UNIDAD TEMÁTICA: INFLAMACION

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1 UNIDAD TEMÁTICA: INFLAMACION
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: INFLAMACION

2 OBJETIVOS Comprender los mecanismos básicos que participan en la extravasación leucocitaria. Describir la cascada de extravasación leucocitaria Diferenciar los tipos de inflamación aguda y crónica y sus características

3 CONTENIDOS 3.1 Conceptos, causas, principales eventos, tipos.
3.2 Fase inicial 3.3 Fase intermedia 3.4 Citocinas proinflamatorias 3.5 Fase final 3.6 Fármacos antiinflamatorios. Mecanismos. 3.7 Papel de la inflamación en algunas enfermedades Esclerosis múltiple Colitis Ulcerosa Enfermedad de Crohn Tuberculosis

4 La inflamación es una respuesta en la que se produce un desplazamiento de leucocitos y de moléculas plasmáticas hacia regiones de infección o de lesión tisular

5 CAUSAS Endógenas Exógenas - Necrosis tisular - Rotura ósea - Mecánicas
- Físicas - Químicas - Biológicas - Inmunológicas

6 PRINCIPALES EVENTOS INCREMENTO DEL DIÁMETRO VASCULAR
AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR

7 PRINCIPALES EVENTOS INDUCCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LAS CÉLULAS ENDOTELIALES INDUCCIÓN EN EL ENDOTELIO DE LAS MOLÉCULAS RESPONSABLES DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN EL LUGAR DE LA INFECCIÓN

8 PRINCIPALES EVENTOS QUIMIOTAXIS

9 SIGNOS DE LA INFLAMACIÓN

10 INFLAMACIÓN AGUDA: Es de duración corta, se inicia muy rápidamente, y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y migración de leucocitos. INFLAMACIÓN CRÓNICA: Puede durar meses o incluso años, y se caracteriza por el infiltrado de linfocitos y macrófagos, con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo.

11 1. Fase inicial

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15 Receptor Especificidad Funciones Tipo celular
Receptor C5a C5a Quimiotaxis, inflamación Células endoteliales, mastocitos y fagocitos Receptor C3a C3a

16 INFLAMACIÓN Superficie desprotegida ESCISIÓN ESPONTÁNEA DE C3 C3b C3a
FACTOR D Hidrólisis e inactivación en fase líquida Unión covalente a las superficies microbianas INFLAMACIÓN Unión al FACTOR B C3bB Hidrólisis gracias al FACTOR D C3bBb CONVERTASA DE LA VÍA ALTERNATIVA Unión al FACTOR P

17 2. Fase intermedia

18 Uno de los principales objetivos del proceso de inflamación es atraer a los leucocitos al foco de la infección y permitir su paso desde la sangre a los tejidos. Los mastocitos, macrófagos tisulares, y el complemento liberan mediadores que producen inflamación y alteraciones en el endotelio para favorecer el paso de leucocitos al tejido.

19 MEDIADORES Mastocito  libera histamina, heparina, PGE2 , PAF,
y factores quimiotácticos (ECF –A, NCF) Basófilo  refuerza la acción del mastocito. Macrófago  TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18. Plaquetas  liberan histamina y quimiocinas. activadas C3a y C5a  activan el endotelio, mastocitos y basófilos. También activa neutrófilos.

20 ACTIVACIÓN Y CAMBIOS EN EL ENDOTELIO
Vasodilatación (NO, histamina, PGE2 , PAF, PGI2)  eritema, aumento de la temperatura. Aumento de la permeabilidad capilar (histamina ,bradicinina, C5a, leucotrieno B4) edema. Disminución del flujo sanguíneo por aumento de la viscosidad debido a la salida de líquidos. Expresión de moléculas de adhesión (selectinas P y E, ligandos de integrinas) en el endotelio por acción de histamina, trombina, IL-8 y TNFα.

21 EXPRESIÓN DE MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN EL ENDOTELIO
Es fundamental para la adhesión de los leucocitos y permitir su salida del vaso a los tejidos. La histamina y la trombina inducen la expresión en el endotelio de la vénula de PAF y la selectina P, que se une débilmente al PSGL-1 de neutrófilos. El TNF α y la IL-1 liberados por los macrófagos estimula en el endotelio la aparición de selectina E, cuyo ligando es el ESL-1 del neutrófilo, y la expresión en la superficie del endotelio de ligandos de las integrinas leucocitarias (VLA-4, LFA-1, Mac-1)

22 Las células endoteliales expresan de forma secuencial distintas moléculas de adhesión, que se unen preferentemente a distintos tipos de leucocitos VLA-4 LFA-1, Mac-1

23 RECLUTAMIENTO DE CÉLULAS EFECTORAS
NEUTRÓFILO FACTOR QUIMIOTÁCTICO

24 Rodamiento de los leucocitos: adhesión al endotelio por interacciones débiles con selectinas E y P  rodamiento. (Eosinófilos y linfocitos pueden sin implicar selectinas interaccionando con VCAM-1). Activación de leucocitos: mientras ruedan interaccionan con quimiocinas que provocan una reordenación del citoesqueleto (cambio de forma, mayor movilidad) y un aumento de afinidad de las integrinas. Adherencia estable: por medio de integrinas. Transmigración o diapédesis: por reorientación de las integrinas y por acción de quimiocinas ( p.ej: IL-8, C5a, LTB4).

25 QUIMIOTAXIS SUSTANCIAS QUIMIOTÁCTICAS Quimiocinas: específicas de los
distintos leucocitos: IL-8 (neutrófilos, linfocitos), MCP-1 (monocitos) ECF-A (eosinófilos), NCF (neutrófilos), LTB4 PAF (neutrófilos) Complemento: C5a (neutrófilos), C3a (eosinófilos).

26 3. Citocinas proinflamatorias

27 CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
PROPIEDADES Pleiotropismo Redundancia Sinergia Antagonismo Según su origen: Linfocinas Monocinas Interleucinas Según su función: Quimiocinas Interferones Hemopoyetinas

28 INTERLEUCINA-1 PRODUCTORES: Macrófagos, epiteliocitos, monocitos, fibroblastos y células dendríticas. ACTÚA SOBRE: Células endoteliales, PMN, plaquetas, monocitos y fibroblastos. CLASIFICACIÓN: IL-1α IL-1β

29 INTERLEUCINA 1 RECEPTORES: EFECTOS:
Tipo I: Sobre la mayoría de células. Tipo II: Sobre linfocitos B, neutrófilos, monocitos y células de la médula ósea EFECTOS: LOCAL: Transmigración de Leucocitos SISTÉMICO: Pirógenos: aumento de la temperatura corporal: fiebre

30 INTERLEUCINA 6 PRODUCTORES: Linfocitos Th2 y Macrófagos, Fibroblastos
ACTÚA SOBRE: Fundamentalmente sobre hepatocitos

31 INTERLEUCINA 6 EFECTO EN INFLAMACIÓN: Estimular la producción de Proteínas de fase aguda: fibrinógeno

32 INTERLEUCINA 6 RECEPTOR: Complejo de alta afinidad 2 GP de membrana
IL-6R: componente receptor (80 kDa) Componente transductor de señal: (130 kDa) Receptor: Cromosoma 1: brazo l. IL-6: Cromosoma 7 brazo c.

33 TNF-α PRODUCTORES: Macrófagos y ACTÚA SOBRE: Endotelio RECEPTORES:
células dendríticas, Linfocitos Th1, NK, Mastocitos y Hepatocitos ACTÚA SOBRE: Endotelio Vascular RECEPTORES: TNF-R1: (CD120a). 55Da TNF-R2: (CD129b). 57 Da

34 TNF-α EFECTO LOCAL: Coagulación de vasos sanguíneos pequeños locales
EFECTO SISTÉMICO: TNF liberado por sepsis: Vasodilatación Aumento de permeabilidad Shock séptico Fallo de órganos vitales

35 TNF-α ESTRUCTURA Precursor: 225Aminoácidos TACE: Hidroliza el TNF-α
Homotrímeros: En membrana (mem- TNFα En solución (s-TNFα)

36 4. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación Inflamación crónica

37 Inflamación (inmunidad innata) Lesión (mediadores inflamación) Reparación tisular
Agentes patógenos RLO Lesión tisular Neutrófilos (PMN) Enzimas hidrolíticas Macrófagos NO

38 Mediadores de la inflamación que provocan daño tisular
Radicales libres del oxígeno (RLOs) Tipos: O2- , H2O2 ,-OH Daño: células endoteliales; eritrocitos y céls. de parénquima; inactiv. antiproteasas Antioxidantes Enzimas hidrolíticas de los lisosomas leucocitarios Proteasas: Elastasa α1-antitripsina Colagenasa inh. EDTA Otras α2-macroglobulina Óxido nítrico (NO) Vasodilatador Radical libre iNOS macrófagos citoquinas y productos microbianos

39 Angiogénesis a partir de vasos preexistentes
Reparación tisular Fibroblastos Fibroplasia Macrófagos Cicatrización Reparación Céls.endotel Angiogénesis tisular Linfocitos Citoquinas Fases 1-Fase proliferativa (2-3 días) Fibroplasia Tejido granular Depósito colágeno (1-3 semanas) * Factores de crecimiento: TGF-α y β; EGF; FGF (p.ej. FGF-2 y KGF (FGF-7)); CTGF; PDGF Angiogénesis Células mad.endotel Migración Prolif. celular (quimiotaxis) *Factores de crecimiento: PDGF( p.ej. VEGF); FGF-2 Angiogénesis a partir de vasos preexistentes Brotes capilares Trama madura

40 Fase proliferativa

41 2-Fase de reepitelización
Función: formación de barrera contra el medio externo (cubierta epitelial) Efectores: Queratinocitos basales (memb. basal herida) Apéndices dérmicos: folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas Proceso: 1º-División 2º-Migración (sobre tej. granular) Activador plasminogénico Desplazamineto sobre la mem. basal (placa basal) y bajo ECM provisional a) Herida superficial: memb. basal (no dañada) Herida (día 3) b) Herida moderada (daño mem. basal): bordes herida (apéndices dérmicos) Centro herida c) Herida profunda (daño apéndices): dificultad de cicatrización 3º-Proliferación y diferenciación (tras la inhibición por contacto) 3-Fase de contracción (1 semana aprox.) Función: reducción de la superficie de la herida (40-80%) Efector: Fibroblastos Miofibroblastos Eje de contracción 4- Fase de maduración y remodelación (meses después) Función: aumento de la resistencia ( hasta 80% de la original) Lineas tensión Nivel degradación colágeno (tipo III) = producción de colágeno (de tipo) Apoptosis vasos sanguíneos

42 Curación por primera intención Curación por segunda intención
Costra Neutrófilos 24 horas Coágulo Mitosis Tejido de granulación Macrófago 3 a 7 días Fibroblasto Capilares nuevos Contrac-ción de la herida Semanas Unión fibrosa

43 Inflamación crónica Inflamación prolongada (semanas o meses) Daño tisular + intentos de reparación Tipos Mantenimiento inflamación aguda Drenaje bacterial Infección linfática Inflamación progresiva sin manifestación aguda Enf. + graves Causas Infecciones persistentes Enfermedades sistema inmune (enf. autoinmunes y alergias) Exposición prolongada a agentes tóxicos (exógenos y endógenos) Características Daño tisular mayor Acumulación leucocitaria Proceso de fibrosis Exceso de tejido cicatricial + cantidad colageno Predominancia de macrófagos en la respuesta inflamatoria Inflamación granulomatosa

44 Inflamación granulomatosa
Formación: Activ.infocitos T Activ. macrófagos Granuloma Estructura: patógeno > células asilamiento ( macrófagos > linfocitos + cel. plasmat.) Causas: Agentes patógenos que no pueden ser fagocitados Sustancias extrañas (externas e inertes) Procesos asociados: Necrosis Caseosa o abscesificada Fibrosis Sarcoidosis Fusión con otros granulomas Tuberculosis

45 5. Fármacos antiinflamatorios: mecanismos

46 Antiinflamatorios Son: Agentes de estructura química diferente que inhiben la síntesis de prostaglandinas, a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Hay dos grupos importantes de agentes antiinflamatorios: Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son los más potentes antiinflamatorios Los analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o drogas tipo aspirina. scienceclarified.com

47 Prostaglandinas Prostaglandinas ó prostanoides y leucotrienes:
Son autacoides u hormonas locales: Actúan a corta distancia, tienen una vida media muy corta, no se almacenan. Biosíntesis: La fosfolipasa A2 convierte el ácido araquidónico en distintos eicosanoides como las prostaglandinas, leucotrienes, lipoxinas o lipoxenos. Si sobre el ácido araquidónico actúa la enzima 5-lipoxigenasa se forman los leucotrienes.

48 Prostaglandinas PGI2: Prostaciclina 2, Es sintetizada por la célula endotelial es: antiagregante, vasodilatadora, citoprotectora gástrica y en aparato yuxtaglomerular libera renina. (fármacos que inhiban a PGI2 pueden reducir la tasa de filtración glomerular y llevar a insuficiencia renal aguda). TXA2: Trobaxano A2, sintetizado por las plaquetas; es agregante plaquetario intravascular, contrae músculo liso de arterias y bronquios.

49 Ciclooxigenasas La cicloxigensa o prostaglandinsintetasa y la lipoxigenasa son enzimas que catalizan la síntesis de prostaglandinas. Existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas: COX1: enzima constitutiva y está presente en la mayoría de las células del organismo. COX2 :enzima inducida por citokinas, factores de crecimiento, factores séricos. La COX2 puede incrementar más de 20 veces durante la reacción inflamatoria. Las endotoxinas inducen poderosamente la COX2 en monocitos y macrófagos. COX2 es inhibida por glucocorticoides como la dexametasona y el meloxicam.

50 Corticoesteroides Son hormonas que pueden ser:
Corticosteroides naturales: Hormonas sintetizadas por la corteza adrenal. Corticosteroides semisintéticos: Son análogos estructurales de los corticosteroides naturales. Mecanismo de acción de los corticosteroides: Inducen la síntesis de proteínas como la macrocortina (lipocortina) que inhibe la fosfolipasa A2 Cortisona, Dexametasona, Hidrocortisona, Metilprednisolona, Prednisolona. Toxicidad y efectos colaterales: Hiperglucemia, glucosuria, redistribución de grasa, debilidad muscula Osteoporosis. Incremento de susceptibilidad a las infecciones y agravamiento de las mismas Trastornos oculares: Cataratas Alteraciones digestivas: Dispepsia, riesgo de úlcera gástrica. Inhibición hipofisaria: inhibición de la secreción de ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal, atrofia de la glándula. Hipercortisolismo o Sindrome de Cusihing

51 Hipercortisolismo o Sindrome de Cusihing
Alguno de los síntomas son: Cara de luna llena, cuello de búfalo, osteoporosis, estrías, aumento de peso. socreum.sld.cu

52 Usos clínicos de los esteroides
En enfermedades hormonales como terapéutica sustitutiva. Insuficiencia adrenal, hiperplasia adrenal congénita. Tratamiento sintomático en enfermedades no hormonales, en razón de su efecto antiinflamatorio, inmunodepresor y antialérgico: Enfermedades reumáticas (como inflamaciones crónicas, la artritis rematoidea), lupus eritematoso, enfermedades alérgicas (asma bronquial), ezcema, leucemia linfoide, colitis ulcerosa. static.howstuffworks.com/gif/adam/images/en

53 Antiinflamatorios no esteroideos AINEs
Algunos son drogas que inhiben tanto COX1 como COX2 : aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac, ibuprofeno. También inhiben la agregación plaquetaria, y producen efectos G-I y renales. Inhibidores selectivos de COX2 : El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX2, como también los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac, celecoxib. Efectos de los AINE: Efecto analgésico: Por prevenir la síntesis de prostaglandinas involucradas en el dolor. Efectos antiinflamatorios. Efectos antipiréticos: En el SNC, en el hipotálamo se sintetizan prostaglandinas que aumentan la temperatura corporal. Efectos a nivel vascular. El endotelio secreta prostaglandinas.

54 BIBLIOGRAFÍA 1. Fase inicial
Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Quinta edición. Elsevier España. Madrid. 2004 Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008 Humpath.com ( Inflamación. Wikipedia. ( Aliaga OW. Inflamación. Universidad Alas Peruanas. Chiclayo ( Inflamación ( Castelazo E. Inflamación y cicatrización. Facultad de Medicina (Dpto. de fisiología y propedéutica). Universidad Autónoma de Guadalajara. Guadalajara. Mexico. ( cicatrizacin) Vásquez A. Inflamación. ( Poblete M. Inflamación. Universidad del Mar. Reñaca, Viña del Mar, Chile. ( 2. Fase intermedia Abbas AK, Lichtman AH. Inmunología celular y molecular. Cuartaedición. Elsevier España. Madrid. 2004 Roitt IM, [et. al]. Inmunología: fundamentos. 11ª edición. Médica Panamericana.

55 BIBLIOGRAFÍA 3. Citocinas proinflamatorias
Guyton AG, Hall JE. Tratado de fisiología médica. Elsevier. Madrid. 2009 Regueiro JR, López C, González S, Martínez E. Inmunología. Biología y patología del sistema inmune 3ª edición. Panamericana. Madrid. 2008 Good RA. Inmunobiología: Conceptos básicos y aplicaciones clínicas. Espasx. Barcelona. 1977 4. Inflamación aguda. Fase final: Reparación de los daños tisulares y vasculares causados por la inflamación. Inflamación crónica Abbas AK, Lichtman AH. «Ch.2 Innate Immunity», Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system, 3rd edition. Saunders (Elsevier); 2009 Kumar, MBBS, MD, FRCPath, V. Abul K. Abbas, MBBS, Nelson Fausto, MD and Jon Aster, MD. «Ch.2 Acute and chronic inflammation» Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th edición .Saunders (Elsevier) (ed.).; 2009 Ames BN, Cathcart R, Schwiers E, Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis» 1981 Stadelmann WK, Digenis AG, Tobin GR 1998). Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. The American Journal of Surgery 176 (2): 26S-38S Iba Y., Shibata A., Kato M., and Masukawa T. Possible involvement of mast cells in collagen remodeling in the late phase of cutaneous wound healing in mice. International Immunopharmacology , 2004 (14): Quinn JV. Tissue Adhesives in Wound Care. Hamilton, Ont. B.C. Decker, Inc. Electronic book; 1998

56 BIBLIOGRAFÍA 5. Fármacos antiinflamatorios: mecanismos
Guión nº: 44. Antiinflamatorios esteroideos corticoesteroides. Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina UAM Farmacología de los eicosanoides. Capítulo 6: Prostaglandinas y productos relacionados y Capítulo 7: Analgésicos antipiréticos Y antiinflamatorios no esteroides(AINEs). Drogas tipo Aspirina. Valsecia –Malgor