5HT-7 m.e.

5HT-2C 3. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL SUEÑO SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS 3. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 5-HT en todo el SNC (2%) SUEÑO SON INDUCTORES y PRL su DURACION 5HT-2C

HIPOFUNCION= DEPRESION ENDOGENA SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS 3. SNC C. CONTROL ANSIEDAD en Sist limbico B. AGRESIVIDAD y VIOLENCIA 5HT-1A 5HT-1B Bloquear !! HIPOFUNCION= DEPRESION ENDOGENA

SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS. SNC D. VOMITO (HT-3) en suelo del IV ventrículo. E. APETITO (HT-2C) en hipotálamo lateral. Influencia NEGATIVA. F. SACIEDAD (HT2C) en hipotálamo ventromedial Actividad ESTIMULANTE. SIBUTRAMINA, bloquea recaptación de Serotonina (Tx obesidad x´ apetito) SIBUTRAMINA

No sintetizan pero, captan y almacenan serotonina. SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS 4. PLAQUETAS… 8%. No sintetizan pero, captan y almacenan serotonina. FUNCION… Hemostasia Acelera agregación plaquetaria y vasoconstricción local (=hemostasia y oclusión vascular).

5. APARATO RESPIRATORIO Aumenta la Amplitud y Frecuencia respiratoria SEROTONINA. EFECTOS FISIOFARMACOLOGICOS 5. APARATO RESPIRATORIO Aumenta la Amplitud y Frecuencia respiratoria (x estimulo aferente de quimioreceptores aórtico y carotideo). Contracción m.l. bronquial = Brocoespasmo …. asma

AGONISTAS SEROTONIMERGICOS C. INHIBIDORES DE RECAPTACION Clasificación: A. SELECTIVOS Arilpiperazinas : buspirona, gepirona, ipsapirona. Benzamidas: Cisaprida B. NO SELECTIVOS Triptanos: 1ra G. Sumatriptán,izapritaptán,almotriptán, zolmitriptán. 2da G: Naratriptán y Rizatripan Alcaloides ergóticos C. INHIBIDORES DE RECAPTACION Fluoxetina y congéneres Sibutramina (fuera del mercado)

B. AGONISTAS NO SELECTIVOS TRIPTANOS 1ª y 2ª G: Almotripan, Naratripan, Izatripan, Sumatripan, Zolmitripan. Sustancias efectivas para Px ataques agudos de migraña. Su etiología relacionada con hiperactividad aminergica (NA y 5-HT). Agonistas en R HT-1B y HT-1D = vasoconstricción 19

EFECTOS DE LOS TRIPTANOS en la migraña 2. Inhibe liberación de neuropéptidos proinflamatorios en terminales del trigémino. 3. Reduce la excitabilidad de las N ” ” 1.Agonistas sobre HT1B y HT1D = vasocontraccion. No afectan la presión carotídea ni resistencia vascular sistémica

TRIPTANOS Farmacopatología: -Bien tolerados. -: nauseas, mareos, parestesias, fatiga, rubor facial. Cuidado en: pctes con cardiopatía coronaria, hipertensión, ECV (…isquemia, infarto x … vasos coronarios 5-HT 1B .. contraccion). NO administrar con IMAO.

ANTAGONISTAS de la SEROTONINA MECANISMOS ? : 1. Inh. síntesis 5-HT (prl..too vaciando los depósitos de 5-HT) Toxica. No uso clínico 2. Depleción de 5-HT (Reserpina y P-cloranfetamina) 3.Bloqueo de R triptofano P-cloro fenilalanina 1-5 hidroxiTriptofano Benzerazida o carbidopa Selectivos (Setrones) No selectivos (ciproheptad, alc ergoticos)

ANTAGONISTAS DE SEROTONINA 2. Depleción de serotonina 1. RESERPINA MAO 2. P-CLOROANFETAMINA Reserpina y p-cloroanfetamina – liberación masiva de 5-HT – metab x MAO así  niveles.

ciproheptadina, pizotifeno, metisergida y alcalopides ergoticos. ANTAGONISTAS de la SEROTONINA 3. Bloqueo de receptores No selectivos: ciproheptadina, pizotifeno, metisergida y alcalopides ergoticos. Selectivos con Setrones -Dolasetrón -Granisetrón -Ondansetrón -Tropisetrón

SETRONES ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA 3. Bloqueo de receptores Selectivos SETRONES Tx del VOMITO de Radioterapia o quimioterapia Dolasetrón Granisetrón Ondansetrón … 5HT-3 Tropisetrón Son sustancias bien toleradas. No afectan la motilidad Intestinal No afectan la producción de prolactina Dosis: Alteraciones Electrocadiograficas Alucinaciones V.O. 2h antes de iniciar quimioterapia o Rxterap I.M. 15-30 min “ ” ” ”

FDA, July 2012 Ondansetron (Zofran) IV: Drug Safety Communication - QT prolongation AUDIENCE: Oncology, Surgery, Gastroenterology ISSUE: The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is informing healthcare professionals and the public that preliminary results from a recently completed clinical study suggest that a 32 mg single intravenous dose of ondansetron (Zofran, ondansetron hydrochloride, and generics) may affect the electrical activity of the heart (QT interval prolongation), which could pre-dispose patients to develop an abnormal and potentially fatal heart rhythm known as Torsades de Pointes. GlaxoSmithKline (GSK) has announced changes to the Zofran drug label to remove the 32 mg single intravenous dose. The updated label will state that ondansetron can continue to be used in adults and children with chemotherapy-induced nausea and vomiting at the lower intravenous dose recommended in the drug label, a dose of 0.15 mg/kg administered every 4 hours for three doses; however, no single intravenous dose should exceed 16 mg. Information from the new clinical study will be included in the updated drug label. BACKGROUND: Zofran (ondansetron) is in a class of medications called 5-HT3 receptor antagonists. It is used to prevent nausea and vomiting caused by cancer chemotherapy, radiation therapy and surgery. RECOMMENDATION: The new information on QT prolongation does not change any of the recommended oral dosing regimens for ondansetron.  It also does not change the recommended lower dose intravenous dosing of ondansetron to prevent post-operative nausea and vomiting. The use of a single 32 mg intravenous dose of ondansetron should be avoided.  New information indicates that QT prolongation occurs in a dose-dependent manner, and specifically at a single intravenous dose of 32 mg. Patients who may be at particular risk for QT prolongation with ondansentron are those with congenital long QT syndrome, congestive heart failure, bradyarrhythmias, or patients taking concomitant medications that prolong the QT interval Electrolyte abnormalities (e.g., hypokalemia or hypomagnesemia) should be corrected prior to the infusion of ondansetron. The lower dose intravenous regimen of 0.15 mg/kg every 4 hours for three doses may be used in adults with chemotherapy-induced nausea and vomiting. However, no single intravenous dose of ondansetron should exceed 16 mg due to the risk of QT prolongation. The new information does not change any of the recommended oral dosing regimens for ondansetron, including the single oral dose of 24 mg for chemotherapy induced nausea and vomiting.

AUDIENCE: Oncology, Surgery, Health Professional FDA, Dec. 2012 Ondansetron (Zofran) 32 mg, Single Intravenous (IV) Dose: Updated Safety Communication – Product Removal due to  Potential For Serious Cardiac Risks AUDIENCE: Oncology, Surgery, Health Professional ISSUE: FDA is notifying health care professionals that the 32 mg, single intravenous (IV) dose of the anti-nausea drug Zofran (ondansetron hydrochloride) will no longer be marketed because of the potential for serious cardiac risks. BACKGROUND: The 32 mg, single IV dose of Zofran had been used to prevent chemotherapy-induced nausea and vomiting. A previous Drug Safety Communication (DSC), issued on June 29, 2012, communicated that the 32 mg, single IV dose should be avoided due to the risk of a specific type of irregular heart rhythm called QT interval prolongation, which can lead to Torsades de Pointes, an abnormal, potentially fatal heart rhythm.  These drugs are sold pre-mixed in solutions of either dextrose or sodium chloride in plastic containers. N Engl J Med 2013; 368:814-823February 28, 2013 Ondansetron in Pregnancy and Risk of Adverse Fetal Outcomes Björn Pasternak CONCLUSIONS Ondansetron taken during pregnancy was not associated with a significantly increased risk of adverse fetal outcomes.

ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA 3. Bloqueo de receptores NO Selectivos. Alcaloide ergotico Metisergida Congénere de metilergonovina y LSD Px en migraña. NO útil en ataque Bloquea los receptores 5HT2A/2C (actividad anti jaquecosa) Es de fácil absorción. Extenso efecto de primer paso Se transforma en el hígado en metabolito activo metilergometrina No dar más de 6 meses (fibrosis retro peritoneal y pleuropulmonar) EFECTOS ADVERSOS. GI: n-v, pirosis, dolor abdominal, diarrea. Mareo Alucinaciones Confusión Somnolenci

Metisergida. Efectos Adversos Fibrosis Inflamatoria pleuropulmonar y retroperitoneal CONTRAINDICADO: Cardiópatas Embarazadas Ulcerosos Tratamiento: Se inicia con 1 mg se va aumentando cada 2 semanas hasta llegar a 6 mg se interrumpe 1 mes luego de 6 meses de Tto. Moderno antiemético es APREPITANT (Emend) Antagonista de R NK1 ocupados x Sust P. 1 h antes de quimioterapia + ondansetron y Dxametasona.

Ketanserina Antagoniza el receptor 5HT-2 too Derivado quenazolínico Antagoniza el receptor 5HT-2 too antagonista alfa …..permite bajar PA. Más usado en pacientes de edad Afecta más la presión Diastólica… reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de llenado ventricular. Contrarresta la acción bronco constrictora y la agregación plaquetaria de la 5HT.

Congénere de ketanserina Ritanserina Congénere de ketanserina - Carece de actividad Hipotensora, pero … Fuerte actividad ansiolítica y anti-depresora, sin causar sedación.

Efectos Adversos Ritanserina Se absorbe desde el intestino Biodisponibilidad 50% (efecto 1er paso) Metabolito Ketanserinol aumenta a 30 h la vida media Circula ligado al 95% de proteínas Efectos Adversos Sedación Disturbios gastrointestinales Arritmias

Eliminación por orina y heces TRIPTANOS Absorción VO Primer paso Metabolismo MAO A Eliminación por orina y heces

Sibutramine Suspension of marketing authorizations recommended in the European Union (2010). FDA is reviewing preliminary data from a recent study suggesting that patients using sibutramine have a higher number of cardiovascular events (heart attack, stroke, resuscitated cardiac arrest, or death) than patients using a placebo (sugar pill). These findings highlight the importance of avoiding the use of sibutramine in patients with a history of coronary artery disease (heart disease), congestive heart failure (CHF), arrhythmias, or stroke, as recommended in the current sibutramine labeling. ECUADOR. Retirado del mercado en Oct 2011 (MSP).

ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA triptofano ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA 1-5 hidroxiTriptofano 5-HT Inhibición de la síntesis de 5-HT -P-CLOROFENILALANINA Vacía depósitos de serotonina (administrada a largo plazo) Elevada toxicidad. -BENSERAZIDA O CARBIDOPA Bloquea enzima hidroxilasa de triptófano 1-5hidroxitriptófano Bloquea descarboxilación de 5 hidroxitriptófano Enfermedad de Parkinson 35