EDDITED BY JIN-TAE KIM, AGRANCO N.E ASIA COUNTRY MANAGER AGRAZINC 100 Modo de Acción Farmacológico.

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1 EDDITED BY JIN-TAE KIM, AGRANCO N.E ASIA COUNTRY MANAGER AGRAZINC 100 Modo de Acción Farmacológico

2 AGRAZINC 100  Zinc, especialmente, el ZnO el cual es uno de los productos inorgánicos del zinc es muy efectivo en la prevención y cura de desordenes digestivos tales como ‘diarrea’ en animales jóvenes (lechones, terneros etc.), y aún en animales adultos  Adicionalmente, el Zinc es un mineral traza muy importante en cuanto al sistema inmune natural

3 Minerales con cationes Bivalentes y la mucosa en la superficie intestinal  Cationes Bivalentes: Zinc (Zn++), Cobre (Cu++), Magnesio (Mg++) etc.  Por otra parte, la superficie Mucoso/intestinal está compuesta por ‘glyco-proteína’ y ‘glyco-lípidos’. Todos los cuales presentan una carga negativa  Los compuestos de cationes Bivalentes se transforman en iones libres en el TGI, adhiriéndose a la mucosa a través del enlace iónico.  Para enfrentar esta barrera relativa a la digestión de los minerales, se desarrollaron los “Minerales Orgánicos”.

4  Diferencias entre el ZnO y el Zinc Orgánico ZnO: puede fácilmente pasar a (Zn ++ ) Zinc orgánico: enlaces fuertes  Para obtener cualquier efecto antiviral, antibiótico y en la disminución de una excesiva respuesta inmune (alergias, etc) en el TGI, el complejo de Zinc debe liberar iones libres fácilmente.

5 EDDITED BY JIN-TAE KIM, AGRANCO N.E ASIA COUNTRY MANAGER AGRAZINC 100 Prevención de bacterias patógenas [TGI; tracto gastro-intestinal]

6 E. coli y la disfunción en el TGI  El principal causante de una disfunción como puede ser la diarrea en el TGI es el E. coli; K88, K99 etc.  E. coli se combina con receptores específicos consistentes en “Glico-proteína” y “Glyco-lípidos” en la superficie intestinal generando toxicidad en las células epiteliales en condiciones típicas.

7 Efectos del ZnO y el CuSO4  Efectos del ZnO y el CuSO 4 en el TGI…  El ZnO y CuSO 4 mejoraron el desempeño en la tasa de producción y crecimiento, al aumentar sus tasas de inclusión.  Ambos suprimieron la actividad del E. coli utilizando niveles farmacológicos en las dietas

8 Detalle de la condición normal en el TGI y el efecto sobre el revestimiento de la mucosa Capa mucosa, la 1a barrera contra el patógeno Célula Intestinal epitelial [Mathew. 2001]

9 Efectos de algunas medidas contra el E. coli  Un nivel alto de inclusión de Zinc (ZnO) podría disminuir la actividad de bacterias benéficas [Ole Hojberg et al, 2005].  AGRAZINC 100 disminuyó la actividad y cantidad de E. coli, aumentando la actividad y cantidad de bacterias benéficas en el TGI.  El Lactobacilli puede también enlazarse a receptores específicos de E. coli en la superficie intestinal de manera competitiva. Por tanto, previene la proliferación excesiva de E. coli en el TGI. [Mathew, 2001]

10 AGRAZINC 100 : Efectos sobre el E. coli  AGRAZINC 100 presentó una disminución significativa en la cantidad de E. coli [China, 2007]. Del ensayo de AGRANCO en China, el ion Zinc parece tener afinidad con receptores específicos de E. coli en la superficie intestinal más que con las bacterias benéficas E. coli, log 10 Lactobacillus acid., log 10 [Dalian Polytechnic Univ. China, 2007]

11 Aproximación Lógica al MOA del Ión Zinc (Zn ++ )  El catión bivalente del ión Zinc, parece tener una afinidad con los sitios de enlace del E. coli’s más que otros microorganismos benéficos.  Con esta hipótesis, el ión Zinc parece estar ligado a la ‘glyco-proteína’ y al ‘glyco-lípido’ preferencialmente sobre la superficie intestinal que con los sitios de unión del E. coli.  Luego, el E. coli no puede encontrar ningún sitio de unión para adherirse, penetrar y generar toxicidad en el tejido en cuestión, moviéndose entonces con la excreta.  Como hemos observado en muchos otros ensayos, si el ZnO fuese suministrado más allá del nivel específico, (desconocido), podría suprimir no solamente el E. coli, sino también la bacteria benéfica en el TGIT. E. coli Bacteria benéfica Zn ++ Primero es E. coli, segundo es Bacteria benéfica

12 Aproximación Lógica al MOA del Ión de Zinc (Zn ++ ) pH value Ácido láctico conc., umol/g digesta húmeda Gráfica 1 Gráfica 2 [Ole Hojberg et al, AEM.71.5.2267-2277. 2005] El ZnO que ha sobrepasado el estomago podría ionizarse gradualmente y los iones de Zinc podrían adherirse a los receptores consistentes en glyco-proteína/glyco-lípida sobre la superficie intestinal o ‘moléculas de adhesión en la Célula’ sobre las células epiteliales. Por otra parte, los iones de Zinc podrían estar adheridos a sitios específicos de unión para el E. coli de manera competitiva. Sin embargo, un nivel demasiado alto de iones de zinc podría bloquear los sitios de llegada de otras bacterias benéficas, y por tanto suprimir la actividad de esta bacteria benéfica como la Lactobacilli (Gráfica 1) Luego entonces, la cantidad de ZnO intacta, que podría ionizarse se reduciría al nivel mínimo para suprimir el E. coli gradualmente. Aumentando entonces la actividad de la bacteria beneficiosa (el ácido láctico, sub-producto podría beneficiarse)

13 The limit of ZnO and effects of AGRAZINC 100  El efecto del nivel farmacológico del ZnO es bien conocido. Sin embargo, también tiene efectos sobre las bacteria benéficas.  Es necesario todavía estudiar que nivel de inclusión (una directriz) no afecta negativamente la actividad de bacterias benéficas en ciertas condiciones, pero a la vez atacando patógenos típicos tales como el E. coli.  AGRAZINC 100 libera iones de Zn donde deben ser liberados con el objeto de proteger de patógenos las condiciones del intestino. Luego, AGRAZINC 100 también promueve la proliferación de bacterias benéficas.

14 Como funciona el AGRAZINC100 en el TGI?

15 EDDITED BY JIN-TAE KIM, AGRANCO N.E ASIA COUNTRY MANAGER AGRAZINC 100 Previniendo Virus

16 Rutas de Infección del Virus  La infección viral a través del intestino y el sistema respiratorio (garganta, pulmones, etc.) empieza a partir de la unión (penetración) entre el Virus y la célula receptora.  El virus puede llegar a la célula receptora a través de CAMs (Moléculas de adhesión a la Célula). Existen IgSF CAMs(ICAM-1, VCAM-1, etc), Selectinas, Integrinas y Cadherinas

17 Rutas Infección del Virus  El ácido nucleico del Virus está cubierto con una cierta proteína llamada ‘Capsida’ con un patrón parecido a “cañones’” o “bolsillos”.  Esta capsida se unirá a un cierto receptor (ICAM-1, Integrinas, etc.) en una formación de ‘llave y candado’. CAMs de célula receptora Capsida del Virus

18 Rutas de Infección del Virus, CAMs  CAMs (Moléculas de Adhesión de la Célula) CAMs son proteinas localizadas en la superficie del la célula involucradas en la unión con otras células o con la matriz extracelular (ECM) en el proceso llamado adhesión de la célulaproteinascélulamatriz extracelular adhesión de la célula El Rotavirus utiliza diferentes integrinas (glycoproteins) como receptores del célula. La terminación externa del ICAM-1 tiene un segmento estrecho en forma de cuña que puede alcanzar y unirse con cadenas laterales en el piso del cañón de rinovirus. CAMs permiten penetrar al virus y replicarse. CAMs de la célula receptora Capsida del Virus canal Interior de la cél receptora -Wikipedia-

19 Zinc y moléculas de adhesión a la célula  En el virus del resfriado común (rhinovirus),el ión Zinc es un inhibidor competitivo del ICAM-1 tanto en partículas del rhinovirus como en el epitelio nasal.  Los iones de Zinc son esferas pequeñas, cargadas positivamente con una afinidad para las CAMs las cuales pueden fácilmente alcanzar el piso de cañón del virus  Los iones Zinc pueden bloquear la unión entre el Virus y las CAMs en la membrana de la célula. Por lo tanto, puede reducir la infección viral de las células intestinales epiteliales. [Darrell Hulisz, J Am Pharm Assoc 44(5):594-603, 2004]

20 Desarrollo del ICAM (Adhesión de Molécula Intercelular) Membrana Celular sin desarrollo ICAM-1 Membrana celular con desarrollo ICAM-1 Una micro proyección en una célula desarrollada ICAM-1 Superficie de una célula desarrollada ICAM-1 La superficie normal de la célula con ICAM-1 (wt-IC1) tiene micro proyecciones, pero otras superficies de la célula sin el dominio celular interior (ICAM-1 [IC1 ᅀ CTD]) no tiene proyecciones VISTA SUPERIOR VISTA LATERAL Desarrollo del ICAM-1ICAM-1 Fluorescente y micro proyección en forma de cuña Jun, Chang-Duk et al, Biología Molecular de la Célula Vol. 18, Número 6, 2322-2335, Junio 2007

21 CAMs, Infección, Inmunización y el ión Zinc (Zn ++ )  Las CAMs ofrecen una vía para las células inmunes y patógenas en la sangre para adherirlas a la línea epitelial de la célula. Por tanto, esta células inmunes pueden moverse al tejido en cuestión.  Esta clase de método puede ser aplicado tanto al virus como a la bacteria o a la célula inmune.  Lo cual quiere decir que si esta clase de canales fueran bloqueados, podríamos reducir la tasa de infección viral en células receptoras y el excesivo flujo de células inmunes a partir de un aumento de la permeabilidad de la célula en el área/tejido en cuestión que puede llevar a la “inflamación”.  Los iones de Zinc pueden amarrar glycoproteinas/glycolípidos en la membrana celular, tales como las CAMs. Luego, puede prevenirse la unión entre células epiteliales y otras de matriz extracelular

22 EDDITED BY JIN-TAE KIM, AGRANCO N.E ASIA COUNTRY MANAGER AGRAZINC 100 Zn ++ : prevención de alergia en el TGI

23 Respuesta Inmune..  En animales jóvenes, factores alergenos (ANFs en la solla, etc.) pueden inducir una reacción alérgena en el TGI, aún en animales adultos.  Esto induce una reacción inmune excesiva en el epitelio intestinal, tal como ‘hemorragia’, o ‘inflamación’

24 La respuesta inflamatoria básica (inmune)  Célula Mast Una célula mast es una célula residente de tejido areolar conectivo (tejido conector flojo) y contiene muchos gránulos ricos en histamina y heparina histaminaheparin Una vez el alérgeno se ha unido con el IgE en una célula mast, ‘mast cell’ ésta se activa y libera ‘histamina’, ‘leukotrina’ y ‘Prostaglandina(PG)’ La Histamina aumenta la permeabilidad del vaso sanguíneo, lo cual hace mover las células inmunes hacia el tejido en cuestión. Al mismo tiempo, la ‘célula mast’ libera Zn ++ como un “fusible” de circuito natural para prevenir una respuesta inmune excesiva; y regular la cantidad de movimiento inmune en la célula.

25 La permeabilidad del tejido y la respuesta inmune Michael J. Holtzman et al, Washington Univ. School of Medicine, 2001 Los iones de Zn se adhieren a las CAMs y regulan el movimiento de célula inmune en el tejido

26 AGRAZINC 100 : disminución en la inflamación y en una a excesiva respuesta inmune  Los iones de Zinc liberados por el AGRAZINC 100 están... Actuando exactamente a tiempo y en el lugar indicado: Una vez que los iones de zinc son absorbidos en el epitelio intestinal, regulan el flujo de células inmunes en el epitelio intestinal para prevenir un tipo de alergia excesiva con relación a la respuesta inmune.  Cómo? Una vez que el Zn ++ del AGRAZINC 100 se adhiere a las CAMs (Moléculas de Adhesión de Células), pueden bloquear la unión entre las CAMs y las células inmunes que generan la inflamación

27 EDDITED BY JIN-TAE KIM, AGRANCO N.E ASIA COUNTRY MANAGER AGRAZINC 100 Diferencias en tipos de complejo de zinc

28 Tipos y efectos del complejo de zinc  Hasta ahora, hemos estudiado el “modo de acción” con relación al AGRAZINC 100  Sin embargo, todos los complejos de zinc que generan los mismos efectos ya han sido presentados en las diapositivas anteriores.  Para generar tales efectos en el TGI, el ión de zinc debe ser liberado fácilmente en el tiempo y lugar determinado. Por lo tanto, un enlace demasiado apretado en un complejo de zinc no es efectivo, como puede ser el caso de los minerales quelatados.

29 Beneficiosdebilidadesventaja AGRAZINC 100 Reducción de la actividad del E. Coli Reducción en la actividad viral Reducción en alergia en el TGI Mejoramiento de la Inmunidad (ingrediente para enzima especifica utilizada en la respuesta metabolismo/inmune) Disponibilidad de iones de zinc Etc. Eco-amistoso Pérdida baja en TGI (100% sobre-pasante en el estómago) Dosis bajas Efectivo contra la diarrea Efecto Distal ZnO 2500ppm Reducción de la actividad del E. Coli Reducción en la actividad viral Reducción en alergia en el TGI Mejoramiento de la Inmunidad (ingrediente para enzima especifica utilizada en la respuesta metabolismo/inmune) Disponibilidad de iones de zinc Etc. Contaminación Ambiental Pérdidas altas en el estómago y en el intestino Requiere una mayor tasa de inclusión Reducción en la palatabilidad Efectivo contra la diarrea Zinc Orgánico Mejoramiento de la Inmunidad (ingrediente para enzima especifica utilizada en la respuesta metabolismo/inmune) Disponibilidad de iones de zinc No puede ser ionizado fácilmente en el TGI No tiene efecto contra la diarrea Puede aumentar la tasa de absorción Dosis bajas Tipos y efectos del complejo de zinc

30 AGRAZINC 100 resumen  Las Glycoproteinas, los Glycolipidos y las CAMs son muy importantes en el AGRAZINC 100  AGRAZINC 100 se une a estos receptores competitivamente para prevenir que los patógenos ejerzan su propia toxicidad en el epitelio.  AGRAZINC 100 reduce la actividad del E. coli como patógeno, y aumenta la actividad de la bacteria benéfica en el TGI.  AGRAZINC 100 puede reducir una respuesta inmune excesiva como puede ser una ‘alergia’ inducida por FANs (factores anti-nutricionales).  AGRAZINC 100 sobrepasa el ‘estómago’ en un 100% e inicia la liberación de iones de zind al comienzo del intestino (duodeno).