MANEJO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE

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1 MANEJO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE
Silvia Martínez Tudela Servicio de Medicina Interna Sección de Medicina Interna Hospital Verge Lliris. Alcoi

2 Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi.
INTRODUCCIÓN: Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Para el control de la tuberculosis el tratamiento de la infección activa es la primera prioridad, una segunda prioridad es identificar y tratar a sujetos con infección tuberculosa latente. Identificar y tratar la infección tuberculosa latente puede reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad hasta en un 90%.

3 Diagnóstico de infección TBC latente en adultos. Indicaciones:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. La decisión de realizar el diagnóstico presupone la decisión de tratar si el test es positivo. El diagnóstico de la infección TBC latente identifica individuos con elevado riesgo de nueva infección e individuos con riesgo de reactivación debido a sus condiciones de base. La decisión de realizar el diangóstico de infección TBC latente presupone la decisión de tratar, sólo aquellos que se benefician del tratamiento debe realizarse la prueba. El objetivo es identificar pacientes con elevado riesgo de desarrollar la tuberculosis: individuos con elevado riesgo de nueva infección o riesgo de reactivación debido a sus condiciones de base.

4 ¿A quién se debe diagnosticar la infección TBC latente?

5 Riesgo de nueva infección:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Contactos cercanos de pacientes con TBC pulmonar o respiratoria activa, contactos casuales con TBC activa altamente contagiosa (sanitarios)y sanitarios y otras ocupaciones con elevado reisgo de contagio con TBC activa contagiosa no tratada (prisiones, Homeless Shelters: albergues de personas sin hogar).

6 Riesgo de nueva infección:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Los contactos cercanos deben realizarse un segundo test en 8 ó 12 semanas, si el primer test es negativo, en el brazo contrario. Los individuos con riesgo ocupacional deben realizarse un test basal en 2 pasos y posteriormente de forma anual. El riesgo de enfermedad en los 2 primeros años tras la infección es edad dependiente, disminuye con la edad reflejando mayor inmunidad innata y adquirida. Am J Respir Crit Care Med May 15;173(10):

7 Riesgo de reactivación:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Elevado riesgo: 6 veces mayor q individuo sano. Incluye pacientes con situaciones de inmunosupresión y pacientes con rx tórax con cambios fibronodulares típicos de TBC curada (TBC inactiva) Riesgo moderado: Riesgo de reactivación de 3 a 6 veces mayor que individuos sanos. DM o terapia con corticoides. Individuos en estas categorías con edad menor de 65 años debe realizarse una sola prueba para evaluar la infección TBC latente. Riesgo levemente incrementado: riesgo de 1,5 a 3 mayor q individuos sanos. Bajo peso, fumadores, pequeños granulomas en Rx tórax . Menores de 50 años debe realizarse una sola prueba para evaluar infeccion TBC latente

8 Riesgo de reactivación:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Los pacientes con riesgo de reactivación precisan en general sólo la realización de un test, si es negativo no es necesario repetirlo. El riesgo de hepatitis inducida por isoniazida aumenta con la edad El riesgo de reactivación así como el beneficio de la terapia disminuye con la edad. El diagnóstico y el tratamiento no están garantizados en pacientes con edad >50 años con riesgo de reactivación levemente elevado y > de 65 años con riesgo moderado y levemente elevado.

9 Riesgo de reactivación:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Los pacientes con riesgo de reactivación precisan en general sólo la realización de un test, si es negativo no es necesario repetirlo. El riesgo de hepatitis inducida por isoniazida aumenta con la edad El riesgo de reactivación así como el beneficio de la terapia disminuye con la edad. El diagnóstico y el tratamiento no están garantizados en pacientes con edad >50 años con riesgo de reactivación levemente elevado y > de 65 años con riesgo moderado y levemente elevado.

10 Riesgo de reactivación:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Los pacientes con riesgo de reactivación precisan sólo la realización de un test, si es negativo no es necesario repetirlo. El riesgo de hepatitis inducida por isoniazida aumenta con la edad. El riesgo de reactivación así como el beneficio de la terapia disminuye con la edad. El diagnóstico y el tratamiento NO están garantizados en pacientes con edad ≥ 50 años con riesgo de reactivación levemente elevado y ≥ 65 años con riesgo moderado y levemente elevado. Ann Intern Med Dec;107(6):843-5.

11 Diagnóstico de infección TBC latente. Test diagnósticos:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Los test diagnósticos actualmente empleados en el diagnóstico de la infección tuberculosa latente son la prueba cutánea de la tuberculina y la prueba del interferón gamma en sangre periférica. Los 2 evalúan la inmunidad mediada por células.

12 Prueba de la Tuberculina:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Identifica individuos con sensibilización previa a los antígenos de micobacterias. Respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos T. El único método recomendado es la técnica de Mantoux. El diámetro transverso de la induración debe ser leido en horas. Inyección intradérmica de tuberculina (5 Unidades, 0.1 ml) en el antebrazo. La induración debe ser medida en milímetro a las horas de la inyección intradérmica.

13 Prueba de la Tuberculina:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Causas de falsos negativos: Causas de falsos positivos: Problemas biológicos: Infecciones: TBC activa, VIH (esp.<200 CD4), otras infecciones. Vacunación virus vivos: sarampión, paperas y varicela Fármacos inmunosupresores: corticoides, anti-TNF y otros Enfermedades metabólicas: IRC, malnutrición severa, strés Enfermedades linfoproliferativas Sarcoidosis. Edad: menor de 6 meses y ancianos. Falsos negativos: En los casos en que se ha producido un contacto cercano con individuos con infección TBC activa el tto de TBC latente debe ser considerado en pacientes muy inmunocomprometidos (VIH o receptor de trasplante) a pesar de PPD y IFN negativo. Se debe iniciar tto y repetir las pruebas en 8 semanas, si es negativa se suspende, si es positiva se mantiene. Falsos positivos: Predictivo positivo es mayor cuanto mayor es el riesgo de exposición. En individuos de alta probabilidad de ILT o elevado riesgo de desarrollar la enfermedad si se infecta las causas de falso positivos no deben de influir en la decisión de tratar la ILT. La vacunación tras el primer año de vida produce un fuerte y largo efecto. , 20% positivo tras 10 o más años Problemas técnicos con la administración, el material o la lectura. Micobacterias no tuberculosas Vacunación bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

14 Prueba de la Tuberculina:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. BOOSTER: CONVERSIÓN: El riesgo de desarrollar una TBC activa es mayor en la conversión que en el booster. En los dos casos se define como POSITIVO si la induración es mayor de 10mm o ha aumentado en 6mm. Positiva 1 a 4 semanas tras una prueba inicial negativa en ausencia de exposición. Menos específica, puede ser causada por vacunación previa, sensibilización a micobacteria no TBC o infección remota. Positiva después de 8 semanas de una prueba negativa y tras una exposición reciente. Positiva en trabajadores de riesgo tras una prueba basal negativa.

15 InterpretaciónPrueba de la tuberculina:
Healthy persons with low likelihood of true TB infection: personas sanas con baja probabilidad de verdadera infección TBC .

16 Prueba Interferón Gamma:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Test en sangre periférica de respuesta inmune mediada por células: mide la liberación de interferón-gamma por las células T tras la estimulación por antígenos únicos para M. tuberculosis (ESAT-6 y CFP-10) . No diferencia entre infección latente y enfermedad activa. No se debe utilizar para el diagnóstico de enfermedad activa. No se ve afectada por la vacunación BCG ni por muchas de las infecciones por micobacterias no tuberculosas del medio ambiente (excepto M.kansasii, M. marinum, M.szulgai y M. flavescens). Resultado en 24-48h. Interpretación más objetiva que PPD.

17 Prueba Interferón Gamma:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. 2 tipos: Especificidad > 95% para el diagnóstico de infección latente. Se prefiere en pacientes con historia vacunación. Sensibilidad de T-SPOT mayor que la de QFT-GIT y la prueba de la tuberculina (90% y 80% respectivamente) La sensibilidad disminuye en pacientes VIH. CD4 bajos se ha asociado a resultados indeterminados. T-SPOT menos afectado. QuantiFERON-TB Gold Intube (QFT-GIT): mide concentración IFN-gamma T-SPOT: mide las células T secretoras. Ann Intern Med Aug 5;149(3): Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: A2264

18 Prueba Interferón Gamma:

19 Prueba Interferón Gamma:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. En todas las situaciones en que los CDC recomienda la prueba de la tuberculina como ayuda en el diagnóstico de infección por M. tuberculosis. Se prefiere en pacientes que han recibido el bacilo de Calmette-Guérin como vacuna o tratamiento anti-neoplásico. Se prefiere en individuos pertenecientes a grupos con bajas tasas de retorno para la lectura de la prueba de la tuberculina (vagabundos, drogadictos). La prueba de la tuberculina se prefiere en niños < 5 años.

20 Tratamiento de la infección tuberculosa latente:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Iniciarse tras excluir infección tuberculosa activa. Enzimas hepáticas basales: Protección de la reactivación es variable, depende de la prevalencia de TBC en la región y de reexposición. Puede conferir protección de por vida. Hepatopatías Infección VIH. Mujeres embarazadas y en postparto Consumo de alcohol regular. Otros tratamiento hepatotóxicos.

21 Tratamiento de la infección tuberculosa latente: Isoniazida
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. El régimen de elección ILT es Isoniazida (Grado 1B). Eficacia del 60%-90%. Duración óptima del tratamiento: diariamente durante meses (Grado 2B). El efecto secundario más importante hepatitis (1:1000 personas). Alteraciones de enzimas hepáticas asintomáticas son frecuentes. Neuropatía periférica en un 2%. Suplementos con piridoxina (25-50mg/d) en condiciones que predispone a neuropatía.

22 Tratamiento de la infección tuberculosa latente: Rifampicina
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Eficacia similar a Isoniazida.Se precisa ensayo gran escala. Duración del tratamiento diario 4 meses. Bien tolerada con bajo riesgo de hepatitis. Mejor adherencia al tratamiento. Problemas: Importantes interacciones farmacológicas (ACO, IP), síndrome gripal y raramente trombocitopenia y anemia. Desarrollo de resistencias: preocupación teórica. Indicaciones: Intolerancia-resistencia INH. Cepas S. Dificultad adherencia. Menzies D et al. Ann Intern Med 2008;149:

23 Interval from randomization to dropout or treatment completion
Interval from randomization to dropout or treatment completion.All patients included. 78% P<0,001 60% Interval from randomization to dropout or treatment completion.All patients included. Menzies D et al. Ann Intern Med 2008;149: ©2008 by American College of Physicians

24 Tratamiento de la infección tuberculosa latente: RZ.
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Rifampicina y Pirazinamida no deben utilizarse por la posibilidad de hepatotoxicidad severa (Grado IB). Pacientes que murieron o fueron hospitalizados por enfermedad hepática tras un mes de iniciar tto con Rifampicina + Pirazinamida para infección TBC latente desde Octubre de 1998 a Marzo del El daño hepático fue atribuido al tto en 50 pacientes 12 (24%) de los cuales murieron. Se atribuyó el daño hepático a RZ de forma definitiva en 36 pacientes, probable 11 (por un resultado serología positiva para virus de hepatitis), posible 3 (uno diagnosticado de hepatitis autoinmune tipo 1 diagnosticada al tiempo, otro tto con Saquinavir otro comenzó con metformina y al mismo tiempo q RZ y diagnosticada esteatohepatitis no alcohólica). Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42:

25 Characteristics of patients who died with liver failure after taking rifampin and pyrazinamide (RZ) for latent tuberculosis infection. Characteristics of patients who died with liver failure after taking rifampin and pyrazinamide (RZ) for latent tuberculosis infection. 71% de 48 pacientes abuso de alcohol. Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42: © 2006 by the Infectious Diseases Society of America

26 Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until the onset of hepatitis symptoms (n = 48). Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until the onset of hepatitis symptoms (n = 48). Two patients did not report symptoms. El intervalo/tiempo medio para la aparición de los síntomas de hepatitis tras inicio de tto fue de 38 días (rango de 0-101) n= 48 Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42: © 2006 by the Infectious Diseases Society of America

27 Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until detection of first serum alanine or aspartate aminotransferase concentration greater than the upper limit of normal (n = 50). Number of days from the commencement of rifampin and pyrazinamide treatment until detection of first serum alanine or aspartate aminotransferase concentration greater than the upper limit of normal (n = 50). El tiempo medio para la detectar el primer aumento en la concentración de transaminasas fue de 36 días. n= 50 Ijaz K et al. Clin Infect Dis. 2006;42: © 2006 by the Infectious Diseases Society of America

28 Tratamiento de la infección tuberculosa latente:

29 Tratamiento de la infección tuberculosa latente:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Pacientes con pobre adherencia se recomienda tratamiento bajo observación, diaria o 2 veces x semana. Pacientes expuestos TBC multiresistente tratamiento individualizado: 2 fármacos durante 6-12 meses El tratamiento se debe interrumpir en pacientes: - Sintomáticos con transaminasas x Asintomáticos con transaminasas x Incremento transaminasas x 2-3 o síntomas de hepatitis en pacientes con alteración transaminasas de base ≥ 3. - No reiniciarse hasta la normalidad. - El riesgo y los beneficios de continuar o diferir el tratamiento debe ser revisado. - Si se continua el tratamiento monitorización clínica y analítica estrecha. - Deben considerarse agentes antituberculosos alternativos.

30 Inhibidores TNF-alfa e infección TBC latente.
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Aumentan el riesgo de reactivación de la infección tuberculosa latente. Los casos que aparecen pronto tras el inicio del tratamiento representan reactivación Mayor probabilidad de TBC extrapulmonares y diseminada El patrón de TBC observada puede deberse al fallo de los granulomas en compartimentar al bacilo. N Engl J Med Oct 11;345(15):

31 Baseline characteristics of case patients with tuberculosis (TB) and control subjects during the year prior to index date. En una cohorte de pacientes con artritis reumatoide los pacientes con tuberculosis comparado con el grupo control eran más jóvenes, tenían más diabetes y otras comorbilidades y habían más exposición en el último año a tto con fármacos modificadores de enfermedad biológicos y tradicionales y corticoides. Baseline characteristics of case patients with tuberculosis (TB) and control subjects during the year prior to index date. Brassard P et al. Clin Infect Dis. 2006;43: © 2006 by the Infectious Diseases Society of America

32 Inhibidores TNF-alfa e infección TBC latente.
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. El riesgo reactivación es mayor para infliximab y adalimumab. Menor tiempo (12-32 sem.) en desarrollo de TBC tras el inicio de infliximab comparado con etanercept. El tiempo hasta la presentación de TBC para los diferentes fármacos puede representar las diferentes farmacocinéticas y farmacodinámica .

33 Inhibidores TNF-alfa e infección TBC latente:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. BIOBADASER: Base De Datos de Productos Biológicos de la Sociedad española de Reumatología. Febrero del 2000: seguimiento activo de pacientes con enfermedad reumática y evaluación de la seguridad de los fármacos modificadores de enfermedad. Se objetivó un incremento en el riesgo de TBC en pacientes tratados con Infliximab. Arthritis Rheum Aug;48(8):2122-7

34 Inhibidores TNF-alfa e infección TBC latente:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Recomendaciones de la SER: tratamiento con Isoniazida 5mg/kg (máximo 300 mg/día) durante 9 meses: Historia de TBC no tratada o parcialmente tratada o exposición a un caso de TBC activa. Radiografía de tórax con cambios residual indicativos de infección TBC primaria. PPD o Booster > de 5mm. En Mayo del 2001 la SER propone recomendaciones para el manejo de infección TBC latente en pacientes bajo tto con inhibidores TNF-alfa Arthritis Rheum Aug;48(8):2122-7

35 Inhibidores TNF-alfa e infección TBC latente:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Tras aplicar las recomendaciones los casos de TBC activa descendieron un 78%. El objetivo del estudio es investigar el impacto de las recomendaciones en el manejo de infección TBC latente en pacientes subsidiarios de recibir anti-TNF. Los datos se extrajeron del BIOBADASER. Tras aplicar las recomendaciones los casos de tuberculosis activa descendieron un 78%.

36 Inhibidores TNF-alfa e infección TBC latente:
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. El tratamiento de la infección tuberculosa latente debe iniciarse de 1 a 2 meses previo a iniciar tratamiento con inhibidores-TNF-alfa. (Grado 2C) No protege del riesgo de nueva infección, excepto, quizás,durante el tiempo del tratamiento con isoniazida, ni de la reactivación debidas a cepas resistentes a isoniazida.

37 VIH e infección TBC latente:
Realizar la prueba de la tuberculina a todos los pacientes tras el diagnóstico. Positiva ≥ 5mm. Prueba de la tuberculina negativa y CD4<200 y sin indicación tratamiento empírico de la infección latente repetir tras iniciar TARGA y tener CD4>200. Los pacientes que permanecen con elevado riesgo se realizará test anual. Interferón Gamma: Inmunosupresión asociada a VIH puede llevar a falsos negativos o resultados indeterminados. Datos insuficientes para su uso.

38 VIH e infección TBC latente: Evaluación previa a tratamiento.
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Excluir TBC activa: Obtener historia de tratamiento previo Si contacto con TBC activa posterior tratar de nuevo. Evaluar el riesgo de toxicidad farmacológica previa por Isoniazida y hepatopatía: Complicaciones con Isoniazida y hepatopatía aguda o inestable son CI. Rx tórax. CD4<200: Esputo.

39 VIH e infección TBC latente: Recomendaciones de tratamiento.
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Prueba de la tuberculina positiva ≥ 5mm. Contacto reciente TBC activa. Historia de TBC no tratada o inadecuadamente tratada. VIH positivo y PPD negativo en personas con inevitable elevado riesgo de exposición durante el periodo de exposición. VIH con CD4<200 con lesiones fibróticas en relación con TBC en Rx tórax y sin tratamiento previo.

40 VIH e infección TBC latente: Tratamiento.
Servicio de Medicina Interna Hospital Verge dels Lliris. Alcoi. Isoniazida: 300mg/día o 900mg 2/semana 9 meses. Rifampicina: 600mg/día o 2/semana 4 meses. Expuestos M. Tuberculosis R- Isoniazida y S- Rifampicina En pacientes que reciben TARGA: Rifabutina Si ocurren interrupciones la terapia con Isoniazida debe extenderse 12 meses. Embarazo: tratar antes de incluso del primer trimestre. El único régimen recomendado Isoniazida 9 meses.

41 GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN