MARCADORES BIOQUÍMICOS EN CARDIOLOGÍA S. Martí / E. Ricart Unidad de Cardiología – Sº de laboratorio Hospital de Alcoy Nov. 2009

BIOMARCADORES EN CARDIOLOGÍA 1- Biomarcadores en la evaluación del paciente con cardiopatía isquémica. 2- Biomarcadores para la evaluación del paciente con insuficiencia cardíaca.

C. ISQUÉMICA: MARCADORES Y SU CINÉTICA. CK-MB: Isoenzima de 86000 daltons presente s.t. en células miocárdicas. Constituye el 1-3% de las CK totales del músculo esquelético y tb. está presente en menores cantidades en intestino, diafragma, uréter y próstata. Su especificidad está limitada al no ser exclusiva del miocardio y elevarse en caso de traumatismo muscular. Puede elevarse por alteraciones del aclaramiento como en la insuficiencia renal y el hipotiroidismo. Se eleva en la circulación entre 3-6 h. del inicio de los síntomas de IM y permanece durante 24-36 h. Hasta la introducción de las troponinas era el marcador más usado en la evaluación del IAM. El uso de un índice relativo, q es una relación entre el nivel de la masa de CK-MB y la actividad de CK total mejora la especificidad pero puede limitar la sensibilidad.

C. ISQUÉMICA: MARCADORES Y SU CINÉTICA. TROPONINA I y T. Las troponinas (I, C y T) son un complejo de proteínas que regulan la interacción mediada por calcio entre actina y miosina. La TnI (23500 d) y TnT (37000 d) tienen isoformas que son exclusivas de los miocitos cardíacos lo que permite análisis muy específicos mediante Ac. monoclonales. La liberación precoz de TnI y TnT es similar a la de la CK-MB permitiendo la detección a las 3-6 h. del inicio de los síntomas de IM, no obstante, pueden permanecer elevadas durante 4-7 y 10-14 días respectivamente. Casi toda la troponina está unida al aparato contráctil del miocardiocito, sin embargo, entre un 3% de TnI y un 6% de TnT están libres en el citosol. La elevación inicial detectada en la circulación tras la necrosis miocárdica se cree está en función de la forma libre citosólica, mientras que la elevación prolongada es debida a la degradación del aparato contráctil.

C. ISQUÉMICA: MARCADORES Y SU CINÉTICA. TROPONINA I y T. Ofrecen varias ventajas respecto a la CK-MB: 1- Dado que no circulan en niveles cuantificables en el adulto sano, puede utilizarse un punto de corte muy bajo para definir su elevación, consiguiendo una mayor sensibilidad 2- La determinación de troponina tiene menos falsos positivos en situaciones de traumatismo, cirugía e insuficiencia renal que la CK-MB. - Aunque las elevaciones de troponina de bajo nivel son muy sugestivas de daño miocárdico, la elevación de troponina por sí misma no indica el mecanismo de la lesión. Pacientes que antes hubiesen sido clasificados como angina inestable con valores de CK-MB normales pueden tener una necrosis miocárdica mínima detectada por elevación de troponinas.

C. ISQUÉMICA: MARCADORES Y SU CINÉTICA. MIOGLOBINA: Es una proteina hemática de 17800 d. que se encuentra en todos los tejidos. Es un marcador precoz que puede detectarse 1-2 h tras el inicio de los síntomas y permanece elevada hasta 24 h. Aunque tiene elevada sensibilidad en las primeras horas del IM, teniendo en cuenta su rápido ascenso y caída así como su limitada especificidad, la mioglobina habitualmente se utiliza en combinación con CK-MB o troponinas.

BIOMARCADORES EN C. ISQUÉMICA Las elevaciones de Tn no son suficientemente sensibles al presentarse el paciente en el Sº de urgencias y han de determinarse de forma seriada en el tiempo para excluir adecuadamente el IAM. Las Tn se tendrían que determinar al menos durante 6 horas (algunos autores aconsejan hasta 12 horas). Un marcador cardíaco que se eleva de forma precoz en el contexto del IAM, casi siempre mioglobina, combinado con uno que aumenta más tarde, CK-MB o Tn, permite identificar el IAM más rápidamente. Si se dispone de análisis para Tn, es innecesaria la determinación rutinaria de CK-MB para evaluar pacientes con posible IAM, sin embargo, puede resultar útil para determinar el reIAM en pacientes con Tn elevadas.

BIOMARCADORES EN C. ISQUÉMICA Aunque la detección de niveles bajos de Tn puede permitir una detección más rápida del IM, estos niveles bajos de Tn tienen una baja especificidad. Aunque los aumentos de estos biomarcadores reflejan necrosis miocárdica, no indican su mecanismo, por tanto, un valor elevado de Tn en ausencia de pruebas clínicas de isquemia debería hacer que se buscasen otras etiologías. En la era de los análisis de alta sensibilidad de Tn, la HªCª y los hallazgos ECG serán incluso más importantes en la evaluación del paciente con posible IAM.

AUMENTOS DE Tn EN AUSENCIA DE C.I. Contusión cardíaca u otros traumatismos, incluida la cirugía, la ablación, estimulación cardíaca etc… Insuficiencia cardíaca congestiva aguda y crónica. Disección de aorta. Valvulopatía aórtica. Miocardiopatía hipertrófica. Taquiarritmias, bradiarritmias o bloqueo cardíaco. Síndrome de discinesia apical transitoria. Rabdomiolisis con lesión cardíaca.

AUMENTOS DE Tn EN AUSENCIA DE C.I. Embolia pulmonar, HTP severa. Insuficiencia renal. Enf. neurológica aguda, incluido el ACV o la hemorragia subaracnoidea. Enf. infiltrativas ( hemocromatosis, amiloidosis, sarcoidosis …) Enf. inflamatorias (miocarditis o extensión de endocarditis o pericarditis al miocardio) Toxicidad farmacológica o toxinas. Enf. críticas, en especial insuficiencia respiratoria o sepsis. Quemaduras (s.t. si >30% s. corporal). Ejercicio extremo.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA ISQUEMIA. La isquemia puede identificarse generalmente a partir de la historia y el ECG del paciente. Los posibles síntomas de isquemia comprenden diversas combinaciones de malestar torácico, en las extremidades superiores, en la mandíbula o en el epigastrio (con esfuerzo o en reposo). El malestar asociado a un IAM suele durar al menos 20 min. A menudo el malestar es difuso, no localizado, no posicional, no se ve afectado por el movimiento de la región, y puede ir acompañado de disnea, diaforesis, náuseas o síncope.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE IAM Detección de aumento y / o descenso de los biomarcadores cardíacos (preferiblemente Tn) con, al menos, un valor por encima del percentil 99 del límite máximo de referencia con una imprecisión del 10%, junto con al menos uno de los siguientes factores: 1- síntomas de isquemia. 2- Cambios nuevos en el ECG (segmento ST-T o nuevo BRIHH) 3- Desarrollo de ondas Q patológicas en el ECG. 4- Indicios en las técnicas de imagen de nueva pérdida de miocardio viable o de nueva anomalía regional en la motilidad de la pared. Nueva definición universal de infarto (consenso ESC, ACC, AHA y World Heart federation). Publicada a finales de 2007. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28:2525-38.

CONCEPTO DE TNI ELEVADA O POSITIVA NIVELES SÉRICOS DE TNI: 0 µg/L. LIMITE DE DETECCION: 0.0100 VALORES DE REFERENCIA: Varones: 0.032 Mujeres: 0.013 Sin género: 0.028 Valor del p99 con CV10%: 0.032 Punto de corte Curva ROC: 0.300 Sirva para estratificar el paciente en grupos riesgo: Riesgo Bajo: < 0.032 Riesgo Medio: 0.032 – 0.300 Riesgo Elevado: > 0.300 17

FUTURO DE LA DETERMINACION DE TNI TNI ULTRASENSIBLE METODOS EN DESARROLLO UNIDADES DE MEDICIÓN: ng/L. PUNTO DE CORTE: 8 a 10 ng/L. Permitirá tener valores de TNI sensible a < 3 horas del inicio del dolor torácico. 18

MARCADORES BIOQUÍMICOS EN INSUFICIENCIA CARDÍACA En 1981 Bold y cols, objetivaron un aumento de la excreción de sodio y agua junto con una caída de la presión arterial cuando inyectaban extractos de miocitos auriculares en ratas. La hormona activa se denominó “factor natriurético auricular” y estudios posteriores caracterizaron la familia de péptidos natriuréticos cardíacos: ANP; BNP y CNP. ANP: peptido natriurético auricular; BNP: péptido natriurético cerebral; CNP: péptido natriurético tipo C.

PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS EFECTOS FISIOLÓGICOS: - Promoción de la excreción renal de sodio y agua. - Vasodilatación por relajación de las células musculares lisas vasculares. - Mejora de la relajación diastólica. - Inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. - Prevención de la fibrosis miocárdica. Como consecuencia de estos efectos se produce una reducción tensional y de la precarga y postcarga ya que producen dilatación mixta arteriolar y venular. El ANP se almacena y libera tanto en situaciones fisiológicas normales como patológicas, esta caracteristica, junto con el hecho de que su determinación se encuentra limitada por su breve semivida ha hecho del BNP la molécula utilizada para su aplicación clínica.

BNP Inicialmente se aisló en el cerebro porcino. Sintetizado fundamentalmente por los cardiomiocitos auriculares y ventriculares en respuesta al estiramiento del miocito. Existe un péptido precursor intracelular de 108 aminoácidos denominado proBNP. Al salir del miocardiocito el proBNP se escinde en la porción aminoterminal: NT-proBNP (biológicamente inactiva) y la porción carboxiterminal: BNP (activa). Tras la liberación estos péptidos son aclarados por diversos mecanismos. En pacientes con IC pueden encontrarse concentraciones cuantificables de NT-proBNP, BNP y proBNP.

MECANISMOS DE LIBERACIÓN Y ACLARAMIENTO DE BNP Y NT-proBNP

Uso de BNP Y NT-proBNP en la práctica clínica Diagnóstico en pacientes con disnea aguda. Evaluación y diagnóstico de la IC en atención primaria. Estratificación del riesgo en pacientes con IC. Monitorización de la enfermedad en pacientes con IC crónica.

Definición de la IC. La insuficiencia cardiaca es un síndrome clínico en el que los pacientes presentan las siguientes características: Síntomas típicos de insuficiencia cardiaca (falta de aire en reposo o durante el ejercicio, fatiga, cansancio, inflamación de tobillos) y Signos típicos de insuficiencia cardiaca (taquicardia, taquipnea, estertores pulmonares, derrame pleural, elevación de la presión venosa yugular, edema periférico, hepatomegalia) Evidencia objetiva de una anomalía estructural o funcional del corazón en reposo (cardiomegalia, tercer ruido, soplos cardiacos, anomalías electrocardiográficas, concentraciones elevadas de péptidos natriuréticos) Dickstein K et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Rev Esp Cardiol. 2008; 61(12): 1329.e1-1329.e70

Manifestaciones clínicas en la IC Clínica dominante Síntomas Signos Edema/congestión periféricos Falta de aire, fatiga, cansancio, anorexia. Edemas maleolares, PVY, edema pulmonar, ascitis, hepatomegalia. Edema pulmonar Falta de aire grave en reposo Estertores pulmonares, derrame, taquicardia, taquipnea Shock cardiogénico Confusión, debilidad, miembros fríos. Hipoperfusión periférica, TAs < 90 mmHg; oliguria/anuria. Presión arterial elevada (IC hipertensiva) Falta de aire TA elevada, HVI, FE conservada. Insuficiencia cardiaca derecha Falta de aire, fatiga Disfunción VD, PVY elevada, edema periférico, ascitis …

Aspectos fundamentales de la exploración física de los pacientes con IC Aspecto Nivel de conciencia, estado nutricional, peso Pulso Frecuencia, ritmo y carácter Presión arterial Sistólica, diastólica, presión de pulso Sobrecarga de fluidos Presión yugular venosa Edema (tobillos, sacro), hepatomegalia, ascitis Pulmones Frecuencia respiratoria, Estertores Derrame pleural Corazón Desplazamiento apical, ritmo de galope, Soplos que indican disfunción valvular

Evaluación diagnóstica que sugiere la presencia de IC Evaluación Diagnóstico de la insuficiencia cardiaca Apoya, si está presente Descarta, si es normal o ausente Síntomas compatibles ++ ++ Signos compatibles ++ + Disfunción cardiaca en ecocardiografía +++ +++ Respuesta de los síntomas y signos al tratamiento +++ ++ Electrocardiograma Normal ++ Anormal ++ + Disritmia +++ + Pruebas de laboratorio BNP/NT-proBNP elevadas +++ + BNP/NT-proBNP normal/baja + +++ Hiponatremia + + Disfunción renal + + Ligera elevación de la troponina + + Radiografía torácica Congestión pulmonar +++ + Otros Capacidad de ejercicio reducida +++ ++ Pruebas de la función pulmonar anormales + + Hemodinámica anormal en reposo +++ ++

ALGORITMO DIAGNÓSTICO (Gráfico para el diagnóstico de la IC con péptidos natriuréticos en pacientes sin tratar con síntomas de insuficiencia cardíaca) Exploración fisica; ECG; RX de tórax, Ecocardiografía Péptidos natriuréticos BNP < 100 pg/ml NT-proBNP < 400 pg/ml BNP 100-400 pg/ml NT-proBNP 400-2000 pg/ml BNP > 400 pg/ml NT-proBNP > 2000 pg/ml IC poco probable Diagnóstico incierto IC probable BNP / NT-proBNP tienen ALTO VALOR PREDICTIVO NEGATIVO Dickstein K et al. Guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. Rev Esp Cardiol. 2008; 61(12): 1329.e1-1329.e70

PEPTIDO NATRIURETICO B BNP: Valores de referencia < 80 Descarta ICC (VPN 99.9%) > 500 ICC probable (VPP 90%) > 1000 ICC segura (VPP 99.9%) 80 – 499 Zona gris Varones < 100 Mujeres < 200 Edad >60a < 200 31

Situaciones en las que existen modificaciones de péptidos natriuréticos. Situación BNP/ NT-proBNP Comentarios Edad ↑ La correlación con IC está estratificada con la edad. Género femenino La correlación con el género se pierde en la IC aguda. Obesidad ↓↓ Alto nº de receptores de aclaramiento en tejido adiposo. I. Renal ↑↑↑ Disminución del aclaramiento. Isquemia miocárdica Alt. de la relajación y de la contractilidad regional. Embarazo Elevación fisiológica Neonatos

Situaciones en las que existen modificaciones de péptidos natriuréticos Situación BNP/ NT-proBNP Comentarios HTP incluyendo TEP. ↑ Liberación secundaria a la tensión del VD y muy relacionado con el grado de disfunción ventricular. Enfermedades críticas ↑↑↑↑ Mecanismos contrareguladores hemodinámicos. Útiles para el manejo y predictores de mortalidad. H. intracraneal e ictus embólico En relación con la disfunción cardíaca mediada por el cerebro. Diabetes mellitus Muy asociado a la microalbuminuria

CONCLUSIONES Los marcadores bioquímicos son una herramienta de inestimable ayuda tanto en la cardiopatía isquémica aguda como en la insuficiencia cardíaca, sin embargo, la HªCª y el resto de exploraciones complementarias (ECG, Rx de tórax, Ecocardiografía..) son fundamentales a la hora de establecer un diagnóstico. Cuando estos marcadores aparezcan elevados pero la anamnesis o las otras exploraciones adicionales no sean concordantes con el diagnóstico de estas patologías, se debería pensar en un amplio abanico de otras posibilidades diagnósticas.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN