La Investigación Clínica: Funciones y Responsabilidades Erwin A. Aguilar, PharmD, MS, MPH Director de Investigación Clínica Departamento de Medicina Interna / Nefrología Louisiana State University Health Sciences Center Profesor Clínico Asociado de Salud Pública Tulane University Health Sciences Center Nueva Orleáns, Louisiana 70112 erwinaguilar@bellsouth.net

Funciones y Responsabilidades

El Patrocinador y la Organismo de Investigación Clínica (CRO) El Monitor (CRA) Es el responsable de la interacción con el sitio donde se efectúa la investigación. Vigila el progreso del estudio Asegura que el personal del sitio está al tanto de sus obligaciones y cumple con el protocolo, las reglas de la buena practica clínica (GCP) y las regulaciones a las que el estudio está sujeto. Asegura que el sitio tiene el material necesario para conducir el estudio.

Responsabilidades del Monitor Debe asegurar que los ensayos clínicos se efectúan de una manera ordenada y que todo sea documentado. Es la principal línea de comunicación entre el patrocinador o la compañía farmacéutica y el investigador. Verifica que el investigador tiene sus credenciales en orden además de poseer recursos logísticos para efectuar con seguridad el ensayo clínico. Estas condiciones deben permanecer en orden durante el período que dure el ensayo clínico.

Responsabilidades del Monitor Verificar, en cuanto al producto que se investiga: Que las condiciones de almacenamiento de las medicinas sean aceptables y que haya suficiente material durante el estudio. Que los productos de la investigación se le den únicamente a aquellos sujetos que califiquen para recibirlos y en las dosis especificada por los protocolos. Que se le de instrucción adecuada a los sujetos de cómo usar, manejar, guardar y regresar los productos de la investigación (medicinas).

Responsabilidades del Monitor Verificar que el investigador se ajusta a los protocolos aprobados y a las enmiendas del mismo por igual Verificar que el consentimiento informado se obtuvo antes de iniciarse el estudio. Antes de cualquier procedimiento. Asegurase que el investigador recibe el Folleto del Investigador actualizado así como el material que se necesita en el estudio, además de que el investigador a cumplido con todos los requisitos de control.

Responsabilidades del Monitor Asegurarse de que tanto el investigador como su personal están al tanto del proyecto. Verificar que el investigador y su personal estén actuando de acuerdo a sus funciones, de acuerdo con el protocolo y que no han delegado estas funciones a personal no autorizado. Verificar que el investigador este incluyendo en el estudio, únicamente a los sujetos que llenan los requisitos de inclusión y exclusión.

Responsabilidades del Monitor Informar sobre el número promedio de sujetos inscritos en los estudios. Verificar que los expedientes contengan información verdadera que pueda ser verificada. Esta información debe ser actualizada constantemente. Verificar que el investigador facilite todos los informes, notificaciones, aplicaciones, etc., requeridos y que estos documentos sean verdaderos, escritos correctamente y legibles, completos, con fechas y firmas y la identificación del estudio que se está haciendo.

Responsabilidades del Monitor Comprobar la veracidad y la calidad de la información transcrita a los expedientes que son enviados al patrocinador para análisis (CRF: Case Report Form), con las fuentes de información y otros documentos usados en la prueba clínica. Informar al investigador de cualquier error, omisión, o que no se pueda leer. Las correcciones que se hagan deben ser firmadas con las iniciales del investigador y fechadas. Si es necesario se hace una explicación.

Responsabilidades del Monitor Comprobar y verificar la delegación de autoridad por parte del investigador hacia otros miembros del equipo. El investigador es el máximo responsable si hay alguna malicia. Forma 1572 (FDA, US) Delegación de la autoridad

Responsabilidades del Monitor Verificar, en cuanto al producto que se investiga: Que los recibos y las medicinas que los sujetos devuelven sean controladas y el proceso documenta de la mejor manera. Llevar un inventario. Que para deshacerse de los productos de la investigación que no se usaron, el sitio debe acatar los reglamentes de acuerdo a los procedimientos autorizados por el patrocinador o la compañía farmacéutica.

Responsabilidades del Monitor Determinar que todos los eventos adversos fueron debidamente reportados a los organismos correspondientes dentro del periodo requerido por la GCP, el protocolo, el Comité de Ético Científico, el Consejo de Revisión Institucional (IRB) Comunicar las desviaciones del protocolo, de los procedimientos, de la GCP, a la compañía farmacéutica y al Comité de Ético Científico, el Consejo de Revisión Institucional (IRB) y definir la manara como se van a evitar en el futuro. Determinar si el investigador se está ajustando al protocolo y manteniendo los documentos esenciales.

El Patrocinador o la Compañía Farmacéutica El desarrollo e implementación de la prueba clínica La responsabilidad incluye: El desarrollo del protocolo El manejo de los costos y el presupuesto El informe final del estudio.

El Organismo de Investigación Clínica (CRO) Es una organización que firma un contrato con un patrocinador o compañía farmacéutica para hacer todo el trabajo que normalmente que van desde el desarrollo del protocolo, la monitorización y los análisis estadísticos. El CRO es responsable desde el punto de vista legal y de regulación clínica por estas obligaciones.

Las responsabilidades del Investigador A este conjunto de obligaciones se les llama Buenas Practicas Clínicas “Good Clinical Practices”

Las responsabilidades del Investigador Debe tener calificaciones académicas, entrenamiento adecuado y experiencia para asumir la responsabilidad de conducir el ensayo clínico. Debe estar familiarizado con el uso apropiado del los productos usados en la investigación. Debe estar al tanto y cumplir con los reglamentos de las Buenas Prácticas Clínicas y los reglamentos afines. Debe permitir el monitoreo y a la inspección por el patrocinador, los inspectores y las autoridades que regulan el proceso.

Las responsabilidades del Investigador Debe demostrar un potencial para entrar el número de sujetos que se necesitan en el estudio dentro del periodo de tiempo acordado de acuerdo a los criterios de inclusión/exclusión. Debe tener suficiente tiempo y personal adecuado además del espacio físico apropiado para conducir el estudio en forma segura y correcta hasta completarlo dentro del período de tiempo acordado.

Las responsabilidades del Investigador Mantener una lista de personas calificadas en quienes el investigador pueda confiar y delegar autoridad para hacer algunos procedimiento relacionados al ensayo clínico. ¡El investigador es responsable! Asegurarse de que todas las personas involucradas en el ensayo clínico estén debidamente informadas del protocolo, los productos que se van a investigar y sus deberes y funciones.

El cuidado médico de los sujetos que participan en la investigación clínica Un médico calificado quien es el investigador principal o un sub-investigador en el ensayo clínico, es responsable de todas la decisiones médicas y no médicas relacionadas con el estudio. El investigador debe asegurarse que durante el estudio se le de el mejor de los cuidados médicos al sujeto en caso de reacciones adversas inesperadas (adverse events) El investigador debe informar al sujeto cuando requiere atención medica por enfermedades no relacionadas con el ensayo.

El cuidado médico de los sujetos que participan en la investigación clínica El investigador debe informar al médico de cabecera del sujeto cuando el sujeto acepte entrar a participar en el ensayo clínico. Privacidad, confianza y ética profesional El investigador debe hacer un esfuerzo razonable para elucidar las causas por las cuales un sujeto es dado de alta prematuramente de un estudio, respetando al mismo tiempo los derechos del sujeto y sus razones.

Comunicaciones con el Consejo de Revisión Institucional (IRB) o el Comité Ético Científico. El investigador debe: Tener copia aprobada y firmada por el IRB: Del protocolo Del consentimiento informado De las actualizaciones del consentimiento firmado De los procedimientos de cómo incluir sujetos en el estudio (anuncios) Cualquier otro documento que se la da al sujeto antes de iniciar el ensayo. Proporcionar al IRB una copia del Folleto del Investigador así como actualizaciones de todos los documentos usados en el ensayo

El investigador debe acatar el protocolo Debe conducir el ensayo de acuerdo con el protocolo acordado entre el patrocinador, las autoridades que reguladoras y el IRB. Debe firmar el protocolo o un contrato alterno, para confirmar el acuerdo. No debe implementar ninguna desviación o cambios sin el debido consentimiento y acuerdo con el patrocinador y el IRB, excepto cuando la desviación es para eliminar un peligro inmediato a los sujetos en el estudio. Debe documentar y explicar cada desviación del protocolo y notificar al IRB

El investigador y los artículos de la investigación Debe asignar deberes y responsabilidades sobre los artículos usados en la investigación a personas escogidas por el mismo. Mantener un inventario de los artículos Llevarlos al sitio de la investigación (clínica, etc.,) Tener un inventario en el sitio. Inventario del uso por el sujeto Regresar al patrocinador los artículos no usados. Mantener un archivo que documente que a los sujetos se les dispensó la medicina en las dosis especificadas por el protocolo y revisadas contra recibos del patrocinador.

El investigador y los artículos de la investigación Los artículos de la investigación (medicinas, etc.,) deben guardarse tal a como el patrocinador exige y de acuerdo a los reglamentos o legislación. El investigador debe asegurar que las medicinas son usadas de acuerdo con el protocolo aprobado UNICAMENTE. El investigador o la persona designada por el mismo, debe explicar correctamente el uso de las medicinas a cada sujeto y debe comprobar que el sujeto está siguiendo las instrucciones correctamente.

El investigador, el proceso de la asignación de los sujetos y el enmascaramiento El investigador debe: Seguir los procesos de asignación de sujetos que han sido definidos para el ensayo clínico. Asegurar que el código de seguridad se rompa únicamente de acuerdo con el protocolo Documentar y explicar, a la mayor brevedad posible, cualquier desenmascaramiento prematuro de una medicina en estudio.

El investigador y el consentimiento informado El investigador debe: Cumplir con los requerimientos que regulan el ensayo. Adherirse a las buenas prácticas clínicas (GCP) Hacer que el IRB apruebe el consentimiento informado y cualquier otro documento escrito que se les de a los sujetos antes de empezar el ensayo.

El investigador y el consentimiento informado El investigador o la persona designada debe: Informar exhaustivamente al sujeto de todos los aspectos del ensayo clínico. El lenguaje usado en el consentimiento informado No debe ser técnico Debe ser práctico De fácil entendimiento para el sujeto y el testigo imparcial.

El investigador y el consentimiento informado El investigador o la persona designada debe: Dar suficiente tiempo al sujeto para hacer una decisión, además de darle la oportunidad para hacer preguntas y finalmente decidir si participa o no en el estudio.

El investigador y el consentimiento informado El investigador debe asegurarse que: Todas las preguntas que haga el sujeto deben contestarse a satisfacción del sujeto o sus representantes legales. El consentimiento informado debe ser firmado y fechado por el sujeto y por la persona que hace el consentimiento, antes de empezar el ensayo. Antes de empezar el ensayo, el sujeto debe recibir una copia firmada y fechada del consentimiento informado.

El investigador, los expedientes y los informes (CRF) El investigador debe asegurar la veracidad, el contenido, la legibilidad y el tiempo oportuno para enviar la información al patrocinador. La información contenida en el expediente debe ser respaldada por las fuentes de información (resultados de laboratorios, notas etc..,) Cualquier corrección debe ser inicializada y fechada por el investigador. ¡No se debe usar nada para ocultar el error!

El investigador, los expedientes y los informes (CRF) El investigador debe mantener, proteger y retener los documentos esenciales para el ensayo a como se lo exige el patrocinador. Los aspectos financieros del ensayo deben documentarse y es un acuerdo entre el investigador y el patrocinador, o el patrocinador y la institución académica. El investigador debe tener a la disposición todos los archivos y expedientes cuando sean requeridos.

El investigador y los informes sobre el estudio El investigador debe enviar resúmenes escritos sobre los avances del ensayo clínico cuando se le pidan. El investigador debe enviar anualmente resúmenes escritos sobre el progreso del ensayo al IRB, o mas frecuentemente si así lo exigen. El investigador debe enviar informes escritos al patrocinador y al IRB cuado haya algún cambio que afecte el progreso del ensayo y / o aumente el riesgo de los sujetos.

El investigador y los informes sobre la seguridad del estudio El investigador debe informar, inmediatamente, todos las reacciones adversas inesperadas (SAE’s) Cumplir con los reglamentos que rigen estos informes (unexpected SAE,) al sponsor y al IRB Una hospitalización: Una reacción adversa al fármaco. Exacerbación de una condición que el sujeto tenia antes de entrar al estudio.

El investigador y la finalización prematura de un sujeto o la suspensión del ensayo Si el ensayo termina prematuramente o se suspende por cualquier razón, el investigador debe: Informar inmediatamente a todos los sujetos en el ensayo. Asegurar la terapia apropiada y el seguimiento de los sujetos. Informar inmediatamente al patrocinador y al IRB y dar un informe detallado por escrito explicando la porque un sujeto deja de participar o la suspensión del ensayo.

Responsabilidades del coordinador Es el experto en implementar el estudio Dirige todos los aspectos logísticos del estudio

Responsabilidades del coordinador Las actividades principales pueden incluir: Organizar todas las visitas del patrocinador Manejar todas las actividades para empezar

Responsabilidades del Investigador y el Coordinador Evaluación del patrocinador Resumir las actividades de estudios previos Hace preguntas sobre el nuevo estudio. Evaluar la población potencial para el estudio

Responsabilidades del Investigador y el Coordinador Evaluación del patrocinador Determinar las actividades del IRB Organizar una gira por la clínica Reunir todos los curriculum vitae de los miembros del equipo

Responsabilidades del Investigador y el Coordinador Antes del iniciar el estudio Evaluar la implementación practica del protocolo Ayudar en la preparación del presupuesto. Preparar el consentimiento informado

Responsabilidades del Coordinador del estudio Antes del estudio Coordinar actividades con otras dependencias (laboratorio, farmacia, etc.) Reunir todo los documentos para el estudios (CV, valores normales de laboratorio, etc.) Preparar los archivos del Investigador

Responsabilidades del Coordinador del estudio Manejar todas las actividades durante el estudio Completar todas las actividades para el cierre del estudio

Responsabilidades del Coordinador del estudio Durante el estudio y después Reclutar e incluir sujetos Completar los expedientes médicos Mantener un inventario de las medicinas Ayudar al patrocinador durante las visitas del monitor

Responsabilidades del coordinador del estudio Durante y después del estudio: Estar en comunicación con el comité ético científico (IRB) Mantener los archivos del estudio Responder a todas las preguntas sobre la información recogida Preparar los expedientes para ser guardados después del estudio.

Responsabilidades del Investigador y el Coordinador del Estudio Las actividad principal incluye: La preparación para visita de un auditor

El Consejo de Revisión Institucional / El Comité Ético Científico

El Comité Ético Científico: Responsabilidades Está diseñado para estudiar y aprobar (anualmente) la investigación biomédica que involucra sujetos humanos. Estudia y aprueba el protocolo, el consentimiento informado, la información que se la da al sujeto y los anuncios. El consejo puede estar dentro del centro medico o institución o asociado al mismo. Puede ser independiente para organizaciones con fines de lucro.

El Comité Ético Científico: Responsabilidades Debe salvaguardar los derechos humanos, la seguridad y el bienestar de todos los sujetos en el estudio. Pone atención especial a los sujetos que pertenecen a los grupos mas vulnerables (niños, ancianos, etc..)

El Comité Ético Científico: Responsabilidades Debe obtener los siguientes documentos: El protocolo y sus enmiendas El consentimiento informado y sus nuevas versiones que el investigador usará en el ensayo clínico. Los procedimiento que se usaran para reclutar a los sujetos (anuncios, afiches, carteles, etc..) Toda información escrita que será suministrada a los sujetos.

El Comité Ético Científico: Responsabilidades Debe obtener los siguientes documentos: El folleto del investigador (Investigator’s Brochure) Toda información en relación a la seguridad. La información acera de los pagos y/o compensación para los sujetos. Copia del curriculum vitae del Investigador y/o documentación que demuestre las calificaciones académicas. Cualquier otro documento que el Comité de Ético Científico crea conveniente saber para que el investigador cumpla con sus responsabilidades.

El Comité Ético Científico: Responsabilidades El comité debe estudiar el ensayo clínico en cuestión dentro de un período de tiempo razonable y explicar sus comentarios por escrito identificando claramente el estudio. La resolución debe ser una de las siguientes: Aprobado (opinión favorable) Aprobado con cambios pendientes (opinión favorable) Retenido con explicaciones pendientes (opinión reservada) Desaprobado o rechazado (opinión negativa) Finalizado / Suspendido sin aprobación previa ú opinión favorable.

El Comité Ético Científico: Responsabilidades El comité de estudiar las credenciales académicas del investigador para el ensayo en cuestión. El comité debe preparar revisiones continuas de los ensayos a diferentes intervalos de acuerdo al riesgo a los seres humanos. La revisión de ser al menos una vez al año. El comité puede exigir dar mas información a los sujetos cuando: A juicio del comité está información le va a dar mas significado a la protección de los derechos humanos, seguridad y bienestar de los sujetos.

El Comité Ético Científico: Responsabilidades Cuando se quiere hacer un ensayo que no implica el uso de fármacos ( no terapéutico) con el consentimiento del representante legal del sujeto, el comité debe determinar: La redacción correcta del protocolo que se propone y/o todos los documentos en cuando a los asuntos éticos y satisface todos los reglamentos para este tipo de ensayos (ejemplo: situaciones de emergencia)

El Comité Ético Científico: Responsabilidades El comité debe estudiar tanto la cantidad que se le va pagar a los sujetos así como la forma de pago, asegurándose de que no haya coerción o influencia indebida sobre los sujetos. Los pagos a los sujetos deben ser hechos en cuotas y no de una sola vez al finalizar el estudio.

El Comité Ético Científico: Responsabilidades El comité debe asegurarse que los pagos a los sujetos, incluyendo la forma, las cantidades y la frecuencia, debe ser escrita en el consentimiento informado y en cualquier otra documentación que se le de. Por lo general es parte del consentimiento informado. La forma de cómo se van a hacer las cuotas de pago debe ser especificada.

El Comité Ético Científico: Composición, Funciones y Operaciones El comité debe estar formado por un número razonable de miembros, quienes, en forma colectiva, tienen la capacidad y la experiencia para estudiar y evaluar los aspectos científicos, médicos y éticos del ensayo en cuestión. Es recomendable que el comité incluya: Al menos cinco miembros. Al menos un miembro cuya área e principal interés no es científica. El menos un miembro independiente a la institución o al sitio donde se hará el ensayo.

El Comité Ético Científico: Composición, Funciones y Operaciones Solamente los miembros del comité que no tienen ningún interés en el ensayo (son independientes) pueden votar o dar opinión sobre el ensayo. Una lista de los miembros del comité debe mantenerse. El comité debe hacer sus funciones de acuerdo a sus formas de proceder que están escritas en su reglamento El comité debe mantener un libro de actas de todas sus actividades en sus reuniones y debe cumplir con los reglamentos de las Buenas Prácticas Clínica (GCP)

El Comité Ético Científico: Composición, Funciones y Operaciones El comité debe tomar sus decisiones durante las reuniones programadas, con el quórum necesario, a como se requiere en los reglamentos y a sus procedimientos. Solamente los miembros que participaron en una reunión de trabajo del comité deben votar o dar su opinión y/o su consejo. El investigador debe suministrar información sobre cualquier aspecto del ensayo, pero no puede participar en las deliberaciones del comité ni votar u opinar en el mismo. El comité puede invitar a personas que no son miembros como expertos en áreas especiales de interés.

El Comité Ético Científico: Procedimientos El comité debe establecer, con la debida documentación escrita y ajustarse a sus procedimientos que deben incluir: Determinar su composición (nombres y credenciales de sus miembros) y la autoridad con que se estableció. Hacer un itinerario notificando a sus miembros y llevar a cabo sus reuniones. Hacer un estudio inicial del ensayo y hacer revisiones continuamente. Determinar la frecuencia de las revisiones a como se considere conveniente.

El Comité Ético Científico: Procedimientos El comité debe proporcionar, de acuerdo a los reglamentos vigentes, revisiones rápidas y: aprobar con opinión favorable aquellos cambios mínimos que ocurran durante un ensayo que este debidamente aprobado y con opinión favorable. Especificar que no ningún sujeto debe participar en el ensayo antes de que el comité haya resuelto todos los puntos en disputa y el comité haya emitido su veredicto aprobatorio por escrito y con opinión favorable.

El Comité Ético Científico: Procedimientos Especificar que no se puede hacer ninguna desviación del protocolo o cambio alguno sin que la correspondiente enmienda al protocolo en cuestión haya sido aprobada con opinión favorable por el comité. Pueden haber excepciones, cuando se hace necesario eliminar peligros inmediatos a los sujetos, o cuando el cambio involucra solamente aspectos logísticos o administrativos del ensayo (ejemplo: cambio del monitor, número de teléfono, etc..)

El Comité Ético Científico: Procedimientos Especificar que el investigador debe informar al comité a la mayor brevedad posible: Desviaciones o cambios al protocolo para eliminar peligros inmediatos a los sujetos. Cambios que aumenten el riesgo a los sujetos y/o afectan significativamente el ensayo. Todas las reacciones adversas a los fármacos que sean serias e inesperadas. Cualquier información que pueda afectar de manera adversa a la seguridad de los sujetos que participan en el ensayo.

El Comité Ético Científico: Procedimientos Asegurar que el comité notifique a la mayor brevedad posible, por escrito, al investigador o a la institución: Las opiniones o decisiones sobre el ensayo. Las razones por las decisiones u opiniones. Los procedimientos para apelar las decisiones u opiniones.

El Comité Ético Científico: Archivos El comité debe retener todos los documentos importantes: Procedimientos, Membresía, Listas de las afiliación y ocupaciones de sus miembros, Documentos presentados para estudio, Minutas de las reuniones.

El Comité Ético Científico: Archivos El comité debe retener todos los documentos importantes: Correspondencia. Retener los documentos por un período de tres años después de que el ensayo hubiere sido completado. Tenerlos a la disposición si alguna autoridad que regula el ensayo clínico así lo requiera. Los patrocinadores y las autoridades que regulan los ensayos clínicos (ejemplo: FDA) pueden pedirle al comité acceso a los archivos.

Federal Drug Administration (FDA) Inspectores: Son responsables de auditar in situ cualquier lugar donde se hizo un ensayo clínico así como también a un patrocinador o compañía farmacéutica o a un Comité Ético Científico. The Center for Drug Evaluation and Review (CDER) y el Center for Biologics Evaluation and Review (CBER) son las divisiones específicas dentro de la FDA responsables de investigar todas las Aplicaciones para Nuevas Drogas en Investigación (IND)

Informar al patrocinador inmediatamente. Algunas sugerencias para el investigador clínico en caso de una Inspección por la FDA Informar al patrocinador inmediatamente. Generalmente vienen a ayudar rápidamente. Asegurase que todo el personal sea informado de que la FDA viene y porque viene. Asegurarse que los expedientes médicos de cada sujeto estén accesibles, organizados y preferiblemente colocados en un solo cuarto.

Algunas sugerencias para el investigador clínico en caso de una Inspección por la FDA Exigirle a los inspectores las respectivas credenciales de identificación al inicio de la inspección. Hacer copias de todo lo que la FDA pida.

Estudiar el protocolo y el informe final del estudio. Recordar bien: Algunas sugerencias para el investigador clínico en caso de una Inspección por la FDA Estudiar el protocolo y el informe final del estudio. Recordar bien: ¿Cuántos sujetos entraron al estudio? ¿Cuántos se retiraron o murieron? ¿Cuáles fueron los eventos adversos serios? ¿Cuáles eran los principales resultados del estudio y que pruebas se usaron? ¿Qué procedimientos autorizó para que su personal hiciera y como los supervisó?

Bibliography Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com) Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com) A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com) Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research – (www.primr.org)

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