MUCOPOLISACARIDOSIS SITUACIÓN ACTUAL Dra Inmaculada García Jiménez MUCOPOLISACARIDOSIS SITUACIÓN ACTUAL Dra Inmaculada García Jiménez. Metabolismo Dr Javier López Pisón. Neuropediatría Hospital Miguel Servet Zaragoza

CONCEPTO DE ENFERMEDAD LISOSOMAL 1976 MUCOPOLISACARIDOSIS Enfermedades hereditarias Autosómica recesivas Recesiva ligada a X: MPS II o enfermedad de Hunter Edad de presentación variable Afectación multisistémica Amplio espectro de manifestaciones clínicas Afectación neurológica variable CONCEPTO DE ENFERMEDAD LISOSOMAL 1976

FISIOPATOLOGÍA Dermatán sulfato Heparán sulfato Keratán sulfato Condroitín sulfato Mucopolisacaridos o glucosaminoglicanos (GAGs) son productos de la degradación de los proteoglicanos Se almacenan en los tejidos efectos en diferentes órganos cambios en la morfogénesis Se excretan en orina – permite diagnóstico inicial

MPS- Clínica multisistémica Abdomen Higado y bazo grandes Hernia umbilical Hernia inguinal Osteoarticular Rigidez y contracturas Alt. esqueléticas Displasia de caderas Sistema nervioso Compresión medular Hidrocefalia Sd. Túnel carpiano Retraso mental Boca Macroglosia Dientes pequeños Respiratorio Enf. obstructiva Enf. restricitva Apneas del sueño Infecciones recurrentes Corazón Valvulopatía Cardiomiopatía Arritmias HT pulmonar General Rasgos toscos Macrocefalia Talla baja Alt ojos/visuales Glaucoma Alteraciones n. óptico Opacidades corneales Problemas ORL Hipoacusia Otitis media recurrente Sinusitis recurrente

Actividad enzimática en Leucocitos en sangre seca en papel: I, II y VI Mucopolisacaridosis. Diagnóstico completo Actividad enzimática en Leucocitos en sangre seca en papel: I, II y VI Cultivos de fibroblastos Hoy se puede establecer la mutación genética en todas Hoy es posible el diagnóstico prenatal en todas

Mucopolisacaridosis son enfermedades raras (ER)

Fechas Nacimiento de 1975 a 2009 MPSosis en H Miguel Servet - raras B.D neuropediatría 20 años: 12881 niños B.D metabolismo: 1083 niños 12 mucopolisacaridosis Fechas Nacimiento de 1975 a 2009

MPSosis en H Miguel Servet - raras B.D neuropediatría 20 años: 12888 niños B.D metabolismo: 1083 niños 12 mucopolisacaridosis 4 MPS III – SanFilippo 3 MPS I - Hurler 3 MPS II - Hunter 1 MPS IV - Morquio A 1 MPS VI - Maroteaux-Lamy

MPSosis = Enfermedades raras (ER) <5/10000 Complejidad diagnóstica Hereditarias (80%) Asesoramiento genético Estudio de familiares potencialmente afectos Estrategias diagnóstico prenatal y preimplantacional Gran impacto personal, familiar y social Elevada morbimortalidad Crónicas y discapacitantes. Inicio infancia frecuente Gran complejidad de las opciones terapéuticas Atención multidisciplinar

Cada vez mayor demanda de detección y diagnóstico precoz Líneas estratégicas: 1ª Información 2ª Prevención y Detección precoz 3ª Atención Sanitaria 4ª Terapias 5ª Atención Sociosanitaria 6ª Investigación 7ª Formación

12% Encefalopatías de inicio precoz (Incluidas ER) 10% Base Datos neuropediatría 20 años: 12888 niños Enfermedades raras (ER) 1563 niños 12% 5 mucopolisacaridosis Encefalopatías de inicio precoz (Incluidas ER) sin diagnóstico etiológico establecido 1290 niños 10%

Clínica inespecífica en fases iniciales Importancia detección y diagnóstico precoz Enfermedades metabólicas hereditarias y ER en general Clínica inespecífica en fases iniciales Se precisan estrategias diagnósticas Muchas pruebas para identificar un caso Mucopolisacaridosis GAGs en orina cualitativos y cuantitativos Serie esquelética Estudios seriados ORL, Oftalmológico Cardíaco Neurológico…

El diagnóstico es muy importante: Asesoramiento genético y familiar Diagnóstico prenatal / preimplantacional Respuestas a las familias (y medicos) Cese de esfuerzos diagnósticos Diagnóstico precoz = posibilidades terapias

Mucopolisacaridosis Diagnóstico Prenatal

Diagnóstico Prenatal El caso índice debe de estar estudiado Mutación genética identificada Búsqueda de la mutación: Líquido amniótico 15ª semana Vellosidades coriales 12ª semana ¿CUÁNTO TARDA? 1-2 semanas

Mucopolisacaridosis Tratamientos

Opciones Terapéuticas Sintomático Tratamiento enzimático sustitutivo Trasplante de células hematopoyéticas Terapia génica Inhibición síntesis de sustrato: miglustat, genisteina Chaperones: sustancias mejoran transporte o actividad de la enzima .

Tratamiento Enzimático Sustitutivo Producido por recombinación en una línea de células humanas Catalizan la descomposición de los GAG, corrigiendo el depósito lisosomal en algunos de los tejidos afectados No atraviesan la barrera hematoencefálica

Tratamiento Enzimático Sustitutivo Laronidasa: MPS I, Hurler Idursulfasa: MPS II, Hunter Galsulfasa: MPS VI, Maroteaux Lamy Administración semanal IV

TES. LIMITACIONES No atraviesan la BHE: no efecto sobre SNC Escaso efecto sobre sistema esquelético válvulas cardiacas patología ocular “Timing” del TES Coste del tratamiento

Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos MPS I: Mejores resultados si antes de 2 años de vida CI >75 Puede mejorar la afectación del SNC MPS II: no se recomienda MPS III: no se modifica la evolución MPS VI Entre 1982-2007: 45 (supervivencia al año 67%) Malos resultados

EN LAS ENFERMEDADES PROGRESIVAS LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO DEBE VALORARSE POR DIFERENTES PARÁMETROS: Mejoría clínica Estabilización de la enfermedad CRONOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL TTº (expectativas ante el tratamiento) Meses para el volumen hepático, apnea y GAGs urinarios Años para la resistencia, movilidad y mejoría de las actividades diarias ES IMPORTANTE EL “TIMING” DEL INICIO DEL TTº

Int J Clin Pharmacol Ther. 2009;47 Suppl 1:S124-7. Perspectivas Futuras Int J Clin Pharmacol Ther. 2009;47 Suppl 1:S124-7. Novel treatments and future perspectives: outcomes of intrathecal drug delivery. Dickson PI.

Tratamiento MPS IH Hurler IS Scheie Terapia enzimática sustitutiva: α-L-iduronidasa (Aldurazyme) IV semanal Disminuye hepatoesplenomegalia Mejora crecimiento en prepúberes Mejora la función respiratoria Mejora la movilidad articular Disminuye excrección urinaria de GAGs con no toda la relevancia clínica que quisiéramos No mejora opacidad corneal No mejora la afectación cardíaca valvular No afecta al SNC

Tratamiento MPS IH Hurler IS Scheie Transplante de médula ósea Si precoz puede preservar función cerebral Puede resolver hidrocefalia No mejora alteraciones oculares alteraciones esqueléticas Terapia combinada Enzimática sustitutiva Transplante médula ósea pudiera ser complementaria

Tratamiento MPS II Hunter Terapia enzimática sustitutiva: Idursulfase (Elaprase) IV semanal Disminución tamaño hígado y bazo Mejoría función motora, articular y resistencia Estabilización función respiratoria Disminución GAGs urinarios con no toda la relevancia clínica que quisiéramos Mayoría beneficios se obtienen en 12-18 meses No efectos sobre Sistema nervioso Sistema esquelético Válvulas cardíacas Patología ocular Transplante de médula ósea – no se recomienda

Inhibición de Sustrato Biochem Soc Trans. 2010 Apr;38(2):695-701. Genistein: a natural isoflavone with a potential for treatment of genetic diseases. Wegrzyn G, Jakóbkiewicz-Banecka J, Gabig-Cimińska M, Piotrowska E, Narajczyk M, Kloska A, Malinowska M, Dziedzic D, Gołebiewska I, Moskot M, Wegrzyn A. Department of Molecular Biology, University of Gdańsk Br J Pharmacol. 2010 Mar;159(5):1082-91. Epub 2010 Feb 5. Genistein reduces glycosaminoglycan levels in a mouse model of mucopolysaccharidosis type II. Friso A, Tomanin R, Salvalaio M, Scarpa M. Department of Pediatrics, University of Padova, Italy Fase de ensayo en animales. No parece tener efectos en SNC

Introducir un vector viral en el SNC es la principal dificultad. Se han utilizado vectores recombinantes con Adenovirus por inyección directa en el SNC en modelos animales de: Enfermedad de Niemann–Pick MPS III A y B y MPS VII Lipofuscinosis infantil Leucodistrofia metacromática Krabbe.

Mucopolisacaridosis Cribado Neonatal

Cribado Neonatal CONCLUSIONES AUTORES NHS Economic Evaluation Database (NHS EED). 2008 Early detection of mucopolysaccharidosis and oligosaccharidosis by population screening in the newborn period. Systematic review. Galician Agency for Health Technology Assessment (AVALIA-T) CONCLUSIONES AUTORES La inclusión de las mucopolisacaridosis y oligosacaridosis en los programas de cribado neonatal no puede ser actualmente recomendada. Son necesarios más estudios y registros de evolución y tratamientos

Mucopolisacaridosis Registros

Registro de MPS I y II – Por qué? Compromiso con EMEA y FDA Ligado a los medicamentos huérfanos Se debe mantener un mínimo de 15 años Permitir desarrollo de guías para: Diagnóstico Monitorización Optimizar el manejo de la enfermedad Proveer informes individuales Sobre los resultados para evaluar intervenciones terapeúticas Aumentar el conocimiento de la enfermedad Experiencia compartida de todos los casos

Objetivos Registro MPS I MPS I Registry Recoger y analizar datos clínicos de todos los pacientes tratados o no de MPS I MPS I Registry MPS II HOS: Hunter Outcome Survey Evaluar opciones de tratamiento Efectividad a largo plazo Seguridad a largo plazo Mejorar la comprensión de la MPS I y MPS II Curso natural de la enfermedad Variabilidad Progresión

Para finalizar

RETOS DIAGNÓSTICO PRECOZ SELECCIÓN DE PACIENTES para tratamiento DESARROLLO DE BIOMARCADORES ADECUADOS ENSAYOS CLÍNICOS: TES y TMO NUEVAS TERAPIAS COMPLEMENTARIAS chaperones depleción de sustrato TERAPIA GÉNICA COMITÉS ESPECIALIZADOS INTERTERRITORIALES

CONCLUSIONES Abordaje multidisciplinar Importantes avances terapéuticos Detección y diagnóstico precoz Tratamiento lo más precoz posible El SNC sigue siendo el principal caballo de batalla en la enfermedad y el tratamiento. Investigación: Modelos animales y EC Registros

GRACIAS GRACIAS "La medicina es una ciencia de probabilidades y el arte de manejar la incertidumbre..."