Tema 12 La mutación Tema 11: La mutación.

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1 Tema 12 La mutación Tema 11: La mutación

2 Mutación y reparación del DNA
Tema 12 Mutación y reparación del DNA Deberán quedar bien claros los siguientes puntos Mutación en el DNA Mutación vs daño genético Espontánea vs inducida Somática vs germinal Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación Tasas y frecuencias de mutación Base molecular de la mutación espontánea Mutagénesis química y física Reparación del DNA Mutación y cáncer

3 Daño y mutación en el DNA

4 Mecanismos de reparación del DNA
Christopher J. Lord & Alan Ashworth Nature  481,  287–294  (19 January 2012)  doi: /nature10760

5 Mutación en el DNA Espontánea vs inducida Somática vs germinal

6 Mutación en el DNA Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación (Luria & Delbrück) Luria, S. E., and Delbrück, M Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance.Genetics, 28:  

7 Mutación en el DNA Aleatoria vs dirigida: test de fluctuación

8 (número de divisiones celulares = número células finales - 1)
Mutación en el DNA Tasas y frecuencias de mutación espontáneas Frecuencia por gen (gameto o replicación) ( ) Por nucleótido ( ) Estimas recientes en humanos muestran que hay nuevas 75 mutaciones por genoma haploide y generación, que equivale a una tasa de mutación de 2.3 × 10-8 por bp. Frec. Mutación: 2/8 Tasa mutación: 1/7 (número de divisiones celulares = número células finales - 1)

9 Mutación en el DNA Cambios en el nivel de un nucleótido (puntuales) del DNA: Inserción: + A-T TGGTCGTAT TGGTCAGTAT ACCAGCATA ACCAGTCATA Deleción: - G-C TGGTCGTAT TGGTCATAT ACCAGCATA ACCAGTATA Transición: A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G Transversión: AT->CG, … (8 posibilidades)

10 Consecuencias de la mutación puntual en la región codificadora
Cambio de sentido Sin sentido Desplazamiento de marco

11 Base molecular de la mutación espontánea
Errores espontáneos durante la replicación Las formas tautomérica (producen transiciones) Alineamiento incorrecto Lesiones espontáneas del DNA Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar) Desaminación (pérdida grupo amino) Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido de hidrógeno

12 La tautomería Emparejamiento entre las bases normales “ceto”

13 La tautomería Bases apareadas de manera incorrecta

14 La tautomería Bases apareadas de manera incorrecta

15 La tautomería Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones

16 C C C ATCCC CCCCCCCTAC ATCCCCCCCCCCCCCTAC TAGGG GGGGGGGATG
Errores espontáneos durante la replicación Alineamiento incorrecto C C C ATCCC CCCCCCCTAC ATCCCCCCCCCCCCCTAC TAGGG GGGGGGGATG

17 Alineamiento incorrecto
Las mutaciones indel causan un desplazamiento del marco de lectura

18 Lesiones espontáneas del DNA
Despurinización del DNA

19 Lesiones espontáneas del DNA
Desaminación del DNA

20 Lesiones espontáneas del DNA
Acción de los radicales libres sobre el DNA

21 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Análogos de bases 5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina 2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

22 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Análogos de bases 5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de Adenina 2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

23 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos incorrectos) Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente alquilante),…

24 Mutaciones inducidas por agentes químicos
Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA Proflavina, bromuro de etidio, dioxina

25 Mutaciones inducidas por agentes físicos
No ionizante -> UV -> Dímeros de timina

26 Mutaciones inducidas por agentes físicos
Radiaciones ionizantes Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos letales) Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico

27 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación directa: DNA fotoliasa revierte dimerización Transferasas Reparación por escisión Por escisión de bases modificadas Por escisión de nucleótidos (distorsiones doble cadena como los aductos de dímeros timina, errores de más de una base) Emparejamientos incorrectos durante la replicación Reparación postreplicativa Reparación propensa a error (SOS en bacterias) Reparación de roturas de doble cadena

28 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación directa DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina – fotorreactivación Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)

29 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación por escisión Reparación por escisión de bases: Son sistemas de reparación dependientes de homología. Reparan los daños causados por metilación, desaminación, oxidación o pérdida espontánea de bases (Glicosilasas DNA + Endonucleasas AP + Desoxirribofosfodiesterasa + Polimerasa + Ligasa) Xeroderma pigmentosum

30 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación por escisión Reparación por escisión de nucleótidos: Corrige los errores voluminosos que la escisión de base no reconoce (bloqueo de la horquilla de replicación o del complejo transcripcional).

31 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación por escisión Reparación por escisión de nucleótidos: Corrige los errores voluminosos que la escisión de base no reconoce (bloqueo de la horquilla de replicación o del complejo transcripcional).

32 Mecanismos de reparación del DNA
Reparación propensa a error Sistema SOS: evita el bloqueo en la replicación mediante la adición de bases no específicas (E. coli)

33 Mecanismos de reparación del DNA
Síndrome de Werner Mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa que participa en la estructura del tapón telomérico

34 El cáncer es una consecuencia fenotípica de la mutación
Genética del cáncer El cáncer es una consecuencia fenotípica de la mutación Crecimiento incontrolado clon celular -> Metástasis. Selección natural entre células somáticas de un organismo que escapan al control del organismos Tipos: Leucemia (glóbulos blancos) Linfoma (linfocitos) Sarcoma (mesodermo: huesos, músculos) Carcinoma (epitelio: piel, glándulas, mama) 85% cánceres Teoría mutacional y teoría vírica -> Fusión: Mutaciones somáticas

35 Genética del cáncer Metástasis

36 Genética del cáncer Causas genéticas Tres tipos de genes:
Oncogenes: promueven proliferación celular (protooncogén). Muy conservados evolutivamente. Patrón autosómico dominante Genes supresores de tumores (TS): Inhiben la proliferación celular. Patrón autosómico recesivo. (P53, el guardián del genoma –se expresa ante la falta de oxígeno, toxicidad ambiental, daños DNA) Genes mutadores: genes que aumentan la tasa de mutación del conjunto del genoma Metáfora del autobús Acelerador = protooncogén Freno = TS genes Saboteador = genes mutadores Causas ambientales