El continuo problema de la enfermedad cardiovascular

El continuo problema de la enfermedad cardiovascular
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Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 40 años de edad
Del estudio Framingham del Corazón El riesgo de desarrollar CC en el curso de la vida es alto 100 80 60 48.6% Riesgo en el curso de la vida (%) 40 31.7% Punto clave El riesgo en el curso de la vida de cardiopatía coronaria (CC) a la edad de 40 años fue de aproximadamente 1 de cada 2 para los hombres y 1 de cada 3 para las mujeres.1 Información adicional Un estudio investigó los riesgos en el curso de la vida de los eventos coronarios iniciales a diferentes edades.1 Se evaluó la información de 7733 participantes del Estudio de Corazón de Framingham, los cuales habían sido examinado por lo menos una vez durante las edades de 40 a 94 años entre 1971 y 1975, se encontraron sin CC y luego se les dio seguimiento.1 Los riesgos de CC (angina pectoris, insuficiencia coronaria, infarto del miocardio [IM], o muerte por causa coronaria) en el curso de la vida se estimaron mediante una técnica modificada de análisis de sobrevida.1 Los 7733 pacientes fueron seguidos durante un total de 109,948 personas-años.1 En total, 1157 participantes desarrollaron CC, mientras que 1312 murieron por causas no relacionadas a CC.1 El riesgo vital de CC a la edad de 40 años fue de 48.6% (95% intervalo de confianza [IC], 45.8–51.3) para los hombres y 31.7% (95% IC, 29.2–34.2) para las mujeres.1 A la edad de 70 años el riesgo vital fue de 34.9% (95% IC, 31.2–38.7) para los hombres y 24.2% (95% IC, 21.4–27.0) para las mujeres.1 Luego de que se excluyó la angina pectoris aislada como un evento inicial, el riesgo vital de eventos de CC a la edad de 40 años fue de 42.4% para los hombres y 24.9% para las mujeres.1 20 Hombres Mujeres Riesgo de primer evento* para hombres y mujeres de 40 años de edad CC=cardiopatía coronaria; IM=infarto del miocardio *Angina, insuficiencia coronaria, IM, o muerte coronaria Adaptado de Lloyd DM et al Lancet 1999;353:89–92. Bibliografía 1. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A et al. Lifetime risk of developing coronary heart disease. Lancet. 1999;353:89–92. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Los pacientes con diabetes tienen un riesgo aún mayor de CC
Los pacientes con diabetes sin antecedentes de CC tienen una incidencia de IM comparable a los pacientes sin diabetes con antecedentes de CC 50 45 Diabetes Sin diabetes 40 30 Punto clave Sin tener en consideración los antecedentes de CC, los pacientes con diabetes tienen al menos un riesgo tan alto de IM como los pacientes sin diabetes con CC establecida.1 Información adicional de respaldo Estudio diseñado para comparar la incidencia a 7 años de IM en pacientes con diabetes (n=1059) y pacientes sin diabetes (n=1373) con y sin IM al inicio.1 Resultados1: Las tasas de incidencia a 7 años para el IM fueron como sigue : 45% en los pacientes con diabetes e IM previo 18.8% en los pacientes sin diabetes con IM previo 20.2% en los pacientes con diabetes sin IM previo 3.5% en pacientes sin diabetes o IM previo El riesgo de muerte por IM fue similar en los pacientes con diabetes sin IM previo versus los pacientes sin diabetes con IM previo (tasa de riesgo = 1.2 [95% IC: 0.6–2.4] ajustada por factores que incluyó el colesterol de lipoproteína de baja densidad [C-LDL], colesterol de lipoproteína de alta densidad [C-HDL], hipertensión, y tabaquismo).1 Eventos*/100 personas-años 20.2 18.8 20 10 3.5 (n=169) (n=69) (n=890) (n=1304) CC previa Sin CC previa *IM fatal o no fatal Adaptado de Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229–234. Bibliografía 1. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–234. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

El estado actual del manejo del colesterol
Múltiples estudios clínicos han demostrado que la terapia con estatinas reduce efectivamente el riesgo de mortalidad y eventos coronarios mayores en individuos sin CC (prevención primaria) o con CC (prevención secundaria).1 No obstante, la gran brecha entre los niveles meta de C-LDL establecidos por las guías de tratamiento2,3 y aquellos alcanzados en la práctica clínica4 sugieren la necesidad de estrategias más efectivas para el manejo de los lípidos. . Bibliografía 1. Waters DD. What do the statin trials tell us? Am J Manag Care 2001;7:S138–S143. 2. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601–1610. 3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285(19): 2486–2497. 4. Pearson TA, Laurora I, Chu H et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP): A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000;160:459–467. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Metas para la prevención primaria y secundaria de la CC
Estilo de vida Dejar de fumar Elegir alimentos saludables Estar físicamente activo Alcanzar el peso ideal Otros factores de riesgo Presión sanguínea <140/90 mmHg Colesterol total <4.5 mmol/L (175 mg/dl) C-LDL <2.5 mmol/L (100 mg/dl) Buen control de la glucosa en la diabetes ¿Por qué los médicos no parecen hacer un uso más efectivo de las terapias comprobadas para sus pacientes de alto riesgo? ¿Involucra el proceso muchos pasos? ¿Son muy complejos los programas de intervención? La diapositiva muestra algunas intervenciones que se deben considerar para el tratamiento del paciente de alto riesgo.1-3 C-LDL=colesterol de lipoproteína de baja densidad Adaptado de British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society Heart 1998;80(suppl 2):S1–S29; Wood D et al J Hypertens 1998;16:1407–1414; Grundy SM Circulation 1999; 100:988–998. Bibliografía 1. British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998;80(suppl 2):S1–S29. 2. Wood D, De Backer G, Faergeman O et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Summary of recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. J Hypertens 1998;16: 1407–1414. 3. Grundy SM. Primary prevention of coronary heart disease. Circulation 1999;100: 988–998. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción del riesgo relativo Prevención secundaria
Reducción del riesgo relativo de muerte por CC/Eventos coronarios con estatinas en la prevención primaria y secundaria AFCAPS/ TexCAPS* WOSCOPS CARE 4S LIPID –10 –20 Reducción del riesgo relativo (%) –20% –24% –30 –28% Punto clave Aunque la enfermedad coronaria y la hiperlipidemia son multifactoriales, los estudios diseñados para mostrar los beneficios de reducir el C-LDL con ciertas estatinas demostraron tasas de reducción del riesgo de 20% a 42% en la incidencia de muertes por EC/eventos coronarios mayores.1–5 Información adicional Estudios de prevención primaria: Información del Estudio de Prevención de la Aterosclerosis Coronaria de la Fuerza Aérea/Texas (AFCAPS/TexCAPS) (n=5608 hombres y 997 mujeres con colesterol total promedio y C-LDL y C-HDL por debajo del promedio) señaló que el tratamiento con lovastatina disminuyó el riesgo de eventos coronarios mayores por 37%.1 Información del Estudio de Prevención Coronaria del Oeste de Escocia (WOSCOPS) (n=6595 hombres sin antecedentes de IM, colesterol total medio de 272 mg/dl) mostró una reducción relativa del riesgo de 28% para la mortalidad relacionada con la CC entre aquéllos pacientes que recibieron pravastatina.2 Estudios de prevención secundaria: Los hallazgos del estudio sobre Colesterol y Eventos Recurrentes (CARE) (n=4159 pacientes con IM que tenían niveles de colesterol plasmático <240 mg/dl y C-LDL 115–174 mg/dl) señaló que el tratamiento con pravastatina redujo la mortalidad relacionada con la CC por 20%.3 Los resultados del Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina (4S) (n=4444 pacientes con angina pectoris o IM previo y colesterol total de 5.5–8.0 mmol/L [212–309 mg/dl]) mostró para los pacientes que recibieron simvastatina (n=111/2221 simvastatina, 189/2223 placebo).4 Los resultados del Estudio de Intervención a Largo Plazo con Pravastatina en la Enfermedad Isquémica (LIPID) (n=9014 pacientes con antecedentes de IM u hospitalización por angina inestable y colesterol total de 155–271 mg/dl) indicó un 24% de reducción del riesgo relativo para la mortalidad relacionada con la CC entre los pacientes que recibieron pravastatina.5 –40 –37% –42% –50 Prevención primaria Prevención secundaria AFCAP/TexCAPs=Estudio de Prevención de la Aterosclerosis Coronaria de la Fuerza Aérea/Texas; WOSCOPS=Estudio de Prevención Coronaria del Oeste de Escocia; CARE=Colesterol y Eventos Recurrentes; 4S=Estudio Escandinavo de Supervivencia con Simvastatina; LIPID=Estudio de Intervención a Largo Plazo con Pravastatina en la Enfermedad Isquémica *Eventos coronarios mayores; muerte relacionada con la CC para todos los otros estudios Adaptado de Downs JR et al JAMA 1998;279(20):1615–1622; Shepherd J et al N Engl J Med 1995;333(20): 1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009; 4S Group Lancet 1994;344:1383–1389; LIPID Study Group N Engl J Med 1998;339(19):1349–1357. Bibliografía 1. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al, for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279(20):1615–1622. 2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307. 3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. 4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389. 5. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339(19):1349–1357. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Guías de manejo de los lípidos
NCEP ATP I 1988 NCEP ATP II 1993 NCEP ATP III 2001 Enfoque exclusivo en la reducción del C-LDL Fuerte apoyo para las resinas, niacina Estatinas, fibratos no de primera línea La evaluación del riesgo orienta la terapia La meta del C-LDL se reduce para CC (100 mg/dl) Estatinas incluidas en “medicamentos principales” Fibratos para hiperlipidemias mixtas C-LDL objetivo primario de la terapia – Optima, <100 mg/dl CC y riesgo equivalente (>20% riesgo, C-LDL <100 mg/dl) Riesgo de CC 10–20%, C-LDL <130 mg/dl Cambios en el estilo de vida Reducción del C-LDL Se intensifican los esfuerzos para la prevención secundaria Aunque el tercer Panel de Tratamiento en Adultos (ATP III) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) comparte varias características con el ATP I y II, el énfasis continuo sobre el C-LDL en el ATP III implica enfoques de tratamiento más intensivos, especialmente en los pacientes de alto riesgo. Las guías actuales de la NCEP ATP enfatizan la importancia de la evaluación del riesgo y el tratamiento más agresivo para alcanzar la meta del C-LDL. Las guías de la ATP III recomiendan un perfil de lipoproteínas completo, contrario a evaluar solamente el colesterol total y el C-LDL. Los cambios en el estilo de vida son el fundamento de la terapia.1-3 Los pacientes que fracasan en alcanzar la meta del C-LDL después de seis semanas de terapia farmacológica deben recibir tratamiento agresivo, ya sea con un aumento de la dosis de estatina o la adición de un secuestrador de ácido biliar o ácido nicotínico.* Después de seis semanas, si la meta permanece inalcanzable, se debe intensificar la terapia farmacológica aún más y manejarse los otros factores de riesgo lipídico; puede requerirse la referencia a un especialista en lípidos. En adelante, la respuesta y la adherencia al tratamiento se debe monitorear durante cuatro a seis meses.1 Muchos pacientes con CC pueden requerir farmacoterapia además de cambios en el estilo de vida para reducir el C-LDL a la meta. Todos los pacientes hospitalizados por un evento coronario mayor se deben someter a evaluación del C-LDL al momento de la admisión o dentro de las primeras 24 horas. Aquellos pacientes cuyo C-LDL es de 130 mg/dl o mayor, debe recibir terapia hipolipemiante al momento del egreso; se recomienda un juicio clínico sobre la necesidad de terapia farmacológica para los niveles entre 100 y 129 mg/dl.1 El inicio del tratamiento farmacológico al egreso ofrece dos ventajas: (1) el paciente está por lo general altamente motivado a seguir el régimen, y (2) la potencial “brecha de tratamiento” se previene. *La terapia combinada para la hipercolesterolemia (ej. uso concomitante de gemfibrozilo) puede aumentar el riesgo de miopatía, particularmente en las dosis más altas.1 Se intensifican los esfuerzos para identificar individuos en riesgo y llevarlos hasta la meta. Alcanzar las metas puede requerir terapia combinada NCEP ATP=Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol- Panel de Tratamiento de Adultos Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486–2497; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 1993;269:3015–3023; Expert Panel Arch Intern Med 1988;148:36–69. Bibliografía 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497. 2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269:3015–3023. 3. Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Arch Intern Med 1988;148:36–69. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

¿Cuanto más bajo es mejor?
Riesgo cardiovascular HPS TNT SEARCH El C-LDL en el Estudio de Protección del Corazón (HPS) tuvo un rango amplio entre los 20,536 pacientes incluidos.1 Aunque el HPS no probó si “una mayor reducción del C-LDL es mejor”, los resultados son consistentes con esa hipótesis. El estudio de Tratamiento a Nuevas Metas (TNT) con atorvastatina y el Estudio de la Efectividad de Reducciones Adicionales en el Colesterol y Homocisteína (SEARCH) con simvastatina están intentando proveer una respuesta definitiva, al comparar los beneficios de dosis más bajas con dosis altas de terapia con estatina (línea amarilla en la diapositiva).2,3 100 mg/dl C-LDL HPS=Estudio de Protección del Corazón; TNT=Tratamiento a Nuevas Metas; SEARCH=Estudio de le Efectividad de las Reducciones Adicionales en el Colesterol y Homocisteína Adaptado de MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203. Bibliografía 1. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. 2. Brown WV. Debate: “How low should LDL cholesterol be lowered for optimum prevention of vascular disease?” Viewpoint: “Below 100 mg/dl.” Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:12–15. 3. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE et al. A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Manejo de los lípidos en la práctica clínica
¿Cuál es la meta terapéutica apropiada del C-LDL? LRC-CPPT (colestiramina) 20 CARE (pravastatina) Reducción en el riesgo de puntos finales cardiacos primarios (%) WOSCOPS (pravastatina) 4S (simvastatina) 40 Los estudios clínicos trascendentales claramente demuestran la importancia de las estatinas en reducir el riesgo cardiovascular. La reducción en el riesgo está aproximadamente correlacionado con la reducción del C-LDL. La reducción porcentual en el C-LDL en los estudios publicados1-4 graficados contra la reducción del riesgo de los puntos finales cardíacos sugieren una disminución progresiva del riesgo a medida que la reducción del C-LDL aumenta. En la realidad, la forma de esta línea no está definida, porque no sabemos si los beneficios terapéuticos mostrados en el estudio 4S continúan siendo lineales o si estos comienzan a disminuir a medida que el grado de reducción del C-LDL disminuye. Por ejemplo, el 4S demostró un 35% de reducción promedio en el C-LDL que se tradujo en un 42% de reducción en el riesgo de mortalidad coronaria.4 No se sabe qué reducción adicional resultaría, si el C-LDL disminuyera en 45, 50, ó 55% desde el inicio. Este tema sigue siendo relevante, porque cualquier intervención bien tolerada que reduzca sustancialmente el riesgo cardiovascular sería deseable. La introducción de dosis más altas de estatinas y el desarrollo de la ezetimiba/simvastatina hacen posible reducir el C-LDL más allá del promedio alcanzado en el 4S. La pregunta a responder ahora es, si esta reducción adicional reducirá adicionalmente el riesgo. ? 60 ? 10 20 30 40 50 60 % reducción del C-LDL LRC-CPPT=Clínicas de Investigación de Lípidos–Estudio de Prevención Coronaria Primario Adaptado de Lipid Research Clinics Program JAMA 1984;251:351–364; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383–1389; Shepherd J et al N Engl J Med 1995;373(20):1301–1307; Sacks FM et al N Engl J Med 1996;335:1001–1009. Bibliografía 1. Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251(3): 351–364. 2. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. 3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al, for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307. 4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

PROVE IT: Reducciones del C-LDL
La terapia hipolipemiante intensiva puede reducir el C-LDL por debajo de los niveles actualmente recomendados PROVE IT: Reducciones del C-LDL 120 Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg 100 80 C-LDL medio (mg/dl) 60 Punto Clave La terapia intensiva con estatinas (atorvastatina 80 mg) redujo el C-LDL promedio a 62 mg/dl, lo cual fue significativamente menor que el 95 mg/dl alcanzado con terapia menos agresiva (pravastatina 40 mg) (p<0.001). Información adicional El estudio de Evaluación con Pravastatina o Atorvastatina y Terapia de Infección - Trombolisis en Infarto del Miocardio 22 (PROVE-IT-TIMI 22) fue un estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego, con control activo.1 Este estudio fue diseñado para comparar la incidencia de eventos clínicos (muerte o enfermedad cardiovascular mayor) en pacientes con un síndrome coronario agudo que recibieron pravastatina 40 mg una vez al día o atorvastatina 80 mg una vez al día. Los pacientes fueron incluidos en el estudio dentro de los 10 días de la hospitalización por un síndrome coronario agudo – ya fuera infarto agudo del miocardio (con o sin evidencia electrocardiográfica de la elevación del segmento ST) o angina inestable de alto riesgo.1 Antes del tratamiento del estudio, el C-LDL medio en ambos grupos era de 106 mg/dl.1 40 20 p<0.001 Inicio 4 8 12 16 Final Tiempo (mes) No. de pacientes Pravastatina Atorvastatina PROVE IT=Estudio de Terapia de Evaluación e Infección con PRavastatina o atorVastatina Adaptado de Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350(15):1495–1504. Bibliografía 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350(15):1495–1504. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Muerte o evento cardiovascular mayor (%)
El régimen hipolipemiante intensivo provee una mayor protección contra los eventos cardiovasculares PROVE IT: Incidencia de mortalidad o evento cardiovascular mayor 30 Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg 25 20 Muerte o evento cardiovascular mayor (%) 15 Punto clave Tanto la terapia intensiva con estatinas (atorvastatina 80 mg) como la terapia menos intensiva (pravastatina 40 mg) disminuyó el C-LDL por debajo de 100 mg/dl, el nivel recomendado en algunas guías de tratamiento.1 Reducir el C-LDL a 62 mg/dl (reducción agresiva de los lípidos) se asoció con una reducción significativa de 16% en la muerte o evento cardiovascular mayor, comparado con reducir el C-LDL a 95 mg/dl (reducción moderada de los lípidos) (p=0.005).1 Información adicional En el estudio PROVE-IT-TIMI 22, los pacientes con un síndrome coronario agudo recibieron ya fuera terapia moderada para reducir los lípidos con pravastatina 40 mg una vez al día o terapia intensiva para reducir los lípidos con atorvastatina 80 mg una vez al día.1 Los pacientes fueron seguidos por un promedio de 24 meses durante el estudio.1 Se realizó intervención coronaria percutánea en el 69% de los pacientes del estudio antes del inicio de la terapia de estudio.1 10 5 p=0.005 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Meses de seguimiento No. de pacientes Pravastatina Atorvastatina Adaptado de Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350(15):1495–1504. Bibliografía 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350(15):1495–1504. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

El C-LDL está estrechamente relacionado con los eventos de CC
Estudio 4S 30 Inicio Punto final del estudio % de reducción en los eventos de CC 25 Estudio HPS 20 Eventos de CC (%) 15 Estudio PROVE IT 10 Existe una relación lineal entre el C-LDL y el riesgo de cardiopatía coronaria en individuos con o sin CC. Esta relación se extiende a niveles muy bajos de C-LDL.1-3 Información adicional Los resultados de un gran número de estudios de prevención primaria y secundaria con eventos clínicos (ej. CC, IM) como el punto final primario mostraron que el riesgo para eventos específicos de CC disminuyó en el grupo tratado con estatinas versus el grupo tratado con placebo. De manera importante, el análisis combinado de los resultados de estos estudios no señaló un límite inferior claro en la relación entre la reducción del C-LDL y la disminución del riesgo de CC. Esta relación lineal está fuertemente basada en la evidencia de estudios clínicos pero no ha sido establecida en un estudio clínico.1 No todas las estatinas están indicadas para reducir el riesgo de eventos de CC. Por favor vea la información de prescripción para el uso de productos específicos. 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 C-LDL (mg/dl) Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes. Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146. Bibliografía 1. Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet ;360:7–22. 3. O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: Lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004; 43(11):2142–2146. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Resumen Las guías del NCEP ATP III enfatiza la importancia de la evaluación del riesgo y el tratamiento intensivo La correlación del aumento del riesgo de CC con el aumento de los niveles de C-LDL sugiere que el riesgo de CC se puede reducir al reducir los niveles de C-LDL La evidencia clínica de los estudios HPS y PROVE IT sugiere que el riesgo de CC se disminuye aún más cuando el C-LDL se reduce hasta por debajo de los niveles recomendados Los estudios en proceso (SEARCH, TNT) pueden proveer confirmación El tratamiento más agresivo puede beneficiar la sociedad al reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular En resumen, el estado actual del manejo del colesterol refleja desarrollos en proceso en áreas del diagnóstico y tratamiento. Las guías del NCEP ATP III enfatizan la importancia de la evaluación del riesgo de CC, particularmente la identificación de pacientes con múltiples factores de riesgo.1 Los factores de riesgo a evaluarse incluyen el perfil de lipoproteínas en ayunas del C-LDL, colesterol total, C-HDL y triglicéridos una vez cada cinco años en adultos de 20 años de edad y mayores.1 Los determinantes adicionales de riesgo a evaluarse incluyen la presencia de CC o equivalentes de riesgo de CC, tales como diabetes, otras formas de enfermedad aterosclerótica u otros factores de riesgo importantes, tales como antecedentes familiares de CC prematura, fumar cigarrillos, presión arterial elevada, C-HDL bajo o edad avanzada.1 Los pacientes identificados como de alto riesgo son candidatos para el tratamiento agresivo.1 La correlación positiva de mayor riesgo de CC con el aumento de los niveles de C-LDL sugiere que el riesgo de CC se puede reducir al reducir el C-LDL.2 La evidencia clínica reciente de estudios clínicos importantes, tales como el HPS y PROVE-IT, apoyan la conclusión de que reducir el C-LDL por debajo de los niveles recomendados puede dar como resultado reducciones sustanciales en la morbilidad y mortalidad.3,4 Los estudios clínicos en proceso, tales como el SEARCH y el TNT, pueden proveer confirmación del beneficio de reducir el C-LDL en la salud cardiovascular.5,6 Estos hallazgos sugieren que el tratamiento más agresivo puede brindar mayor beneficio a la sociedad como un todo al reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Adaptado de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2001;285:2486–2497; Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7–22; Cannon CP et al N Engl J Med 2004;350:1495–1504; MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203; Waters DD et al Am J Cardiol 2004;93:154–158. Bibliografía Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497. Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE et al. A pilot study of simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH). Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM et al. Treating to new targets (TNT) study: Does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol 2004;93:154–158. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

¿Están los pacientes alcanzando las metas actuales del NCEP?

EUROASPIRE II: Objetivo científico principal
Determinar si los factores de riesgo mayores de CC recurrente se están manejando eficazmente con el estilo de vida y cuando es adecuado, terapia farmacológica en pacientes con CC ¿Qué tan bien reducen los médicos el riesgo de CC en sus pacientes? ¿Han tenido éxito las guías en ayudar a los médicos a definir mejor las necesidades de sus pacientes y conducir el uso apropiado de las terapias? La Sociedad Europea de Cardiología encuestó a más de 5000 pacientes en 15 países europeos para responder a estas preguntas. La encuesta se llamó Acción Europea sobre la Prevención Secundaria y Primaria a través de la Intervención para Reducir los Eventos pacientes (EUROASPIRE II).1 5556 pacientes fueron entrevistados en esta encuesta de múltiples países EUROASPIRE=Acción Europea en la Prevención Secundaria y Primaria a través de la Intervención para Reducir los Eventos Adaptado de EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572. Bibliografía 1. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22: 554–572. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

EUROASPIRE II: El 61% de los pacientes estaban tomando medicamentos hipolipemiantes en la entrevista
49 BEL/GHE 57 CZE/PP 64 FIN/KUO 68 FRA/LLRT 68 GER/MUNS 47 GRE/ATCI 51 HUN/BUD IRE/DUB 62 Centro ITA/TV 60 Al momento de la entrevista, del 42 al 77% de los pacientes estaba tomando un medicamento hipolipemiante. El promedio fue de 61%.1 Las entrevistas tuvieron lugar seis meses después de la hospitalización o procedimiento por enfermedad coronaria. NET/ROT 76 POL/CRA 42 SLO/LJU 58 SPA/BAR 65 SWE/MAL 77 UK/HL 69 All 61 20 40 60 80 100 Pacientes (%) Adaptado de EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572. Bibliografía 1. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22: 554–572. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

EUROASPIRE II: Solo el 51% de los pacientes bajo terapia hipolipemiante alcanzaron la meta*
BEL/GHE 39 CZE/PP 31 FIN/KUO 70 FRA/LLRT 44 GER/MUNS 41 GRE/ATCI 42 HUN/BUD 48 IRE/DUB 55 Centro ITA/TV 49 Entre los pacientes que utilizaban medicamento para reducir el colesterol, un promedio de 51% había alcanzado su meta de colesterol total al momento de la entrevista. Los valores tuvieron un rango desde un nivel bajo de 31% a un nivel elevado de 70%.1 NET/ROT 66 POL/CRA 49 SLO/LJU 41 SPA/BAR 52 SWE/MAL 65 UK/HL 54 All 51 20 40 60 80 100 Pacientes (%) * Colesterol total <5 mmol/L Adaptado de EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572. Bibliografía 1. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22: 554–572. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Proyecto de Evaluación del Tratamiento de los Lípidos (L-TAP)
Grandes proporciones de pacientes dislipidémicos que están recibiendo terapia hipolipemiante no están alcanzando los niveles objetivos del C-LDL del NCEP 1460 pacientes tenía CC establecida El 95% de los investigadores sabían de las guías Solo el 18% de los pacientes con CC fueron tratados hasta la meta Encuestas en los Estados Unidos también han documentado el bajo tratamiento de pacientes en alto riesgo de EC.1 El Proyecto de Evaluación del Tratamiento de los Lípidos (L-TAP) fue diseñado para determinar el porcentaje de pacientes incluidos que estaban recibiendo terapia hipolipemiante, y que alcanzaron las metas del C-LDL (C-LDL 100 mg/dl para pacientes con CC) como está definido por las guías del NCEP guidelines (criterios ATP II ). Solo el 18% de los pacientes fueron tratados hasta la meta, lo que señaló la necesidad de un tratamiento más agresivo de la dislipidemia para alzanzar los objetivos terapéuticos. El número de investigadores que participaron en el L-TAP fue de 606. Adaptado de Pearson TA et al Arch Intern Med 2000;160:459–467. Bibliografía 1. Pearson TA, Laurora I, Chu H et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). Arch Intern Med 2000;160:459–467. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Logro de la Meta del ATP III entre los pacientes tratados con medicamentos hipolipemiantes : El estudio COMETA-México Objetivo primario Estimar el grado en el que los pacientes con dislipidemia vistos en la práctica clínica privada en México, alcanzan las metas del C-LDL establecidas para su categoría de riesgo, de acuerdo con las guías de la ATP III. Se auditaron 120 registros de pacientes para esta encuesta multicéntrica Punto clave En respuesta a la preocupación de que muchos pacientes con hipercolesterolemia pueden no estar recibiendo la terapia óptima, el estudio COMETA de México fue desarrollado para explorar el grado en el que los pacientes con dislipidemia vistos en la práctica clínica privada alcanzan las metas óptimas apropiadas de C-LDL para su categoría de riesgo de acuerdo con los criterios del ATP III.1 Información adicional El primer objetivo primario de este estudio fue evaluar el grado en el que los pacientes con dislipidemia vistos en la práctica clínica privada en México alcanzan las metas de C-LDL establecidas para su categoría de riesgo de acuerdo con las guías del ATP III.1 El segundo objetivo primario fue evaluar si la especialidad del médico tratante estuvo de alguna forma correlacionado con la adherencia a las guías de la ATP III y un buen control de los lípidos.1 Se seleccionaron al azar, para un análisis retrospectivo, las historias clínicas de 120 pacientes que estaban recibiendo terapia hipolipemiante por la hipercolesterolemia en 20 centros médicos. Para cada paciente, se obtuvo la información de laboratorio y tratamiento. Los pacientes fueron clasificados en base a las guías del NCEP ATP III.1 Adapted from Meaney E et al Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press). Bibliografía 1. Meaney E, Vela A, Ramos AI et al. Cholesterol goal attainment with lipid lowering drugs in Mexican patients. Gaceta Médica de México 2004;140(5): (in press). 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Objetivo del C-LDL* por categoría de riesgo
Bajo nivel de logro de las metas de ATP III a pesar de la terapia hipolipemiante: El estudio COMETA de México Objetivo del C-LDL* por categoría de riesgo Alto riesgo (n=62) 69% 31% Mediano riesgo (n=39) 54% No en la meta En la meta Punto Clave El estudio COMETA de México mostró un bajo nivel de logro de las metas de NCEP ATP III a pesar de la terapia hipolipemiante entre los pacientes dislipidémicos.1 Información adicional Entre los pacientes de alto riesgo en la práctica clínica de rutina, el 69% no estaba en la meta del C-LDL de menos de 100 mg/dl con la terapia prescrita.1 El 54% de los pacientes de mediano riesgo no estaba en la meta de C-LDL de menos de 130 mg/dl con la terapia prescrita.1 Casi una tercera parte (32%) de los pacientes de bajo riesgo no estaba en la meta del C-LDL de menos de 160 mg/dl con la terapia hipolipemiante en la práctica clínica de rutina.1 Estos hallazgos ilustran la realidad de que la mayoría de los pacientes en alto y mediano riesgo de enfermedad coronaria no están recibiendo terapia hipolipemiante que les permita alcanzar la meta de los niveles de C-LDL. 46% 32% Bajo riesgo (n=19) 68% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pacientes (%) *Metas de <100 mg/dl (alto riesgo), <130 mg/dl (mediano riesgo), y <160 mg/dl (bajo riesgo) Adaptado de Meaney E et al Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press).. Bibliografía 1. Meaney E, Vela A, Ramos AI et al. Cholesterol goal attainment with lipid lowering drugs in Mexican patients. Gaceta Médica de México 2004;140(5): (in press). 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Todos los pacientes (n=120)
La mayoría de los pacientes no logró la meta del ATP III con los tratamientos hipolipemiantes actuales: Estudio COMETA-México Objetivo del C-LDL* 58% Todos los pacientes (n=120) Punto clave La mayoría de los pacientes (58%) tratados con terapia para reducir los lípidos en la práctica clínica de rutina no alcanzaron su meta del C-LDL en el estudio COMETA-México.1 Información adicional Del 42% de los pacientes que lograron su meta del C-LDL, el 29% lo hizo con la terapia inicial hipolipemiante y un 13% adicional lo hizo después de un cambio de la terapia hipolipemiante.1 Estos hallazgos revelaron que los pacientes con hipercolesterolemia no están recibiendo la terapia hipolipemiante adecuada para alcanzar la meta del C-LDL.1 42% No en la meta En la meta 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pacientes (%) *Metas de <100 mg/dl (alto riesgo), <130 mg/dl (mediano riesgo), y <160 mg/dl (bajo riesgo) Adaptado de Meaney E et al. Gaceta Médica de México 2004;140(5):XX (in press). Bibliografía 1. Meaney E, Vela A, Ramos AI et al. Cholesterol goal attainment with lipid lowering drugs in Mexican patients. Gaceta Médica de México 2004;140(5): (in press). 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

¿Por qué los pacientes no están alcanzando las metas de tratamiento?

% de pacientes que alcanzan la meta
Porcentaje de pacientes que alcanzan la meta con la dosis inicial y luego de la primera titulación Dosis inicial Primera titulación 60 53% 50 39% 40 32% 31% % de pacientes que alcanzan la meta 30 Aunque las estatinas reducen los niveles plasmáticos de C-LDL, muchos pacientes requieren titulación de la dosis, una o más veces, para alcanzar las metas del tratamiento.1 En una encuesta, la primera titulación por arriba de la dosis inicial solo trajo un 17% adicional de los pacientes a la meta. En total, el 66% de los pacientes fracasaron en alcanzar los niveles objetivo.2 22% 20 10% 10% 10 1% Atorvastatina (n=78) Simvastatina (n=76) Lovastatina (n=78) Fluvastatina (n=76) Adapted from Brown AS J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672. Bibliografía 1. Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibition: Filling an unmet need in lipid-lowering management. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17–E23. 2. Brown AS, Bakker-Arkema RG, Yellen L et al. Treating patients with documented atherosclerosis to National Cholesterol Education Program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. J Am Coll Cardiol 1998;32:665–672. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

¿Por qué los pacientes no están alcanzando la meta?
Efecto de la terapia con estatina en los niveles de C-LDL: “La regla de 6” –6% –6% –6% 20 mg 40 mg 80 mg Titulación de tres pasos Estatina 10 mg Una razón del por qué muchos pacientes fracasan en alcanzar la meta del C-LDL es la respuesta terapéutica relativamente pequeña a una estatina cuando la titulación se extiende más allá de la dosis inicial. La respuesta a cualquier estatina corresponde a la “regla de 6”1,2 — esto es, cada duplicación de la dosis de estatina disminuye adicionalmente el C-LDL en un promedio de 6%. Por lo tanto, con frecuencia son necesarias varias titulaciones para llevar a los pacientes a la meta. Si el nivel inicial de C-LDL es relativamente alto, (180 mg/dl, o 4.6 mmol/L), algunas estatinas en la dosis máxima aprobada no permitirá a los pacientes de alto riesgo alcanzar el objetivo recomendado (es decir, 100 mg/dl, o 2.6 mmol/L).3-6 10 20 30 40 50 60 % de reducción en el C-LDL Adaptado de Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16. Bibliografía 1. Leitersdorf E. Cholesterol absorption inhibition: Filling an unmet need in lipid-lowering management. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E17–E23. 2. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498–509. 3. Pearson TA, Laurora I, Chu H et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). Arch Intern Med 2000;160:459–467. 4. Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Invest Drugs 2002;11:1587–1604. 5. Chung N, Cho S-Y, Choi D-H et al. STATT: A titrate-to-goal study of simvastatin in Asian patients with coronary heart disease. Clin Ther 2001;23:858–870. 6. Stein E. Results of phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absorption inhibitor. Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11–E16. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Resumen A pesar de las guías y la evidencia, no todos los pacientes potenciales están siendo tratados y cuando lo están, no están alcanzando las metas terapéuticas. Dada la evidencia reciente, (HPS) y los resultados esperados de estudios en curso, (SEARCH, TNT), esta brecha en la terapia solo aumentará. El mayor número de pacientes tratados con éxito beneficia a la sociedad al reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Se necesitan nuevos enfoques para remediar la brecha de la terapia. A pesar de las guías y la evidencia, no todos los pacientes potenciales están siendo tratados y cuando lo están, no están alcanzando las metas terapéuticas.1,2 Dada la evidencia reciente, (HPS) y los resultados esperados de estudios en curso, (SEARCH, TNT), esta brecha en la terapia solo aumentará. El mayor número de pacientes tratados con éxito beneficia a la sociedad al reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Se necesitan nuevos enfoques para remediar la brecha de la terapia.3-6 Adaptado de Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7–22; EUROASPIRE II Study Group Eur Heart J 2001;22:554–572; van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:1748–1754; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710–716; Izzat NN et al J Pharmacol Exp Ther 2000;293:315–320; Thompson GR et al Eur Heart J 2002;23:200–206. Bibliografía 1. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Eur Heart J 2001;22: 554–572. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. 3. van Heek M, Farley C, Compton DS et al. Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, and its glucuronide, SCH Br J Pharmacol 2000;129:1748–1754. 4. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: A strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001;55:710–716. 5. Izzat NN, Deshazer ME, Loose-Mitchell DS. New molecular targets for cholesterol-lowering therapy. J Pharmacol Exp Ther 2000;293:315–320. 6. Thompson GR, O’Neill F, Seed M. Why some patients respond poorly to statins and how this might be remedied. Eur Heart J 2002;23:200–206. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Fundamento del enfoque de la Inhibición dual

Fundamento del enfoque terapéutico que emplea mecanismos múltiples
La terapia combinada con medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción es una estrategia bien aceptada para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades Hipertensión Asma Diabetes Punto clave La terapia combinada con medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción es una estrategia bien aceptada para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades. Información adicional Hipertensión: La mayoría de los pacientes con hipertensión requerirán dos o más medicamentos antihipertensivos para alcanzar sus metas de presión arterial. La adición de un segundo medicamento de una clase diferente se puede iniciar cuando el uso de un único medicamento en dosis adecuadas fracasa en lograr las metas de la presión arterial.1 Asma: Las guías del Programa Nacional de Prevención y Educación del Asma en los Estados Unidos enlista los corticosteroides inhalados más los beta agonistas de acción prolongada como la terapia de mantenimiento preferida para el asma persistente moderada.2 Diabetes tipo 2 : Hay disponibles medicamentos en varias clases, incluyendo biguanidas, tiazolidinedionas, meglitidinas, inhibidores alfa glucosidasa y la insulina de corta duración. Se pueden utilizar en combinación para tomar ventaja de los respectivos mecanismos para ayudar a revertir la fisiopatología multifactorial de la diabetes tipo 2.3 Adaptado de Chobanian AV et al JAMA 2003;289:2560–2572; NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH NIH Publication ; AACE and the ACE-2002 Endocrine Pract 2002;8(suppl 1):41–65. Bibliografía 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–2572. 2. NAEPP Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma––Update on Selected Topics Bethesda, Maryland: National Institutes of Health; NIH publication 3. Diabetes Medical Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists diabetes guidelines. Endocrine Pract 2002;8(suppl 1):41–65. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Producción en el hígado Absorción del intestino
Los niveles de colesterol plasmático se mantienen tanto por la producción como la absorción Producción en el hígado Absorción del intestino Torrente sanguíneo Colesterol de la dieta C-LDL VLDL Colesterol Biliar Síntesis de colesterol (HMG-CoA reductasa) Punto clave El colesterol plasmático deriva de dos fuentes separadas, aunque interdependientes: producción en el hígado y absorción del intestino.1,2 Información adicional de respaldo La síntesis del colesterol endógeno en el hígado involucra un paso clave mediado por la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.2 Luego de la síntesis, el colesterol es secretado en la bilis como colesterol biliar, el cual se libera hacia el intestino. El colesterol también se incorpora en lipoproteínas, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la cual es liberada desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.1 El colesterol dietético y biliar se absorbe del intestino y se incorpora en quilomicrones para distribución al hígado.2 El colesterol de las vías exógenas se mezcla con el colesterol endógeno para formar ácidos biliares que son, o excretados en la bilis o incorporado en VLDL.2 Los niveles de colesterol plasmático se regulan a través de mecanismos que enlazan la producción con la absorción intestinal.2 La tasa de absorción de quilomicrones del intestino regula la tasa de síntesis del colesterol en el hígado y el nivel de receptores de LDL en la superficie de las células hepáticas. Un nivel elevado de absorción del colesterol del intestino suprime la síntesis de colesterol en el hígado y regula en menos los receptores de LDL, lo que lleva a un aumento de los niveles circulantes de C-LDL. Contrariamente, un nivel bajo de absorción del colesterol del intestino lleva a una regulación en más de la síntesis del colesterol y receptores de LDL, lo cual disminuye los niveles de C-LDL en el plasma. Quilomicrones Esteroles fecales y ácidos biliares HMG-CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001; 55:710–716. Bibliografía Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: A strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001;55:710–716. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción de los lípidos a través de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol
Inhibición de la síntesis del colesterol Absorción reducida del intestino Torrente sanguíneo Colesterol de la dieta C-LDL VLDL Colesterol Biliar Punto clave Debido a que los niveles circulantes de colesterol son dependientes, tanto de la producción como de la absorción, la inhibición dual de ambas fuentes provee el potencial de mayores efectos hipolipemiantes versus la inhibición de la producción del colesterol sola (estatinas) o la absorción sola (inhibidor de la absorción del colesterol).1 Información adicional de respaldo Los agentes hipolipemiantes tales como las estatinas y los secuestradores de ácidos biliares funcionan en una sola fuente del colesterol.1 Las estatinas reducen los niveles circulantes del colesterol al inhibir la síntesis del colesterol en el hígado; esta acción lleva a una regulación en más de los receptores de LDL en las membranas celulares hepáticas y aumento de la depuración de C-LDL del plasma hacia el hígado.1 Los secuestradores de ácidos biliares reducen los niveles circulantes de colesterol al inhibir la absorción del colesterol del intestino y reducir la cantidad de colesterol llevada al hígado. Esta acción lleva a una regulación en más de los receptores de LDL hepáticos y un aumento de la depuración de C-LDL del plasma hacia el hígado.1 Puesto que estas dos fuentes de colesterol son interdependientes, el bloqueo de una sola vía puede resultar en un aumento compensatorio en la actividad de la otra vía.2 Esta acción compensatoria puede disminuir la eficacia general de una terapia hipolipemiante que actúa solo en una fuente de colesterol. Contrariamente, la inhibición simultánea de ambas fuentes de colesterol se esperaría que provea una terapia más efectiva con mayores reducciones del C-LDL, comparado con la terapia basada solo en la inhibición de la producción o la absorción.1 Síntesis del colesterol Quilomicrones Puntos de la intervención terapéutica Esteroles fecales y ácidos biliares Adaptado de Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001:3(suppl E):E2–E5; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001; 55:710–716. Bibliografía Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción del C-LDL desde el inicio hasta el día 14 (%)
Efectos farmacodinámicos de la inhibición dual con VYTORIN®† (Ezetimiba/Simvastatina) 10/20 mg (n=8) 20 mg (n=8) 10 mg (n=8) –10 –20 Reducción del C-LDL desde el inicio hasta el día 14 (%) –30 Punto clave La inhibición dual de dos fuentes de colesterol con la adición del inhibidor de la absorción del colesterol ezetimiba a la terapia con estatina (simvastatina) ha demostrado proveer una reducción adicional sustancial en los niveles de C-LDL.1 Información adicional En un estudio piloto, aleatorio, ciego para el evaluador, de grupo paralelo, controlado con placebo de 24 hombres sanos con C-LDL inicial de 130 mg/dl o más se compararon los efectos de la administración una vez al día de 10 mg de ezetimiba sola, simvastatina 20 mg sola o la combinación de 10 mg de ezetimiba más 20 mg de simvastatina sobre los niveles de C-LDL.1 Luego de 14 días de terapia del estudio, ezetimiba 10 mg proporcionó un 34% de reducción del C-LDL desde el inicio y la simvastatina 20 mg sola proporcionó un 41% de reducción.1 La combinación de ezetimiba 10 mg más simvastatina 20 mg proporcionó un 59% de reducción del C-LDL desde el inicio, lo que fue significativamente mayor que la reducción alcanzada con la simvastatina 20 mg sola (p<0.001).1 Este estudio piloto brindó evidencia preliminar de que la inhibición simultánea de la producción y absorción del colesterol puede reducir sustancialmente los niveles de C-LDL.1 Las siguientes secciones presentan información clínica de estudios de VYTORIN®† (ezetimiba/simvastatina). † Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. –40 –34% –41% –50 Ezetimiba/Simvastatina Simvastatina Ezetimiba –60 –59% † Marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Adaptado de Kosoglou T et al Br J Clin Pharmacol 2002;54:1–16. Bibliografía 1. Kosoglou T, Meyer I, Veltri EP et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Br J Clin Pharmacol 2002: 54:1–16. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Inhibición dual de la producción y absorción del Colesterol con VYTORIN®
El nuevo enfoque de la terapia hipolipemiante VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Indicaciones para VYTORIN®
Hipercolesterolemia primaria o hipercolesterolemia mixta VYTORIN está indicado como una terapia adicional a la dieta para la reducción del colesterol total, C-LDL, apo B, triglicéridos y C-no HDL elevados y para aumentar el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH) VYTORIN está indicado para la reducción de los niveles de colesterol total y C-LDL en pacientes con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adicionales (ej., aferesis LDL). Punto clave Ezetimiba y simvastatina en una formulación de una tableta está actualmente aprobado para dos indicaciones: hipercolesterolemia primaria e hipercolesterolemia familiar homocigótica. Información adicional VYTORIN® está indicado como terapia adyuvante de la dieta para la reducción del colesterol total, C-LDL, apolipoproteína B, triglicéridos y C-no HDL elevados y para aumentar el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o hiperlipidemias mixtas. VYTORIN también está indicado para la reducción de los niveles elevados de colesterol total y de C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adicionales, tales como aferesis de LDL. apo-B=apolipoproteína B; C-HDL=colesterol de lipoproteína de alta densidad VYTORIN® † (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Dosificación La dosis usual inicial recomendada es de 10/20 mg/día
El rango de dosificación es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día El inicio de la terapia con 10/10 mg/día se puede considerar para los pacientes que requieren reducciones menos agresivas del C-LDL Los pacientes que requieren una mayor reducción en el C-LDL (mayor de 55%) se pueden iniciar con 10/40 mg/día VYTORIN® está disponible en 10/10, 10/20, 10/40, y 10/80 mg. Cada tableta contiene ezetimiba 10 mg más simvastatina 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg. Antes de iniciar la terapia, el paciente debe comenzar una dieta estándar para reducir el colesterol y continuar en esta dieta durante la terapia con VYTORIN. VYTORIN debe tomarse como una sola dosis oral, una vez al día por la noche, ya sea con alimento o sin él. La dosis inicial de VYTORIN se debe individualizar de acuerdo con la meta inicial recomendada del C-LDL y la respuesta a la terapia inicial. Las dosificaciones iniciales recomendadas son como sigue: • 10/20 mg es la dosis inicial usual recomendada. • 10/10 mg se puede utilizar para iniciar la terapia para pacientes que requieren reducciones menos agresivas del C-LDL. • 10/40 mg se puede utilizar para iniciar la terapia para pacientes que requieren una reducción mayor en el C-LDL (mayor de 55%). Luego del inicio de la terapia o la titulación de la dosis diaria, los niveles lipídicos se pueden analizar después de dos o más semanas y se pueden ajustar las dosificaciones si fuera necesario. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudios clínicos con VYTORIN®
VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. con Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con comparador activo, de titulación forzada Grupo Período 1 (sem.1–6) Período 2 (sem. 7–12) Período 3 (sem. 13–18) Período 4 (sem. 19–24) 1 (n=262) Atorvastatina  10 mg Atorvastatina  20 mg 40 mg Atorvastatina 80 mg 2 (n=263) VYTORIN 10/10 mg  VYTORIN  10/20 mg 10/40 mg VYTORIN 10/80 mg 3 VYTORIN 10/20 mg  VYTORIN  10/40 mg El estudio de eficacia de VYTORIN® versus atorvastatina fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, con control activo, de titulación forzada de 788 pacientes con edades entre 18 y 79 años. Los pacientes elegibles tenían niveles de triglicéridos de 350 mg/dl (3.96 mmol/L) o menores y concentraciones de C-LDL en o por encima de los umbrales de tratamiento del NCEP ATP III:1 • Pacientes con CC o riesgo equivalente de CC ó 2 factores de riesgo que confieren un riesgo a 10 años de CC de >20%: C-LDL 130 mg/dl • Pacientes sin CC o riesgo equivelente de CC que tenían 2 factores de riesgo que confieren un riesgo a 10 años de CC de <20%: C-LDL 160 mg/dl • Pacientes sin CC o riesgo equivelente de CC que tenían <2 factores de riesgo: C-LDL 190 mg/dl1 Luego de un período de ingreso con placebo de cuatro semanas, los pacientes fueron distribuidos al azar a uno de los siguientes tratamientos por cuatro períodos consecutivos de seis semanas de tratamiento activo:1 • Dosis inicial de atorvastatina 10 mg (incrementada a 20 mg en el Período 2, 40 mg en el Período 3, y 80 mg en el Período 4) • Dosis inicial de VYTORIN 10/10 mg (incrementada a 10/20 mg en el Período 2, 10/40 mg en el Período 3, y 10/80 mg en el Período 4) • Dosis inicial de eVYTORIN 10/20 mg (incrementada a 10/40 mg en los Períodos 2 y 3, y 10/80 mg en el Período 4) El punto final primario del estudio fue el cambio porcentual del C-LDL desde el inicio al final del Período 1 (seis semanas). Los puntos finales secundarios claves fueron el porcentaje de pacientes que alcanzaron las metas objetivo del NCEP ATP III al final de los Períodos 1, 2, 3 y 4 y los efectos del tratamiento en otros lípidos, proteínas y lipoproteínas.1,2 Adaptado de Ballantyne CM ET AL. Am J Cardiol 2004;93: VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Características Iniciales
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Características Iniciales Dosis Inicial VYTORIN 10/20 mg (n=263) Atorvastatina 10 mg (n=262) Edad (años) Promedio Rango 60 28–79 61 30–80 Sexo (% de pacientes) Masculino Femenino 52.5 47.5 50 Raza (% de pacientes) Blanca Negra Hispano Americana Asiática Otros 90 5 3 1 <1 89 4 2 C-LDL promedio (mg/dl) 179.2 180.6 Colesterol total promedio (mg/dl) 264 266.8 C-HDL promedio (mg/dl) 46.8 46.9 Triglicéridos promedio (mg/dl) 176 171.5 Los grupos de tratamiento fueron similares al inicio en cuanto a las características demográficas y clínicas. La edad promedio tuvo un rango de 59 a 61 años en los tres grupos, con un rango global de 28 a 80 años. Cada grupo se compuso aproximadamente de la mitad hombres y la mitad mujeres. La gran mayoría (~90%) de los pacientes en los grupos eran de raza blanca, y la mayor parte de los pacientes restantes eran ya sean de raza negra (4–5%) o hispanos (3–4%). Las concentraciones lipídicas promedio fueron similares al inicio: C-LDL de aproximadamente 180 mg/dl, colesterol total de aproximadamente 264–267 mg/dl, C-HDL promedio de aproximadamente 47 mg/dl, y triglicéridos promedio de aproximadamente 171–176 mg/dl.1,2 Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambio % promedio desde el inicio
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Reducción del C-LDL Período 1 Período 2 10/20 mg (n=253) 10 mg (n=250) 10/20 mg (n=239) 20 mg (n=235) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio Al final del primer período de tratamiento (punto final primario), VYTORIN® en la dosis inicial de 10/20 mg redujo significativamente el C-LDL promedio con respecto al inicio en un 50%, comparado con una reducción promedio de 37% en el grupo con una dosis inicial de 10 mg de atorvastatina (p≤0.05). También, durante el segundo período de tratamiento, VYTORIN 10/20 mg logró una reducción significativamente mayor del C-LDL (50%) en comparación a atorvastatina 20 mg (44%) (p≤0.05). Las reducciones promedio del C-LDL fueron significativamente mejores con VYTORIN al final de todos los períodos de tratamiento durante el estudio (p<0.001 vs. atorvastatina para todas las comparaciones).1 Además, significativamente más pacientes de los que recibieron VYTORIN, que los pacientes que recibieron atorvastatina alcanzaron los niveles objetivo del NCEP ATP III de C-LDL para su categoría de riesgo de CC en cada punto de tiempo (p<0.01).2 –30 –40 –37% –50 –44% –50%* –50%* –60 VYTORIN Atorvastatina *p0.05 vs. atorvastatina 10 ó 20 mg Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción del C-LDL el el rango de dosificación
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Reducción del C-LDL el el rango de dosificación Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 10/20 mg (n=263) 10 mg (n=262) 10/40 mg (n=252) 20 mg (n=246) 10/40 mg (n=240) 40 mg (n=237) 10/80 mg (n=227) 80 mg (n=226) –10 –20 –30 Cambio % promedio desde el inicio El estudio alcanzó la hipótesis primaria de que VYTORIN® 10/20 mg brindaría una reducción del C-LDL significativamente mayor comparado con la atorvastatina 10 mg después del período inicial de seis semanas de tratamiento. El diseño de titulación forzada también proporcionó información del rango completo de las dosis de estatinas (10–80 mg) para una comparación de cada dosis individual de VYTORIN versus la dosis correspondiente de atorvastatina. Como lo muestra esta diapositiva, las reducciones del C-LDL con VYTORIN en cada período del estudio fueron significativamente mayores que la reducción producida por la dosis correspondiente de atorvastatina (p≤0.05). En general, VYTORIN fue más eficaz en reducir el C-LDL en todo el rango de dosificación (10/20–10/80 mg) que la atorvastatina en su rango de dosificación (10–80 mg).1 La diapositiva también muestra que VYTORIN a una dosis inicial de 10/20 mg en el Período 1 fue significativamente más efectiva que la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (p≤0.05).1 –40 –37% –44% –50 –50%* –54%* –49% –53% –60 –56%* –59%* –70 VYTORIN Atorvastatina *p0.05 vs. dosis correspondiente de atorvastatina Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

% de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL en la semana 6
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo del C-LDL del NCEP ATP III con la dosis inicial (10/20 mg) VYTORIN 10/20 mg (n=253) 90%* Atorvastatina 10 mg (n=250) El porcentaje de pacientes que alcanzó los niveles objetivo del C-LDL se evaluó como un punto final secundario al final de cada período del estudio.1 Este análisis mostró que significativamente más pacientes alcanzaron su objetivo de C-LDL del NCEP ATP III con VYTORIN® 10/20 mg comparado con atorvastatina 10 mg (p<0.001).1 • Después de las primeras seis semanas de terapia, el 90% de los pacientes que estaban recibiendo VYTORIN 10/20 mg como dosis inicial alcanzó su objetivo del NCEP ATP III para el C-LDL.1 • En el grupo atorvastatina 10 mg, solo el 70% de los pacientes alcanzó su objetivo de C-LDL.1 70% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % de pacientes que alcanzaron la meta de C-LDL en la semana 6 *p<0.001 vs. atorvastatina 10 mg VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambios en el perfil de lípidos global con la dosis inicial
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Cambios en el perfil de lípidos global con la dosis inicial Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Colesterol Total C-LDL Triglicéridos C-HDL +10%* +10 +5% –10 –20 La dosis inicial de VYTORIN® 10/20 mg proporcionó una mejoría mayor en el perfil lipídico global comparado con la dosis inicial de atorvastatina 10 mg.1 Comparado con atorvastatina 10 mg, VYTORIN 10/20 mg proporcionó reducciones significativamente mayores en el C-LDL y colesterol total y un aumento significativamente mayor en el C-HDL (p≤0.05 para cada comparación) después de seis semanas de terapia.1 • La diferencia entre los dos grupos de tratamiento en los triglicéridos no alcanzó significancia estadística.1,2 Desde el inicio a la semana 6 Cambio % promedio –30 –23% –25% –28% –40 –37% –36%* –50 –50%* –60 VYTORIN 10/20 mg (n=253) Atorvastatina 10 mg (n=250) –70 *Cambio % medio; **p0.05 VYTORIN vs. atorvastatina Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina
(Protocolo 025) Resumen de resultados Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina VYTORIN fue significativamente más eficaz en reducir el C-LDL plasmático que la monoterapia con atorvastatina 50% de reducción con la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg vs. 37% con la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (p≤0.05) Mejores reducciones significativas en el C-LDL en todo rango de dosificación (p≤0.05 para todas las comparaciones) 59% de reducción con la dosis máxima de VYTORIN 10/80 mg vs. 53% con la dosis máxima de atorvastatina 80 mg (p≤0.05) Significativamente más pacientes (p<0.001) alcanzaron la meta de C-LDL con la dosis inicial de VYTORIN 10/20 (90%) vs. la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (70%) Mayor eficacia en todos los parámetros lipídicos vs. atorvastatina (C-LDL, colesterol total, C-HDL) En este estudio de pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba/ simvastatina fue más eficaz en reducir el C-LDL plasmático, el punto final primario de eficacia, que la monoterapia con atorvastatina.1 • En la dosis inicial de 10/20 mg, VYTORIN® redujo el C-LDL promedio un 50% versus 37% con atorvastatina 10 mg (p≤0.05).1 • En todo el rango de dosificación, las reducciones promedio de C-LDL con VYTORIN fueron significativamente mayores que con atorvastatina en todo su rango de dosificación (p≤0.05 para cada comparación).1 • De los pacientes que estaban por encima de los niveles objetivo preespecíficos de C-LDL al inicio, significativamente más pacientes que recibieron la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg alcanzaron los objetivo versus la atorvastatina 10 mg, 90% versus 70% (p<0.001).2 • VYTORIN proporcionó mayor eficacia a lo largo de los parámetros lipídicos de C-LDL, colesterol total, y C-HDL comparado con atorvastatina.2 Adaptado de Ballantyne CM Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN®
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Diseño Estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, de diseño factorial, de 12 semanas Grupos de Tratamiento VYTORIN 10/10–10/80 mg una vez al día (n=353) Simvastatina 10–80 mg una vez al día (n=349) Ezetimiba 10 mg una vez al día (n=92) Placebo (n=93) Algunos de los Criterios de ingreso Edad 18 a 80 años C-LDL 145–250 mg/dl (3.7–6.4 mmol/L) Triglicéridos ≤350 mg/dl (≤3.96 mmol/L) El estudio factorial de eficacia fue un estudio fundamental en el programa de desarrollo clínico de VYTORIN®. Su objetivo fue evaluar el perfil de eficacia y seguridad de VYTORIN en pacientes con hipercolesterolemia primaria.1 El estudio empleó un diseño factorial multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo. Luego de un período de ingreso de cuatro semanas, 887 pacientes fueron distribuidos al azar a recibir placebo, ezetimiba 10 mg una vez al día, simvastatina 10–80 mg una vez al día o VYTORIN10/10–10/80 mg una vez al día durante 12 semanas. Se requirió que los pacientes tuvieran una edad entre 18 y 80 años, con niveles plasmáticos de C-LDL entre 145 y 250 mg/dl (3.7–6.4 mmol/L) y niveles de triglicéridos de 350 mg/dl o menores (≤3.96 mmol/L).1,2 El punto final primario de eficacia fue el cambio porcentual desde el inicio en el C-LDL plasmático. Los puntos finales secundarios claves de eficacia incluyeron el porcentaje de pacientes que alcanzaron los niveles objetivo de C-LDL y el cambio porcentual desde el inicio en el colesterol total, C-HDL, triglicéridos y C-no HDL, apolipoproteínas, lipoproteína (a), proteína C-reactiva y fibrinógeno. El perfil de seguridad se evaluó mediante la supervisión de eventos adversos y mediciones de los parámetros de laboratorio de interés especial (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], creatina fosfoquinasa [CPK]) y signos vitales.1 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Características iniciales
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Características iniciales VYTORIN 10/10–10/80 mg (n=353) Simvastatina 10–80 mg (n=349) Ezetimiba 10 mg (n=92) Placebo (n=93) Edad (años) Promedio Rango 57 29–79 55 22–80 36–77 26–81 Sexo (% de pacientes) Masculino Femenino 48 52 49 51 38 62 41 59 Raza (% de pacientes) Blancos Negros Hispanos Otra 83 3 9 5 79 4 10 7 77 81 C-LDL (mg/dl) promedio 174.7 174.9 176.1 173.9 Colesterol total (mg/dl) promedio 260.4 258.9 262.7 257.9 C-HDL (mg/dl) promedio 50.7 49.5 51.4 50.5 Triglicéridos (mg/dl) promedio 168.5 166.5 161.8 162.0 Todos los grupos de tratamiento fueron similares al inicio en cuanto a las características demográficas y clínicas.1,2 En los grupos que recibieron simvastatina y VYTORIN®, la edad promedio fue de 55 años y 57 años, respectivamente. Ambos grupos estaban compuestos aproximadamente de la mitad hombres y la mitad mujeres. La gran mayoría (~80%) de los pacientes en ambos grupos era de raza blanca y la mayor parte de los pacientes restantes eran ya sean hispanos (~10%) o de raza negra (<5%). Los perfiles lipídicos fueron, por lo general, similares al inicio: C-LDL promedio de aproximadamente 175 mg/dl, colesterol total de aproximadamente 260 mg/dl, C-HDL promedio de aproximadamente 50 mg/dl, y los triglicéridos promedio de aproximadamente 167 mg/dl.1 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción del C-LDL con dosis iniciales
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Reducción del C-LDL con dosis iniciales 10/20 mg (n=86) 20 mg (n=89) 40 mg (n=90) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 –30 El punto final primario (cambio del C-LDL desde el inicio hasta la semana 12) estableció que VYTORIN® proporcionó reducciones del C-LDL significativamente mayores (p<0.001) que la monoterapia con simvastatina en este estudio clínico. VYTORIN 10/20 mg redujo el C-LDL en 51% en la semana 12 versus 35% con simvastatina 20 mg (p<0.001 entre los grupos) y 42% con simvastatina 40 mg. La diferencia entre VYTORIN 10/20 mg y el siguiente grupo de dosis mayor de simvastatina (40 mg) también fue estadísticamente significativa (p<0.001).1 –40 –35% –42% –50 –51%* –60 VYTORIN Simvastatina *p<0.001 vs. simvastatina Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción del C-LDL en el rango de dosificación
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Reducción del C-LDL en el rango de dosificación 10/20 mg (n=86) 20 mg (n=89) 10/40 mg (n=89) 40 mg (n=90) 10/80 mg (n=91) 80 mg (n=87) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 –30 –40 –35% En cada nivel de dosis, VYTORIN® produjo reducciones del C-LDL promedio significativamente mayores que fueron aproximadamente un 15% mayor que las dosis correspondientes de simvastatina sola (p<0.001 para todas las comparaciones entre los grupos). Esta información confirma que VYTORIN fue más eficaz en disminuir el C-LDL en todo el rango de dosificación de 10/10 a 10/80 mg que la simvastatina en todo su rango de 10 a 80 mg.1 –42% –50 –46% –51%* –60 –55%* –61%* –70 VYTORIN Simvastatina *p<0.001 vs. dosis correspondiente de simvastatina Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

La reducción temprana en el C-LDL se mantiene a lo largo del tiempo
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina La reducción temprana en el C-LDL se mantiene a lo largo del tiempo VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=353) –10 –20 –30 Cambio % promedio desde el inicio –40 Los beneficios de VYTORIN® en reducir el C-LDL fueron evidentes desde tan temprano como a las 2 semanas cuando se observaron las reducciones porcentuales promedio máximas en el C-LDL. Estas reducciones se mantuvieron a lo largo de la duración del estudio.1 –50 –60 –70 Inicio Semana 2 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Eficacia reductora del C-LDL a lo largo del tiempo
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Eficacia reductora del C-LDL a lo largo del tiempo VYTORIN 10/20–10/80 mg dosis agrupadas (n=539) –20 –30 –40 –50 –60 Inicio –10 Semana 24 Semana 36 Semana 48 Semana 60 Punto final estudio de extensión Cambio % promedio desde el inicio Esta diapositiva muestra los beneficios de la disminución del C-LDL con la terapia de VYTORIN® por más de un año de terapia. La eficacia se mostró en una extensión a ciegas del estudio factorial de eficacia con ezetimiba/simvastatina, en el cual, 768 pacientes que completaron el estudio original de 12 semanas recibió 48 semanas adicionales de tratamiento ya sea con VYTORIN 10/10–10/80 mg o simvastatina 20–80 mg diarios.1 VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambios en el perfil lipídico global en las dosis iniciales
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Cambios en el perfil lipídico global en las dosis iniciales Colesterol Total C-LDL Triglicéridos C-HDL +8% +10 +6% –10 –14% –20 Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 Una dosis inicial de VYTORIN® proporcionó mayores mejorías en el perfil lipídico global que una dosis inicial de simvastatina sola.1 • VYTORIN 10/20 mg proporcionó reducciones significativamente mayores en el C-LDL, colesterol total y triglicéridos comparado con la simvastatina 20 mg (p<0.001).1,2 • VYTORIN 10/20 mg no proporcionó diferencia significativa en el C-HDL cuando se comparó con simvastatina 20 mg.1 –30 –24% –31%* –40 –35% –37%* –50 –51%* –60 VYTORIN 10/20 mg (n=86) Simvastatina 20 mg (n=89) –70 *Cambio % promedio; **p<0.001 vs. simvastatina Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 2. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambios en la Proteína C-Reactiva
Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Cambios en la Proteína C-Reactiva Proteína C-reactiva –10 –9% Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 –20 Esta diapositiva muestra que otros componentes del perfil lipídico global se mejoraron con VYTORIN® comparado con la monoterapia con simvastatina. La proteína C-reactiva, un marcador sensible de la inflamación, se redujo significativamente con VYTORIN comparado con la monoterapia con simvastatina (p<0.001).1 –30 –33%* –40 VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=209) Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas (n=204) *p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio de Eficacia de VYTORIN® vs. Simvastatina
(Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Simvastatina Resumen de resultados VYTORIN fue significativamente más eficaz en reducir el C-LDL plasmático que la monoterapia con simvastatina 51% de reducción con la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg vs. 35% con la dosis inicial de simvastatina 20 mg (p<0.001) Reducciones significativamente mejores en el C-LDL en todo el rango de dosificación (p<0.001 para todas las comparaciones) 61% de reducción con la dosis máxima de VYTORIN 10/80 mg vs. 46% con la dosis máxima de simvastatina 80 mg (p<0.001) Significativamente más pacientes alcanzaron las metas de C-LDL con VYTORIN vs. simvastatina (p<0.001) VYTORIN proporcionó una eficacia significativamente mayor en el perfil lipídico global (colesterol total, triglicéridos) así como en a proteína C-reactiva (p<0.001) En este estudio de pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba/ simvastatina fue más eficaz en reducir el C-LDL plasmático que la monoterapia con simvastatina.1 • En la dosis inicial de 10/20 mg, VYTORIN® redujo el C-LDL promedio en 51% versus 35% con simvastatina 20 mg (p<0.001). • Las reducciones promedio de C-LDL fueron aproximadamente 15% mayores con cada dosis de VYTORIN versus la dosis correspondiente de simvastatina a lo largo del rango de dosificación (p<0.001 para cada comparación de dosis). • En la dosis máxima de 10/80 mg, la reducción promedio del C-LDL fue de 61% con VYTORIN versus 46% con simvastatina 80 mg. • VYTORIN en la dosis más baja de (10/10 mg) y simvastatina en la dosis más alta (80 mg) ambos redujeron el C-LDL en 46% desde el inicio hasta la semana 12, lo que demostró que VYTORIN fue equivalente a tres duplicaciones de dosis de simvastatina. • De los pacientes que al inicio estaban por encima de los niveles meta de C-LDL, significativamente más pacientes que recibieron VYTORIN 10/20 a 10/80 mg alcanzaron las metas objetivo (<130 mg/dl, <100 mg/dl y <70 mg/dl)2 durante el curso de la terapia (p<0.001). • VYTORIN también mejoró significativamente el perfil lipídico global de C-LDL, el colesterol total, y los triglicéridos, así como la proteína C-reactiva (p<0.001). Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio de Logro de Metas
Estudio sobre Alcance de la Meta (Protocolo 023) Estudio de Logro de Metas Estudio multicéntrico, aleatorio, de grupo paralelo, de 23 semanas Grupo Período 1 (sem. 1–6) Período 2 (sem. 7–12) Período 3 (sem. 13–18) Período 4 (sem. 19–24) 1 (n=253) simvastatina  20 mg 40 mg simvastatina 80 mg > 2 (n=251) VYTORIN®  10/10 mg VYTORIN  10/20 mg 10/40 mg VYTORIN 10/80 mg 3 (n=109) VYTORIN  VYTORIN > 4 (n=97) VYTORIN 10/80 mg > El Protocolo 023 fue un estudio multicéntrico, aleatorio, de grupo paralelo de 710 pacientes con edades entre 18 y 80 años. Los pacientes elegibles tenían un diagnóstico o riesgo equivalente de CC; concentraciones séricas de C-LDL ≥130 mg/dl (≥3.36 mmol/L), y niveles de triglicéridos ≤350 mg/dl (≤3.96 mmol/L).1 Luego de un período de ingreso de cuatro semanas con placebo, los pacientes fueron distribuidos al azar a uno de los siguientes tratamientos por un período de 23 semanas de tratamiento activo:1,2 Dosis inicial de simvastatina 20 mg (incrementado a 40 mg en el Período 2 y 80 mg en los Períodos 3 y 4). Dosis inicial de VYTORIN® 10/10 mg (incrementado a 10/20 mg en el Período 2, 10/40 mg en el Período 3, y 10/80 mg en el Período 4). Dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg (incrementado a 10/40 mg en el Período 2, y 10/80 mg en los Períodos 3 y 4). Dosis inicial de VYTORIN 10/40 mg (incrementado a 10/80 mg en el Período 2, 3 y 4). El punto final primario del estudio fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron su meta de C-LDL según NCEP ATP III de <100 mg/dl (<2.58 mmol/L) en la semana 5. El punto final secundario fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta del NCEP ATP III de C-LDL de <100 mg/dl (<2.58 mmol/L) en la semana 23.1,2 Los grupos de tratamiento fueron similares al inicio en cuanto a las características demográficas y clínicas.1 Adaptado de Feldman T et al Am J Cardiol 2004;93:1481–1486. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481–1486. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

% de pacientes que alcanzaron C-LDL de <100 mg/dl en la semana 5
Estudio sobre Alcance de la Meta (Protocolo 023) Estudio de Logro de Metas Porcentaje de Pacientes que alcanzaron el C-LDL objetivo con la dosis usual inicial % de pacientes que alcanzaron C-LDL de <100 mg/dl en la semana 5 VYTORIN® 10/20 mg (n=108) 83%* Este estudio clínico fue específicamente diseñado para evaluar el logro de los niveles objetivo de C-LDL en pacientes tratados con VYTORIN®. En la semana 5, el porcentaje de pacientes que alcanzaron la meta del C-LDL de <100 mg/dl fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron VYTORIN 10/20 mg que entre los pacientes que recibieron 20 mg: 83% versus 46%, respectivamente (p<0.001).1 Simvastatina 20 mg (n=246) 46% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 *p<0.001 vs. simvastatina 20 mg Adaptado de Feldman T et al Am J Cardiol 2004;93:1481–1486. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481–1486. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio Clínico Controlado de VYTORIN® vs
Estudio Clínico Controlado de VYTORIN® vs. el Estudio Abierto STELLAR con Rosuvastatina, Atorvastatina, Simvastatina, y Pravastatina STELLAR=Terapias con Estatinas para los Niveles Elevados de Lípidos Compara rango de Dosis a la Rosuvastatina VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones del C-LDL a dosis de inicio en dos estudios diferentes
10/20 mg (n=86) 10 mg (n=156) –46% 10 mg (n=158) –37% p<0.001 20 mg (n=162) –35% p<0.001 20 mg (n=164) –24% p<0.001 –10 –10 –20 –20 Cambio % promedio desde el inicio* –30 –30 En la actualidad, no se ha llevado a cabo ningún estudio aleatorio, controlado para comparar las reducciones del C-LDL con todas las estatinas disponibles. Esta diapositiva muestra reducciones del C-LDL con VYTORIN® en la dosis inicial de 10/20 mg en un estudio aleatorio controlado, y los resultados correspondientes a las dosis de inicio de rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, y pravastatina de un estudio separado.1,2 VYTORIN 10/20 mg proporcionó una reducción promedio de 51% desde el inicio en el C-LDL en un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 887 pacientes hipercolesterolémicos. En un estudio separado de seis semanas, aleatorio, abierto, de grupo paralelo de 2431 pacientes con hipercolesterolemia, la rosuvastatina 10 mg se asoció con un 46% de reducción del C-LDL desde el inicio. Esto fue significativamente mayor que con 10 mg de atorvastatina (37% de reducción), simvastatina 20 mg (35% de reducción), y pravastatina 20 mg (24% de reducción) (p<0.001 para todas las comparaciones con rosuvastatina).2 –40 –40 –50 –50 VYTORIN® Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina –51% –60 –60 *A la semana 12 con VYTORIN y la semana 6 con las demás Valores P son para la rosuvastatina 10 mg vs. atorvastatina, simvastatina y pravastatina Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones del C-LDL con las dosis máximas en dos estudios diferentes
10/80 mg (n=91) 40 mg (n=157) –10 –10 –20 –20 –30 –30 Cambio % promedio desde el inicio* Los perfiles de eficacia de VYTORIN® y rosuvastatina no se han comparado directamente en un estudio aleatorio, controlado. Esta diapositiva muestra las reducciones promedio del C-LDL desde el inicio, alcanzadas con las dosis máximas de VYTORIN y rosuvastatina en dos estudios separados. La dosis máxima de VYTORIN 10/80 mg proporcionó una reducción promedio de 61% desde el inicio en el C-LDL en un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 887 pacientes hipercolesterolémicos.1 En un estudio separado, de seis semanas, aleatorio, abierto, de grupo paralelo de 2431 pacientes con hipercolesterolemia, la rosuvastatina 40 mg se asoció con un 55% de reducción del C-LDL desde el inicio.2 –40 –40 –50 –50 –60 –60 –55% –61% VYTORIN® Rosuvastatina –70 –70 *A la semana 12 con VYTORIN y a la semana 6 con rosuvastatina Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones de triglicéridos en dosis de inicio en dos estudios diferentes
10/20 mg (n=86) 10 mg (n=156) 10 mg (n=158) 20 mg (n=162) 20 mg (n=164) –10 –10 –8%** Cambio % promedio Desde el inicio* –20 En la actualidad, no se ha llevado a cabo ningún estudio aleatorio, controlado para comparar las reducciones de los triglicéridos con todas las estatinas disponibles. Esta diapositiva muestra reducciones de triglicéridos con VYTORIN® en la dosis inicial de 10/20 mg en un estudio aleatorio controlado y los resultados correspondientes para las dosis iniciales de rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, y pravastatina en un estudio separado.1 VYTORIN 10/20 mg proporcionó una reducción promedio de 31% desde el inicio en los niveles de triglicéridos en un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 887 pacientes hipercolesterolémicos. En un estudio separado de seis semanas, aleatorio, abierto, de grupo paralelo de 2431 pacientes con hipercolesterolemia, la rosuvastatina 10 mg la atorvastatina 10 mg y la simvastatina 20 mg se asociaron con reducciones de 18 a 20% en los niveles de triglicéridos.1 Contrariamente, la pravastatina 20 mg redujo los triglicéridos en 8%, significativamente menos que las reducciones observadas con rosuvastatina, atorvastatina o simvastatina (p<0.002 para cada comparación).1 –20 –18% –20% –20% VYTORIN® Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina –30 –30 –31%*** –40 –40 *A la semana 12 con Eze/Simva y a la semana 6 rosuvastatina; **p<0.002 vs. rosuvastatina 10 mg y20 mg; ***Cambio % medio Adaptado de Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Resumen de resultados VYTORIN® reduce significativamente el C-LDL plasmático 51% de reducción con la dosis de inicio de VYTORIN 10/20 mg 61% de reducción con la dosis máxima de VYTORIN 10/80 mg Reducciones del C-LDL tan tempranas como a las dos semanas VYTORIN reduce los triglicéridos 31% de reducción con la dosis de inicio de VYTORIN 10/20 mg En resumen, VYTORIN® brindó reducciones sustanciales en el C-LDL y los triglicéridos en un estudio aleatorio, controlado de 887 pacientes con hipercolesterolemia.1 • VYTORIN en la dosis inicial de 10/20 mg redujo el C-LDL promedio en 51%.1 • VYTORIN en la dosis máxima de 10/80 mg proporcionó un 61% reducción promedio en el C-LDL.1 • Una reducción sustancial en el C-LDL fue evidente tan temprano como a las dos semanas luego del inicio de la terapia.1 • La dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg redujo los niveles de triglicéridos por 31% desde los niveles iniciales.1 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Perfil de tolerabilidad de VYTORIN®
VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Perfil de seguridad: Eventos adversos relacionados con el medicamento
Evento adverso* Placebo (n=163) (%) Ezetimiba 10 mg (n=153) Simvastatina 10–80 mg (n=1126) VYTORIN® 10/10–10/80 mg (n=1903) VYTORIN 10/20 mg (n=135) Gastrointestinal Constipación Diarrea Dispepsia Flatulencia Náusea 3.1 0.6 1.2 0.7 2.0 0.0 1.3 1.6 0.9 1.1 0.5 0.8 1.5 General Fatiga Condición similar a la influenza – Infecciones 0.2 Musculosquelética y tejido conectivo Artralgia Dolor de espalda Calambre muscular Mialgia 0.1 0.4 1.8 Hay disponible información recopilada del perfil de seguridad para VYTORIN® en base a siete estudios ciegos, controlados de diferentes diseños y con un rango de duración de 8 a 28 semanas.1 Los estudios incluyeron pacientes con hipercolesterolemia primaria, diabetes, enfermedad coronaria u otros factores de riesgo coronario. Estos estudios reflejan, por lo tanto, información completa sobre el perfil de seguridad en un amplio rango de poblaciones de pacientes (n=3345). Esta diapositiva muestra información de este análisis recopilado (lado izquierdo) y del grupo con dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg en el estudio de eficacia versus simvastatina (última columna). VYTORIN demostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable. En el estudio de eficacia versus simvastatina, la diarrea (3.5%) fue el evento adverso más frecuente con VYTORIN a una dosis inicial de 10/20 mg.1 *1% en cualquier grupo de tratamiento VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Perfil de seguridad: Eventos adversos relacionados con el medicamento (cont.)
Evento Adverso * Placebo (n=163) (%) Ezetimiba 10 mg (n=153) Simvastatina 10–80 mg (n=1126) VYTORIN® 10/10–10/80 mg (n=1903) VYTORIN 10/20 mg (n=135) Systema nervioso Mareo Cefalea 0.6 0.0 2.0 1.0 1.1 1.3 – Psiquiátrico Insomnia 1.2 0.7 0.8 0.5 Piel y tejido subcutáneo Urticaria 1.8 1.4 Hay disponible información recopilada del perfil de seguridad para VYTORIN® en base a siete estudios ciegos, controlados de diferentes diseños y con un rango de duración de 8 a 28 semanas.1 Los estudios incluyeron pacientes con hipercolesterolemia primaria, diabetes, enfermedad coronaria u otros factores de riesgo coronario. Estos estudios reflejan, por lo tanto, información completa sobre el perfil de seguridad en un amplio rango de poblaciones de pacientes (n=3345). Esta diapositiva muestra información de este análisis recopilado (lado izquierdo) y del grupo con dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg en el estudio de eficacia versus simvastatina (última columna). VYTORIN demostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable. En el estudio de eficacia versus simvastatina, la diarrea (3.5%) fue el evento adverso más frecuente con VYTORIN a una dosis inicial de 10/20 mg.1 *1% en cualquier grupo de tratamiento VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Eventos musculares, hepáticos y renales
Placebo (n=161) Ezetimiba 10 mg (n=150) Simvastatina 10–80 mg (n=606) VYTORIN® 10/10– 10/80 mg (n=622) VYTORIN 10/20 mg (n=131) Aumento de CPK (≥10xULN) 0.6% 0.0% 0.5% 0.3% Aumento de ALT/AST (≥3xULN consecutivo) 1.9% Información agrupada también está disponible de dos estudios diseñados de manera similar con una duración de 12 semanas cada uno. Un total de 1555 pacientes fueron incluidos en estos dos estudios. La diapositiva muestra información del análisis agrupado (lado izquierdo) y datos del grupo con dosis inicial de VYTORIN® 10/20 mg en el estudio de eficacia versus simvastatina en el análisis agrupado.1 No hubo diferencias clínicamente significativas entre VYTORIN y la simvastatina sola, específicamente con respecto a los importantes eventos adversos musculares y hepáticas. Las elevaciones en las transaminasas hepáticas con VYTORIN en estos estudios fueron reversibles y no se asociaron con evidencia clínica de hepatoxicidad. Los aumentos en las transaminasas hepáticas son un efecto bien conocido de la terapia con estatinas y ocurre con casi todos los agentes hipolipemiantes.1 La incidencia de proteína presente en orina fue de 0% para VYTORIN (dosis agrupadas) y 0% para VYTORIN 10/20 mg en datos a largo plazo de un estudio VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Conclusiones VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables VYTORIN 10/20 mg redujo significativamente más el C-LDL que la atorvastatina 10 y 20 mg (p≤0.05) y la simvastatina 10 y 20 mg (p<0.001) VYTORIN redujo significativamente más el C-LDL a lo largo del rango de dosificación que la atorvastatina 10–80 mg (p≤0.05) o la simvastatina 10–80 mg (p<0.001) VYTORIN 10/20 mg en la dosis inicial redujo el C-LDL en 51%. La rosuvastatina en su dosis inicial de 10 mg redujo el C-LDL en 46% en otro estudio. En estudios clínicos se han establecido los beneficios de la inhibición dual de la producción y la absorción del colesterol con VYTORIN®. En la dosis inicial de 10/20 mg, VYTORIN redujo el C-LDL significativamente más que las dosis iniciales de atorvastatina 10 y 20 mg (p≤0.05) y la simvastatina 10 y 20 mg (p<0.001). Estos beneficios se mantuvieron a lo largo del rango de dosificación; las reducciones del C-LDL con VYTORIN 10–80 mg fueron significativamente mayores que con la atorvastatina 10–80 mg (p≤0.05) o la simvastatina 10–80 mg (p<0.001).1,2 En estudios comparativos separados, la dosis inicial de VYTORIN 10/20 mg redujo el C-LDL por 51% y la rosuvastatina en su dosis inicial de 10 mg redujo el C-LDL en 46%.3 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152–160. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 3. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Conclusiones (cont.) VYTORIN® proporcionó mayor eficacia por medio de la inhibición dual de la producción y absorción del colesterol comparado con las estatinas y un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables Los niveles objetivo del C-LDL se alcanzaron en significativamente más pacientes que la atorvastatina (p<0.001) o la simvastatina (p<0.001) Reducciones del C-LDL tan tempranas como a las dos semanas Perfil lipídico general mejorado (C-LDL, CT, TG y C-HDL) Favorable perfil de seguridad y tolerabilidad, similar a la simvastatina o atorvastatina solas En estudios clínicos se han establecido los beneficios de la inhibición dual de la producción y la absorción del colesterol con VYTORIN®. En estudios comparativos, VYTORIN logró que más pacientes alcanzaran la meta de los niveles de C-LDL (<100 mg/dl) que la atorvastatina (p<0.001) o la simvastatina (p<0.001). Se observaron reducciones del C-LDL tan temprano como a las dos semanas que se mantuvieron durante la duración del estudio.1,2 Además del C-LDL, VYTORIN mejoró el perfil general de lípidos, con mejorías en el colesterol total, triglicéridos y C-HDL.2,3 VYTORIN mostró un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, similar a aquel de la monoterapia con simvastatina o atorvastatina.1 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629; Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 2. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 3. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

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El problema contínuo de la enfermedad cardiovascular
Antes de prescribir, por favor consulte la información de prescripción del fabricante. MSD no recomienda el uso de ningún producto de una forma diferente a la descrita en la información para prescribir. Antes de prescribir, por favor consulte la información de prescripción del fabricante. MSD no recomienda el uso de ningún producto de una forma diferente a la descrita en la información para prescribir. Copyright © MSP Singapore Company, LLC, 2004. Derechos reservados VYT-2004-CANDEAN-1310-SS Impreso en EUA Copyright © MSP Singapore Company, LLC, 2004. Derechos reservados VYT-2004-CANDEAN-1310-SS Impreso en EUA 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reemplazos 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Fundamento para el enfoque de la inhibición dual en la reducción de lípidos
El metabolismo del colesterol es un proceso complejo que involucra múltiples vías Dos fuentes principales de colesterol: producción en el hígado y absorción en el intestino delgado Modular el metabolismo del colesterol en dos frentes Producción de colesterol en el hígado Absorción de colesterol en el intestino delgado Alcance reducciones sustanciales de C-LDL a través de la inhibición dual Punto clave El fundamento para el enfoque de la inhibición dual del colesterol en la terapia hipolipemiante se basa en el hecho de que los niveles circulantes de colesterol dependen tanto de la producción como de la absorción. Información adicional de respaldo El metabolismo del colesterol es un proceso complejo: La síntesis del colesterol endógeno en el hígado involucra un paso clave mediado por la enzima, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa.2 Luego de la síntesis, el colesterol es secretado en la bilis como colesterol biliar, el cual se libera hacia el intestino. El colesterol también se incorpora en lipoproteínas, tales como la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la cual es liberada desde el hígado hacia el torrente sanguíneo.1 El colesterol dietético y biliar se absorbe del intestino y se incorpora en quilomicrones para distribución al hígado.2 El colesterol de las vías exógenas se mezcla con el colesterol endógeno para formar ácidos biliares que son, ya sea excretados en la bilis o incorporado en VLDL.2 La inhibición simultánea de ambas fuentes de colesterol proveería una terapia más eficaz, con mayores reducciones del C-LDL comparado con la terapia a base de la inhibición de solo la producción (estatinas) o solo la absorción (inhibidor de la absorción del colesterol).1 Adapted from Shepherd J Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5. Bibliografía Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia. Eur J Cardiol Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5. Miettinen TA. Cholesterol absorption inhibition: A strategy for cholesterol-lowering therapy. Int J Clin Pract 2001;55:710–716. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

El colesterol plasmático proviene continuamente, tanto de la producción como de la absorción
(simvastatin) Punto clave Existen dos fuentes de colesterol: la producción de colesterol endógeno y la absorción intestinal de colesterol. Información adicional de respaldo El colesterol intestinal deriva de la bilis (75%) y la dieta (25%).1 Aproximadamente el 50% del colesterol se absorbe en el plasma.2 Luego de que el colesterol es absorbido, este se esterifica y se almacena en quilomicrones que circulan en la sangre, alcanzando finalmente el hígado.1,3 Los cambios en la absorción del colesterol intestinal afectan el metabolismo y los niveles de colesterol en la sangre.1 Alterar la absorción del colesterol provee otra diana clave para la terapia hipolipemiante.1 El intestino delgado también es un sitio de absorción para vitaminas importantes. IDL=lipoproteína de densidad intermedia; TG=triglicéricos Bibliografía 1. Shepherd J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolemia. Eur Heart J 2001;3(suppl E):E2–E5. 2. Homan R, Krause BR. Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption. Curr Pharm Design 1997;3:29–44. 3. Lu K, Lee MH, Patel SB. Dietary cholesterol absorption; more than just bile. Trends Endocrinol Metab 2001;12:314–320. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Enfoque inhibición dual: Atacando la producción y la absorción del colesterol
(simvastatin) Inhibir la producción del colesterol con estatinas (simvastatina) Reducir la síntesis del colesterol Aumentar la depuración del C-LDL de la sangre vía la sobre regulación de los receptores de LDL Inhibir la absorción del colesterol intestinal con ezetimiba Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo del intestino delgado 54% menos colesterol se absorbió comparado con el placebo en un estudio clínico Esta acción llevó a una reducción en el almacenamiento del colesterol hepático, aumentando la depuración de colesterol de la sangre Puntos clave El singular mecanismo de acción de ezetimiba, la inhibición de la absorción del colesterol, complementa la inhibición de la síntesis del colesterol por las estatinas. El enfoque sobre el mecanismo complementario de reducción del colesterol con ezetimiba más una estatina (inhibición dual) tiene el potencial de alcanzar reducciones sustanciales del C-LDL. Información adicional de respaldo La ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol del lumen intestinal en enterocitos. La administración de ezetimiba resulta en Disminución de la distribución de colesterol del intestino al hígado Disminución hepática de los almacenamientos de colesterol Aumento de la depuración de colesterol de la sangre En un estudio de dos semanas de 18 pacientes hipercolesterolémicos, la ezetimiba inhibió el 54% de todo el colesterol intestinal comparado con el placebo (p<0.001).1 Bibliografía 1. Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943–1948. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Seguridad y tolerabilidad
Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Seguridad y tolerabilidad Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Grupo de tratamiento por dosis inicial VYTORIN 10/10 mg* (n=263) VYTORIN 10/20 mg** (n=263) Atorvastatina 10 mg*** (n=262) Eventos adversos relacionados con el medicamento 16% 14% Eventos adversos graves 6% 5% 4% Discontinuaciones debido a eventos adversos relacionados con el medicamento 3% 2% ALT y/o AST 3LSN (consecutivos) (n=256) (n=255) CPK 10ULN + símtomas <1% 0 (n=255) 0 (n=252) En un estudio aleatorio, controlado, la terapia con VYTORIN® fue generalmente bien tolerada, con un perfil general de seguridad similar a la atorvastatina sola.1,2 • Las dosis iniciales de VYTORIN (10/10 mg y 10/20 mg) y atorvastatina (10 mg) se asociaron con incidencias similares de experiencias adversas relacionadas con el medicamento, experiencias adversas graves y discontinuación debido a experiencias adversas.2 • En cada grupo de tratamiento, el 2% de los pacientes tenía niveles de ALT y/o AST de tres veces o más por arriba del límite superior normal.1 • Las elevaciones de CPK a 10 veces o más por arriba del límite superior normal en presencia de síntomas fueron raras en este estudio; solamente un paciente en el grupo tratado con VYTORIN 10/10 mg alcanzó estos criterios.1 • En este estudio no hubo casos de rabdomiólisis.1 LSN=límite superior normal; ALT=alanina aminotransferasa; AST=aspartato aminotransferasa; CPK=fosfoquinasa de la creatina *Dosis inicial de Eze/Simva 10/10 mg titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 mg a lo largo de los períodos 1–4; **Dosis inicial de Eze/Simva 10/20 mg titulada a 10/40, 10/40, y 10/80 mg a través de los períodos 1–4; ***Dosis inicial de atorvastatina 10 mg titulada a 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4 VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducción del C-LDL en todo el rango de dosificación
Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Reducción del C-LDL en todo el rango de dosificación Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 10/10 mg (n=252) 10 mg (n=250) 10/20 mg (n=239) 20 mg (n=235) 10/40 mg (n=466) 40 mg (n=228) 10/80 mg (n=441) 80 mg (n=223) –10 –20 –30 Cambio % promedio desde el inicio El estudio alcanzó la hipótesis primaria de que VYTORIN® 10/10 mg y 10/20 mg brindó una reducción del C-LDL significativamente mayor comparado con la atorvastatina 10 mg después del período inicial de seis semanas de tratamiento (p<0.05). El diseño de titulación forzada también proporcionó información del rango completo de las dosis de estatinas (10–80 mg) para una comparación de cada dosis individual de VYTORIN versus la dosis correspondiente de atorvastatina. Como lo muestra esta diapositiva, las reducciones del C-LDL con VYTORIN en cada período del estudio fueron significativamente mayores que la reducción producida por la dosis correspondiente de atorvastatina (p≤0.05). En general, la ezetimiba/simvastatina fue más eficaz en reducir el C-LDL en todo el rango de dosificación (10/10–10/80 mg) que la atorvastatina en todo su rango de dosificación (10–80 mg).1 La diapositiva también muestra que la ezetimiba/simvastatina a una dosis inicial de 10/10 mg en el Período 1 fue significativamente más efectiva que la dosis inicial de atorvastatina 10 mg (p≤0.05). Además, VYTORIN 10/20 mg en el Período 2 fue significativamente más eficaz en reducir el C-LDL que la atorvastatina 20 mg (p≤0.05).1 –40 –37% –44% –50 –46%* –50%* –49% –52.5% –60 –56%* –59%* –70 VYTORIN Atorvastatina *p<0.001 vs. dosis correspondiente de atorvastatina Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Aumentos del C-HDL sobre 24 semanas
Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Aumentos del C-HDL sobre 24 semanas VYTORIN 10/10 mg dosis inicial** (n=262) Atorvastatina 10 mg dosis inicial*** (n=263) 14 12%* 12 11%* 10 9% 8 8%* 8% Cambio % promedio Desde el inicio 7% 6.5% 6 VYTORIN® 10/10–10/80 mg logró significativamente más aumentos del C-HDL que la atorvastatina 10–80 mg (p=0.002) promediado a través de cuatro períodos de tratamiento. Para el período 4, el aumento promedio en el grupo de VYTORIN era casi dos veces aquel del grupo tratado con atorvastatina (12% vs. 6.5%).1 Consistente con los efectos en el C-LDL y el C-HDL, VYTORIN produjo significativamente mayor mejora que la atorvastatina en otros parámetros lipídicos, incluyendo la apolipoproteína A-I,–C- noHDL, y la relación de C-LDL:C-HDL en cada punto de tiempo (p<0.05 para todas las comparaciones). Los niveles de triglicéridos disminuyeron de manera similar (~35% de reducción) en ambos trupos de tratamiento al final del estudio.1,2 5% 4 2 Período 1 Período 2 Período 3 Período 4 *p<0.05 vs. atorvastatina en el período especificado. **Dosis inicial titulada a 10/20, 10/40, y 10/80 a través de los períodos 1–4. ***Dosis inicial titulada a to 20, 40, y 80 mg a través de los períodos 1–4 Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones de C-LDL con dosis máximas
Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Reducciones de C-LDL con dosis máximas Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina 10/80 mg (n=441) 80 mg (n=223) –10 –20 –30 Cambio % promedio Desde el inicio En dosis máximas, VYTORIN demostró proveer mayor reducción del C-LDL que la atorvastatina.1 • Entre los pacientes que recibieron VYTORIN 10/80 mg, la reducción promedio de C-LDL desde el inicio fue de 59%.1 • Esta reducción fue significativamente mayor que el 53% de reducción observado con la atorvastatina 80 mg (p≤0.05).1 –40 –50 –60 –53% VYTORIN Atorvastatina 59%* –70 *p<0.001 vs. atorvastatina Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones del C-LDL en las dosis usuales
Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina (Protocolo 025) Estudio de Eficacia con VYTORIN® vs. Atorvastatina Reducciones del C-LDL en las dosis usuales 10/20 mg (n=253**) 10 mg (n=250) 20 mg (n=235) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio haasta la semana 6 Al final del primer período de tratamiento (punto final primario), VYTORIN® en la dosis inicial de 10/20 mg redujo el C-LDL promedio desde el inicio en 50%, comparado con una reducción promedio de 37% en el grupo con la dosis inicial de atorvastatina. Durante el segundo período de tratamiento, VYTORIN 10/20 mg también produjo una reducción significativamente mayor en el C-LDL (50%) que la atorvastatina 20 mg (44%) (p≤0.05). –30 –40 –37% –50 –44% –50%* VYTORIN Atorvastatin –60 *n=253 en el período 1 y n=239 en el período 2; **p≤0.05 vs. atorvastatina 10 mg and 20 mg Adaptado de Ballantyne CM et al Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. 2. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones del C-LDL a lo largo del rango de dosificación
Estudio de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio de Eficacia con VYTORIN® Reducciones del C-LDL a lo largo del rango de dosificación 10/10 mg (n=87) 10/20 mg (n=86) 10/40 mg (n=89) 10/80 mg (n=91) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 –30 En cada nivel de dosificación, VYTORIN® produjo reducciones promedio de C-LDL de 46% con la dosis más baja (10/10 mg) hasta 61% con la dosis más alta (10/80 mg).1 –40 –50 –46% –51% –60 –55% VYTORIN –61% –70 Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambios en otros parámetros lipídicos
Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Cambios en otros parámetros lipídicos Colesterol total Triglicéridos C-HDL 20 +8% +8% Cambio % promedio* desde el inicio hasta la semana 12 –20 –15% VYTORIN® mejoró el perfil global de lípidos en un análisis de cambios desde el inicio en los lípidos plasmáticos. Como lo muestra esta diapositiva, las reducciones en el colesterol total y los triglicéridos, dos componentes importantes del perfil general de lípidos, fueron significativamente mayores con VYTORIN 10/10–10/80 mg que con simvastatina 10–80 mg (p<0.001 para cada comparación). Los dos tratamientos produjeron mejorías similares en el C-HDL (aumentos de 8% en cada grupo).1 –26% –28%** –40 –38%** –60 VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=353) Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas (n=345) *Excepto para los triglicéridos, mostrados como cambios porcentuales medios; **p<0.001 vs. simvastatina Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambios en otros parámetros cardiovasculares
Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Cambios en otros parámetros cardiovasculares Apo B C-No HDL Proteína C-reactiva (n=340) (n=328) (n=353) (n=345) (n=209) (n=204) –9% –20 Cambio % medio* desde el inicio hasta la semana 12 Esta diapositiva muestra que otros componentes de lipoproteínas se mejoraron con VYTORIN® comparado con la monoterapia con simvastatina. Un análisis de cambios desde el inicio mostró reducciones significativamente mayores con VYTORIN 10/10–10/80 mg en la apo B y C-no HDL (p<0.001 vs. la simvastatina 10–80 mg para ambas comparaciones).11 La proteína C-reactiva, un marcador sensible de inflamación se redujo significativamente por VYTORIN comparado con la monoterapia con simvastatina (p<0.001).1 –29% –40 –34% –33%** –42%** –49%** –60 VYTORIN 10/10–10/80 mg dosis agrupadas Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas *Excepto para la proteína C-reactiva, mostrado como cambios porcentuales medios; **p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Reducciones del C-LDL con dosis máximas
Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Reducciones del C-LDL con dosis máximas 10/80 mg (n=91) 80 mg (n=87) –10 –20 Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 –30 Como se muestra en esta diapositiva, los efectos reductores superiores del C-LDL de VYTORIN® en las dosis usuales se mantuvieron en las dosis máximas. La ezetimiba/simvastatina 10/80 mg redujo las concentraciones de C-LDL por 61% versus 46% con simvastatina 80 mg (p<0.001 entre los grupos).1 De hecho, la dosis inicial de VYTORIN (10/10 mg) y la dosis máxima de simvastatina (80 mg) redujeron, ambas, el C-LDL por 46%, lo que demostró que VYTORIN 10/10 mg fue equivalente a tres duplicaciones de dosis de simvastatina.1 –40 –50 –46% –60 –61%* VYTORIN Simvastatina –70 *p<0.001 vs. simvastatina Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Cambios en el perfil general de lípidos
Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® (Protocolo 005) Estudio Factorial de Eficacia con VYTORIN® Cambios en el perfil general de lípidos VYTORIN 10/10–10/80 mg (n=353) Simvastatina 10–80 mg (n=349) Ref 1, p 625, Fig 2 –20 MC Cambio % promedio desde el inicio hasta la semana 12 VYTORIN® mejoró el perfil general de lípidos comparado con la monoterapia con simvastatina en un análisis de cambios desde el inicio en los lípidos plasmáticos. Como lo muestra esta diapositiva, las reducciones en el C-LDL y el colesterol total, dos importantes componentes del perfil de lípidos general, fueron significativamente mayores con VYTORIN 10/10–10/80 mg que con la simvastatina 10–80 mg (p<0.001 para cada comparación).1 –26% –40 –38% –38%* –53%* –60 C-LDL Colesterol total MC=Mínimos cuadrados *p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mg Adaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Goldberg AC, Sapre A, Liu J et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620–629. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

Estudio de Bioequivalencia con VYTORIN® (Protocolo 039)
VYTORIN® vs. Estudio de Bioequivalencia El comprimido de VYTORIN es equivalente a la coadministración de sus componentes Análisis farmacocinético Las dosis más bajas (10/10 mg) y más altas (10/80 mg) del comprimido único de VYTORIN son bioequivalentes a ezetimiba 10 mg y simvastatina 10 u 80 mg coadministrados como tabletas separadas Estos resultados se pueden extrapolar para inferir la bioequivalencia de las otras dosis–10/20 y 10/40 mg Implicaciones clínicas: el perfil de seguridad y la información de eficacia de estudios de coadministración de ezetimiba y simvastatina se pueden aplicar al comprimido de VYTORIN Una formulación de comprimido cogranulado que contiene ezetimiba 10 mg y simvastatina 10, 20, 40, u 80 mg se aprobó para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar o no familiar) o la hiperlipidemia mixta, así como para la hipercolesterolemia homocigota familiar basado en un programa extenso de desarrollo clínico. Un objetivo clave de este programa fue demostrar la bioequivalencia farmacocinética de un comprimido único con relación a los componentes farmacológicos individuales, para poder permitir la extrapolación de la eficacia y la información de seguridad de los estudios de coadministración de ezetimiba + simvastatina.1 Un estudio abierto, aleatorio, de dos partes, de bioequivalencia cruzada de dos períodos en 192 adultos saludables demostró que el comprimido único de VYTORIN® 10/10 mg es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba 10 mg y simvastatina 10 mg, y que la tableta única de VYTORIN 10/80 mg es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba 10 mg y simvastatina 80 mg. Estos resultados fueron extrapolados para inferir que los comprimidos únicos de dosis intermedia (VYTORIN 10/20 mg y 10/40 mg) son bioequivalentes a la coadminsitración de ezetimiba 10 mg y las dosis correspondientes de simvastatina (20 o 40 mg).1 El establecimiento de la bioequivalencia permite la extrapolación de la información de eficacia y tolerabilidad, demostrada en estudios que utilizaron la coadministración de ezetimiba y simvastatina, al comprimido único.1 VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. VYTORIN® (ezetimiba/simvastatina) es una marca registrada de MSP Singapore Company, LLC. Bibliografía 1. Datos en archivo, MSP. 12-05-VYT CANDEAN-1310-SS

El continuo problema de la enfermedad cardiovascular

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