Neurobioquímica de la acetil colina y catecolaminas

Presentación del tema: "Neurobioquímica de la acetil colina y catecolaminas"— Transcripción de la presentación:

1 Neurobioquímica de la acetil colina y catecolaminas
UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA) FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE POST GRADO Neurobioquímica de la acetil colina y catecolaminas Mg Inés Arnao Salas Maestría en Neurociencias 2009

2 Aceticolina

3 Acetil colina NT del SNP y SNC
Regulación de la activación cortical, el paso de sueño a vigilia, y procesos de memoria y asociación. 5 a 10% de sinapsis en el SNC son de tipo colinérgico. Presenta receptores ionotrópicos y metabotrópicos Alteraciones de la transmisión colinérgica ha sido asociada a enfermedades como Parkinson, Alzheimer

4 Cómo se sintetiza? CAT: colina acil transferasa
CH3-CO-O-CH2-CH2-N+-(CH3)3

5 Almacenamiento de acetil colina
Vesículas con proteína transportadora que usa gradiente de H+. 90% vesículas que contienen NT se unen a través de sinapsinas I y II al citoesqueleto. Las sinapsinas-P mediante PK I y II dep de Ca+2 y PK-AMPc debilitan su unión al citoesqueleto, facilitando su transporte para la exocitosis. La sinaptotagmina es una proteína sensora de Ca+2 que termina la fusión de la vesícula a la membrana presináptica

6 Metabolismo de la acetilcolina

7 Cómo se hidroliza?

8 Colinesterasas ACE Asociada a la sinapsis colinérgicas Eritrocitos
Específica para Acetil colina y esteres de colina BuCE (pseudocolinesterasa) Plasmática Menor especificidad por sustratos que ACE (acetil colina, esteres de colina, procaína, succinil colina)

9

10 Metabolismo de la acetilcolina
Síntesis de acetilcolina empaquetado Almacenamiento Axón pre-sináptico Recaptación Vaciamiento Hendidura sináptica Acetilcolinesterasa

11 Tipos de receptores Muscarínicos: Amanita muscaria (muscarina)
ACh Muscarínicos: Amanita muscaria (muscarina) ganglios parasimpáticos ganglios simpáticos ACh médula adrenal Nicotínicos: Nicotiana tabacum (nicotina) ACh ACh unión neuromuscular

12 Receptor nicotínico de acetil colina
Constan de 5 subunidades, Consiste en alfa2 (P y glicosilada), beta, gamma y delta. Cada una de ellas forma 4 hélices transmembrana. La segunda de cada una participa en el poro central. En la placa motora terminal la disposición es αβγαδ.

13 Estructura de los receptores nicotínicos

14 Receptores nicotínicos de la aceticolina
La Ach se une a las subunidades α y abre los poros (1-2 ms). Hay 3 residuos con carga – dispuestas en forma de anillo (especificidad iónica del receptor). La unión NT-R dilata los poros. La Ach se disocia con rapidez y es inactivada.

15 Receptor nicotínico

16 Estructura de receptores de nicotínicos de acetil colina

17

18 Receptores muscarínicos de la acetil colina
Son metabotrópicos. Su nombre proviene del alcaloide muscarina el que no es degradado (excitación más duradera de la musculatura). Influyen en la concentración de AMPc de las células post-sinápticas.

19 Receptor muscarínico de acetil colina

20 Receptores muscarínicos
agonista Oxotremorina Betanecol L689660 McN-A-343 - Antagonista Pirenzepina Metoctramina Darifenacina Himbacina AFDX250 Mecanismos efectores Gq/11 IP3/DAG Gi/G0 AMPc/K AMPc

21 Consecuencias de la activación muscarínica

22 Señalización por AMPc

23 Señalización por IP3 y DAG

24 Receptores como dianas farmacológicas
El bloqueo de gen que codifica la subunidad α4 de receptores nicotínicos  capacidad antinociceptiva reducida. Esto confirma la potencialidad de los receptores nicotínicos que contienen esta subunidad como posibles dianas farmacológicas en el tratamiento del dolor. Receptor nicotínico α4β2 tiene mayor sensibilidad a los anestésicos generales volátiles, que el receptor GABA.

25 Catecolaminas

26 Dopamina De entre todas las catecolaminas, el 50% corresponde a la dopamina Controla funciones: emocionales, cognitivas y motoras. Precursor metabólico inmediato de la Adrenalina y nor adrenalina Se han identificado 7 tipos de receptores metabotrópicos: D1, D2, D3, D4, D5, D6, y D7.

27 Precursores de síntesis de catecolaminas
dihidrobiopterina + NADH = tetrahidrobiopterina + NAD

28 Síntesis de dopamina

29 La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina:
La sinapsis dopaminérgica La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina: La tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); La DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de allí liberarse (4). Una vez liberado el NT puede ocupar receptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).

30 El término de la fase de estimulación termina por recaptura por un transportador de dopamina (70%) y por acción de la MAO-B (30%) El transportador es una proteína que actúa acoplada a gradiente de concentración de Na+ y Cl- (electrogénico). Cocaína es un bloqueador de la recaptura presináptica. Los inhibidores de la bomba tienen acción antidepresiva.

31 Metabolismo de la dopamina
- (-) cocaína

32 Dopamina: activa o inhibe?

33

34 Catecolaminas Estas hormonas incrementan la frecuencia y la fuerza del latido cardíaco, la presión sanguínea, la respiración y dilatan las vías respiratorias. También incrementan la concentración de glucosa en el torrente sanguíneo

35 Nor adrenalina y adrenalina
NA: Neurotransmisor, neuromodulador y hormona. Es el NT de las fibras post-ganglionares del sistema nervioso simpático Su principal acción es neuromoduladora. Se ha implicado esta sustancia en la vigilia y en los estados de activación, en la autoestimulación intracraneal y en el aprendizaje y la memoria. A: Este neurotransmisor se encuentra distribuido por todo el organismo. En el SNC lo encontramos en el Hipotálamo, Tálamo, sustancia gris periacueductal, médula espinal.

36 Síntesis de catecolaminas
+ * corticoesteroides La dopamina-b-hidroxilasa contiene Ca2+, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH. La feniletanolamina N-metiltransferasa ( PNMT) , donador de metilos : SAM Reacciones DBH y PNMT en vesículas de almacenamiento.

37 Síntesis de NA y A La dopamina ingresa a las vesículas de almacenamiento mediante una bomba de H+ y ATP. Recaptación es de amplia especificidad, compiten con triptamina, tiraminas y anfetaminas. Reserpina es un inhibidor específico e irreversible de la bomba de aminas vesicular. Se almacenan conjugadas a una proteína ácida: cromogranina y se disocia por el ATP

38 Receptor B adrenergico

39 CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES NOR-ADRENERGICOS
Isoproterenol > adrenalina >,= noradrenalina ---- receptores Beta Adrenalina >,= noradrenalina >> isoproterenol --- receptores Alfa Adenilato Ciclasa Canales de K+ Canales de Ca++ L y N PLC, PLA2 Gi 1, 2, 3 Gi (subunidades ) ¿Gi/Go?  2A, 2B, 2C Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa A2 ¿ ? Canales de Ca++ Gq Gq, Gi/Go  1A, 1B, 1D Gs  3  2 Canales de Ca++ L  1 Ejs. efectores Proteína G Receptor adrenérgico 2dos Mensajeros AMPc AMPc AMPc IP3, DAG AP ? AMPc

40 Degradación de las catecolaminas
En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo u orina para tener un índice de actividad catecolaminérgica. Los IMAO, son antidepresivos.

41 Monoamino oxidasas Catalizan la oxidación de monoaminas.
Se encuentran unidas a la membrana externa de la mitocondrias En humanos hay 2 tipos de MAO: A y B Grupo prostético: FAD Serotonina NA y A degradadas principalmente por MAO-A MAO-A y MAO-B degradan la dopamina

42 -------Degradación--------
biopsicologia.net Degradación Síntesis

43 Patología Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando están presentes los síntomas psicóticos positivos).

44 Gracias por su atención

45 Fármacos con acción sobre el sistema colinérgico.
Agonistas muscarínicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina, arecolina, axotremorina. Agonistas nicotínicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio, dimetlfenilpiperacina, suberildicolina. Antagonistas muscarínicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio, pirencepina, telencepina. Antagonistas nicotínicos. d-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina, mecamilamina, hexametoni, α-bungarotoxina. Liberador de acetilcolina. Veneno de la araña viuda negra. Inhibidor de la liberación. Toxina botulínica. Ligados irreversibles. α-bungarotoxina, quinuclidilbencilato. Inhibidor del transportador. Hemicolinio-3. Inhibidor de la síntesis. 4-Naftilinilpiridina. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina, insecticidas organofosforados. Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)