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Mayo 26, 2005 ¿Qué es Quimioterapia y como actúa? XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE CONOCIMIENTOS MEDICOS Mayo 26, 2005 ¿Qué es Quimioterapia y como actúa?

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1 Mayo 26, 2005 ¿Qué es Quimioterapia y como actúa? XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE CONOCIMIENTOS MEDICOS Mayo 26, 2005 ¿Qué es Quimioterapia y como actúa? Dr. Víctor M. Vázquez Rivera UNAM

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3 Desarrollo y Progresión en Ca Mama

4 Análisis de la Forma de la Curva El cuantificar la proliferación celular busca predecir un pronóstico o respuesta a la quimio / radioterapia Alta Pérdida Celular Fracción de Crecimiento Baja Neovascularización Pobre Capacidad Mutagénica Fracción Fase S y Proliferación Altas Células Madre Tumorales

5 Consideraciones Generales Para el momento en que un tumor es clínicamente evidente, éste ha pasado por la mayor parte de su crecimiento El seguimiento del tamaño tumoral sólo es posible en ciertos sitios anatómicos El desarrollo de metástasis puede ocurrir incluso antes de la detección del cáncer en sí La tasa de proliferación celular en las neoplasias es usualmente mayor que la presentada en tejidos celulares normales El crecimiento tumoral ocurre debido a que la proliferación celular es mayor que la pérdida

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7 Métodos para Cuantificar la Proliferación Celular Índice por Marcaje de Timidina (TLI) % de células en fase de síntesis proliferación: pronóstico/marcador, infraestima Fracción de Mitosis Marcadas (FLM) Duración del ciclo celular y de cada fase: fracción de crecimiento, in vivo Bromodeoxyuridina (BUdR) Marcaje de células durante la síntesis de DNA por medio de Ac-antiBUdR Citometría de Flujo Cuantifica el DNA celular y analiza la distribución de éste: aneuploidía sobrevida, contaminación con células no tumorales Ki67 Ac monoclonal contra Ags asociados al ciclo celular, excepto fases G0 y G1 Proliferación del Antígeno Nuclear Celular (PCNA) Proteína nuclear asociada al ciclo celular, se localiza en sitios de síntesis de DNA

8 El Ciclo Celular y Diversos Métodos de Cuantificación y Status de Proliferación Celular Diferenciación Muerte G0 G2MG1S BUdR TLI tiempo FLM cálculo de células en S (proliferación) y por lo tanto, susceptibles de Qt FLM TLI Potencial Tiempo de Doblaje: Rt Citometría de Flujo Indice DNA G0/G1 Fx Pronóstico Aneuploidía

9 Apoptosis y Enfermedad Maligna Incremento inapropiado en la población celular: (transformación maligna) proliferación mortalidad Disminución de la apoptosis: –Pérdida o mutación del p53 (mecanismo en el 50% de las neoplasias) –Sobre-expresión de Bcl-2 t(14:18) LNH de bajo grado –Sub-expresión de Bax y Fas Agentes quimioterapéuticos estimulan la apoptosis mediante la activación de pro-caspasas, estimulando a p53 o dañando al DNA

10 Resistencia a la Apoptosis y Cáncer Kataoka S.The Oncologist 1996;1:

11 Oncogenes Mutaciones de líneas germinales desarrollo de una pequeña fracción de todos los cánceres Mutaciones somáticas responsables de la gran mayoría de las mutaciones en cáncer Proto-Oncogenes genes en espera de promover carcinogénesis Oncogenes Identificados > Genes Supresores Identificados

12 Genes Asociados al Cáncer Proto-Oncogenes: –genes celulares normales –promueven el crecimiento normal de la célula –su mutación o activación aberrante está asociada con la formación de tumores Oncogenes: –ausentes en tejidos no cancerosos –generados por la activación de sus correspondientes proto- oncogenes –su traducción celular los clasifica según la actividad de sus productos derivados Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp

13 Genes Asociados al Cáncer Genes Supresores de Tumores: –frenan el crecimiento celular –Deleciones / Mutaciones Inactivadoras –la pérdida de su función origina un crecimiento no controlado Genes de Reparación del ADN: –la enzima ADN-polimerasa tiene una tasa definida de errores y muchas influencias ambientales pueden dañar el ADN –por lo que, los sistemas de reparación son esenciales para proteger la integridad del genoma Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp

14 Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las Alteraciones Genéticas de Cáncer de Mama BRCA2 BRCA1 Measure ER, HER2 and other individual markers Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003 ER-negative ER-positive Detección de Marcadores Existentes Tamizaje para BRCA Predicen respuesta a Tx De nuevas clases moleculares Predicen pronóstico Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001 Predict response to paclitaxel/FAC preoperative chemotherapy Pusztai L, et al. ASCO 2003 Predicting survival of patients with BC Vant Veer L, et al. Nature 2002 Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant cases Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001

15 Siglo XIX1980s2000 Histología Predictores de un Sólo GenPredictores Multi-genéticos (?) Siglo 21 (?) DNA arrays SNP analysis Multiplex PCR Proteómica Diagnóstico Molecular en Cáncer: Futuras Tecnologías

16 Activación de Oncogenes Oncogenes Activación Adquisición de Funciones Cuantitativas Cualitativas Generación de productos modificados Mayor generación de productos Wallis, Y.BMJ.April 1999;52(2):55-63

17 Funciones de los Productos Oncogénicos 1.Factores de Crecimiento 2.Receptores de Factores de Crecimiento 3.Transductores de Señales 4.Factores de Transcripción 5.Otros (reguladores de muerte celular programada) Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp

18 Molecular Dx: – Risk of relapse – ER – PR – HER2 – BRCA status – Optimal chemo regimen Histological confirmation of cancer Low risk High risk Standard chemo Clinical trial POSTOPERATIVE THERAPY Improved cure rates DIAGNOSIS CURED Serum is cancer-like Serum is normal PROTEOMICSPROTEOMICS SURGERYSURGERY Futuro Inmediato en el Diagnóstico de Cáncer PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY

19 Tratamiento Oncológico Sistémico Quimioterapia –Antraciclinas, Taxanos, Antimetabolitos, Platinos Hormonoterapia –Tamoxifeno, Inhibidores de Aromatasa, Fulvestrant Inmunomoduladores Biológicos –Interferón, Interleucinas Terapia Génica –Trastuzumab, Anticuerpos Monoclonales Terapia Antiangiogénica

20 Evolución de la Quimioterapia en Ca Mama DécadaQT NeoadyuvanteQT Adyuvante 1970s Tumores Localmente Avanzados-Inflamatorios Ganglios Positivos 1980s Tumores Operables T > 5cms Ganglios Negativos, RE negativos RP negativos 1990s Tumores Pequeños Operables T >1-2cms Ganglios Negativos, Receptores + (estrógenos/progesterona)

21 Evolución QT Neo y Adyuvante Ca Mama DécadasInterés QT Neoadyuvante Interés QT Adyuvante 1970 Inmediata a Cirugía (eliminación de cels tumorales diseminadas por manipulación) 1970s Tumores Localmente Avanzados Destruir Micrometástasis 1980s Conservación y Cosmesis de la Mama Uso de Antraciclinas para evitar resistencias 1990s Destruir Multicentricidad y Multifocalidad (para evitar recurrencia) Incrementar intensidad de dosis para romper resistencia a drogas >2000 Seleccionar Quimioresistencia Tumoral Seleccionar una sola droga con aplicación secuencial JCO 2003, july 1 Vol 21, No 13;

22 Opciones Terapéuticas de Primera Línea Pre-1990 FAC (CAF, FEC) AC (EC) CMF NFL Actual Taxane como agente único, Vinorelbine, Capecitabine FAC (CAF, FEC) Antracíclicos/Taxanes A/T/Ciclofosfamida A/T/Gemcitabine Antracíclicos/Vinorelbine Taxane/Platino Taxane/Fluorouracilo

23 Taxanos Agentes Anti-Microtúbulos Paclitaxel Aislado del abeto del pacífico, Taxus brevifolia 1er agente de ésta clase –1962, Wani describe su estructura –1979, Schiff mecanismo de acción –Mediados 80s, US NCI patrocinó su desarrollo Docetaxel Taxano semisintético 10-desacetil-bacatina III, derivada del abeto europeo Taxus baccata 2do agente de ésta clase –Mediados 80s, desarrollo francés –1990, estudios clínicos

24 Taxanos Mecanismos de Acción Promueven la polimerización de la tubulina e inhiben la despolimerización microtubular (Fase de Mitosis G 2 ) Estabilizando los microtúbulos del huso mitótico Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas (Inhiben Mitosis y División Celular) Inhibición de la replicación y proliferación celular

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26 Toxicidad más común Grado 3+ por Paclitaxel Toxicidad 1515 pacientes Neurosensoriales 14 Artralgias/Mialgias 11 Neuromotoras 7 Día 1 Granulocitopenia 4 Neutropenia Febril 2 Infección 2 Eventos Tromboembólicos 2 Reacciones de Hipersensibilidad 1

27 Antraciclinas Drogas antineoplásicas ampliamente usadas y efectivas Agentes no específicos del ciclo celular Su uso clínico es impedido por la resistencia tumoral y la toxicidad La modificación del anillo estructural resulta en sus diferentes análogos Doxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y Idaurrubicina Su actividad está relacionada con la inhibición de la topoisomerasa II Existe formación de radicales libres efecto antitumoral / toxicidad

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29 Antraciclinas Mecanismos de Resistencia Expresión aumentada del gen de resistencia a múltiples fármacos (P170) (Aumento del flujo del fármaco hacia el espacio extracelular) Disminución de la expresión de la topoisomerasa II Mutación en la topoisomerasa II con disminución de la afinidad de unión al fármaco Expresión aumentada de proteínas sulfhidrilo incluyendo glutation y enzimas dependientes de éste

30 Beneficio de Qt en la Supervivencia por Cáncer de Mama Age Evidence-Based Oncology.2003.BMJbooks

31 Principios de Quimioterapia Neoadyuvante 1.Incrementa índices de control local, R 60–80% 2.Reduce el tumor primario a un tamaño operable, RC 20-30% 3.Posibilita un tratamiento conservador 4.Tumor >3cms, sin respuesta hormonal 5.Disminuir ó eliminar micrometástasis-mejorar sobrevida (?) 6.Evalúa respuesta del tumor al tratamiento 7.Evalúa eficacia del tratamiento inicial Wright-Hortobagy Tumor 1996; 82:

32 Quimioterapia Neoadyuvante Respuesta Clínica: supervivencia sin recurrencia 74% a 5 años Respuesta Radiológica: mastografía y ultrasonido RMN evalúa enf. Residual Respuesta Patológica: mejor predictor del resultado que la respuesta clínica 93% a 5 años

33 Puntos Clave Los objetivos del tratamiento son paliativos La quimioterapia mejora la sobrevida y la calidad de ésta Los pacientes valoran considerablemente, aún pequeñas mejoras en dichos parámetros La quimiterapia debe continuarse en ausencia de progresión de la enfermedad o de efectos secundarios significativos Signos, síntomas y calidad de vida del paciente, deben ser cuidadosamente considerados y monitorizados

34 Agentes Terapéuticos Demostrados en Aumentar la Sobrevida en el Cáncer de Mama Metastásico Terapia de Primera Línea Antracíclicos doxorrubicina pirrubicina Taxanes paclitaxel Trastuzumab Hormonas anastrozole letrozole Terapia de Segunda Línea Taxanes docetaxel Fluoropirimidinas capecitabine Hormonas inhibidores de aromatasas

35 Combinación Racional de los Agentes Terapéuticos Existe sustento para desarrollar y evaluar combinaciones terapéuticas que comúnmente tienen interacciones sinérgicas: Capecitabine + Taxanes Trastuzumab y Taxanes Trastuzumab y sales de platino Combinaciones basadas en oportunidades, son comúnmente menos exitosas

36 Combinaciones Simultáneas vs Secuenciales Ventajas y Desventajas Simultáneas Mayor rango de respuesta Mayor rango de respuesta completa al tratamiento Mayor tiempo para la progresión Cubre múltiples mecanismos de resistencia Explota interacciones sinérgicas Genera mas eventos adversos Secuenciales Supresión de efectos tóxicos aditivos o por sobreposición Programas mas sencillos Mediana de sobrevida similar (?) Menor rango de respuesta Menor tiempo para la progresión

37 Efectos de la Quimioterapia en el Cáncer de Mama Avanzado

38 Esquema NSABP B-28

39 Sobrevida Libre de Enfermedad Todos los Pacientes AC 1528pts, 461 eventos RR= 0.83 p= AC-T 1531pts, 400 eventos 76% 72%

40 Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico La diferencia entre cáncer de mama metastásico y no-metastásico se encuentra delimitada dentro de la etapa I; y nó, entre las etapas III y IV La diferencia existente en tratar el cáncer de mama primario y el ya metastásico, es cuantitativa y no cualitativa; dependiendo ésto, más de nuestra habilidad para detectar y monitorizar enfermedad residual

41 Quimioterapia de Segunda y Tercera Línea para Cáncer de Mama Metastásico No existe evidencia en estudios controlados que asegure mayor efectividad de esquemas de quimioterapia combinada Terapias mediante 1 agente único son el estándar del tratamiento Esquemas de rescate mas efectivos deben ser desarrollados en pacientes previamente tratados con cáncer de mama metastásico

42 Combinación Quimioterapéutica en Ca Mama Metastásico ¿Simultánea o Secuencial? Conclusiones Pacientes con rápida progresión, el cáncer de mama metastásico sintomático se benefician de esquemas de quimioterapia combinada secuencial Pacientes con cáncer de mama metastásico limitado sin quimioterapia previa, buen estado funcional y ninguna condición de comorbilidad deberían ser considerados para terapias de modalidad combinada incluyendo quimioterapia combinada simultánea Otros pacientes con cáncer de mama metastásico son buenos candidatos para quimioterapia secuencial o de un solo agente con fines paliativos

43 Nuevos Agentes Biológicos Terapias Seleccionadas Vías de señales de transducción Expresión Genética Vasculatura Tumoral Apóptosis Angiogénesis Blancos por ser más efectivos y menos tóxicos que los estándares comunes

44 Blanco: EGFR La sobre-expresión del EGFR es común en el cáncer de mama y pulmonar no de células pequeñas La expresión del EGFR en tumores ha sido correlacionada con la progresión de la enfermedad, pobre respuesta al tratamiento y por consiguiente, pobre sobrevida EGFR estimula el crecimiento celular, proliferación, invasión y metástasis; y por otro lado, inhibe la apóptosis

45 Señal de Transducción EGFR

46 Blanco: Angiogénesis Inhibición de la formación de nueva vasculatura sanguínea a partir de capilares ya existentes La angiogénesis es crítica para el crecimiento y la proliferación de las metástasis de tumores sólidos La angiogénesis y la expresión de factores de crecimiento angiogénico (VEGF), se asocian con el desarrollo de metástasis y un pobre pronóstico

47 Cascada de la Angiogénesis

48 Papel Fundamental del VEGF en la Angiogénesis Tumoral

49 La Validación de Blancos Terapéuticos es Crítica

50 Características Específicas de la Vasculatura Tumoral Rápida proliferación Caóticos y con filtración Inmaduros - Deficiencia en el soporte de pericitos - Confianza en el citoesqueleto de tubulina - Expresión de distintos antígenos

51 Agentes más novedosos para el Ca de Mama están en desarrollo clínico

52 Un paradigma nuevo: el uso de terapias específicas para el Cáncer de Mama Recurrente

53 El más reciente paradigma para el Ca de Mama metastásico avanzado: uso de terapias biológicas dirigidas mas quimioterapia

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55 HER tyrosine- kinase inhibitors Tarceva TM, gefitinib Objetivos Terapéuticos de Nuevos Agentes Apoptosis Ras signalling VEGF signalling HER signalling TP Apoptotic agents Farnesyl-transferase inhibitors R115777, SCH66336, BMS Anti-HER2 MAbs Herceptin ®, Omnitarg TM Tumour-activated chemotherapy Xeloda ® Anti-VEGF MAbs Avastin TM

56 El Siglo 21 Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente Terapias específicas dirigidas contra blancos críticos Prevención y diagnóstico temprano Inmunomodulación Corregir las mutaciones adquiridas del genoma humano ASCO 2003 Conferencia Magistral


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