Algunos Ejemplos de Uso Dual de la Investigación Clase Nro. 15

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1 Algunos Ejemplos de Uso Dual de la Investigación Clase Nro. 15
Para más infomación y vínculos a videos, por favor cliqueen a los botones a la derecha en las siguientes diapositivas Más información 1

2 1. Estructura La Investigación Polémica Diapositivas 2 – 8
La viruela del Ratón Diapositivas 9 – 14 La Síntesis del Virus de la Polio Diapositivas 15 – 18 El Virus de la Gripe Diapositivas 19 La Virulencia de la Viruela Diapositivas 20-21 Notas: El objetivo de esta clase es el de analizar con más detenimiento el tratamiento del problema del uso dual en ciencias biológicas, abordado por la Comisión Fink, y en particular, de examinar los tres ejemplos de ‘investigación polemica’ en ciencias biológicas, presentados en el informe. Teniendo en cuenta este problema, enlaces hacia documentos originales y oficiales han sido proporcionados. 2

3 2. La Investigación Polémica (i)
Capítulo 1 – El informe Fink Las ciencias biológicas hoy en día El dilema del “uso dual” Un relato histórico conciso de la guerra biológica* La política americana y la elaboración de la Convención para las Armas Biológicas y Toxínicas *Anexo: La guerra biológica en la Historia Notas: La primera mitad de los capítulos introductorios del informe de la Comisión Fink establece el problema de una posible mala utilización de las ciencias biológicas. El relato de la Historia moderna de la guerra biológica se extiende en un anexo corto que describe la historia pre-científica de la guerra biológica. 3

4 3. La Investigación Polémica (ii)
Capítulo 1 – El informe Fink (continuación) La nueva amenaza Ejemplos recientes de “investigación polémica” en ciencias biológicas La respuesta de la comunidad cientifica frente a los desafios anteriores La misión y el procedimiento de la Comisión Notas: Otras de las constataciones hechas en el capítulo de introducción por la Comisión Fink es el que la comunidad cientifica reaccionó rápidamente cuando surgieron preocupaciones al respecto de nuevas técnicas de empalme de genes y la Conferencia de Asilomar de 1975 sobre la seguridad de esos experimentos, conduciendo a la elaboración de directrices para este tipo de investigaciones, en los Estados Unidos y en otros países. El problema del uso dual no es nada nuevo para los científicos. 4

5 4. La Investigación Polémica (iii)
Las ciencias biológicas hoy en día “Las ciencias biológicas han experimentado un crecimiento considerable en el siglo pasado…” “La expansión constante de las actividades de investigación ha resultado en una gran cantidad de productos que están tranformando la medicina…” “La investigación biotecnológica es ahora una empresa global…” “Además, las iniciativas de investigación aisladas, las publicaciones y los científicos están ampliamente difundidos…” Notas: El informe enumera las características conocidas de las ciencias biológicas y llega a una conclusión fundamental, presentada en la diapositiva siguiente. 5

6 5. La Investigación Polémica (iv)
Las ciencias biológicas hoy en día (continuación) “La rápida difusión del conocimiento científico y de sus aplicaciones debe mucho a una cultura de la investigación en la que el conocimiento y el material biológico son compartidos por los científicos y en la que las personas se mueven libremente entre las universidades, las agencias gubernamentales y la industria privada. Una gran cantidad de jovenes diplomados extranjeros e investigadores han sido un elemento esencial para el éxito de la investigación biológica. La mano de obra científica es cada vez más internacional…” Notas: El gran éxito de las ciencias biológicas modernas que el suministro del bienestar humano se basa en un sistema en el que las personas y las ideas se mueven con bastante libertad. La restricción de esta libertad de movimiento no tendría sentido a menos que existieran razones demasiado poderosas para hacerlo. Ese es el contexto en el que la Comisión establece el debate sobre el problema del uso dual. 6

7 6. La Investigación Polémica (v)
El problema del uso dual “La regulación del uso dual de la investigación biotecnológica es un tema técnico, político y social muy polémico. En el lenguaje del control de los armamentos y del desarme, el uso dual se refiere a las tecnologías destinadas a un uso civil que pueden también ser utilizadas para fines militares…” “…La cuestión clave es la de saber si los riesgos asociados con la mala utilización pueden ser reducidos al mismo tiempo que permiten a la investigación de continuar su curso.” Notas: Considerando su punto de vista sobre la necesidad de apertura de la empresa cientifica y su reconocimiento de la posibilidad de una mala utilización, la Comisión se intereso en saber si es posible reducir los riesgos asociados con una mala utilización, al mismo tiempo que permitir a la investigación de continuar. Este capítulo de introducción presenta claramente los riesgos en su parte sobre la Convención de Armas Biológicas y Toxínicas antes de centrarse en la nueva amenaza. 7

8 7. La Investigación Polémica (vi)
La nueva amenaza “Todas las tecnologías claves – la metalurgia, los explosivos, la combustión interna, la aviación, la electrónica, la energía nuclear – han sido utilizados de manera intensa, no sólo para fines pacíficos sino también para fines hostiles. La cuestión es de saber si la biotecnología, tecnología dominante en el siglo XXI, va a conocer el mismo proceso.” Notas: El informe utiliza la famosa pregunta del Profesor Matthew Meselson para ilustrar el problema real a la que los científicos se enfrentan hoy en día. ¿Cuáles son las responsabilidades de los científicos en la prevención de una mala utilización de su investigación? No impedir el uso intensivo de las ciencias biológicas con fines hostiles, podría tener consecuencias terribles como lo anuncia Meselson en el resto de su cita (presentada en la diapositiva siguiente). 8

9 8.La Investigación Polémica (vii)
La nueva amenaza (continuación) “…En el siglo que acaba de comenzar, a medida que nuestra capacidad para modificar los procesos fundamentales de la vida sigua su rápido curso, vamos a ser capaces de idear no sólo otras formas de destruir la vida sino…también…de manipularla – incluso los procesos de cognición, desarrollo, reproducción y herencia. Un mundo en el que estas capacidades sean ampliamente empleadas con fines hostiles sería un mundo en el que la naturaleza misma de los conflictos habría cambiado radicalmente. En ese respecto podrían estallar oportunidades sin precedentes para la violencia, la coacción, la represión o la subyugación.” Notas: Aqui identificamos claramente cual es el mayor problema. Si las ciencias biológicas son empleadas de manera intensiva en los conflictos, la naturaleza misma de los conflictos podría cambiar hasta un punto que nadie podría imaginar (recuerde la discusión sobre la guerra moderna en la clase numero 6). Esta parte de la introducción conduce al examen de tres ejemplos de lo que la Comisión llama ‘la investigación polémica’. Se trata de investigaciones llevadas a cabo para fines civiles pacíficos pero que ha planteado inquietudes con respecto a una posible mala utilización, con fines hostiles. p. 23 9

10 9. La Viruela del Ratón (i)
“…El caso reciente más famoso de difusión de investigaciones que podrían ser utilizadas por los bioterroristas, es el de un informe sobre los efectos imprevistos de la bioingeniería de una cepa del virus de la ectromelia (viruela del ratón) emprendida para erradicar ratones en Australia… Algunos pensaron que la publicación de este documento podría constituir un guía o mapa de ruta para que los terroristas elaboren una cepa de la viruela todavía más virulenta, capaz de afectar el sistema inmunitario hasta en individuos vacunados…” Notas: Este documento es, sin duda, muy notorio entre las personas interesadas en cuestiones de seguridad, sin embargo, lo es mucho menos para los investigadores en ciencias biológicas. El documento académico original fue publicado en The Journal of Virology en el Se recomienda encarecidamente a los estudiantes que lo estudien con mucho detenimiento. 10

11 10. La Viruela del Ratón (ii)
“Los autores del documento habían previsto inicialmente fabricar un agente inmuno-contraceptivo infeccioso para los ratones silvestres, mediante la incorporación de un gen que codifica un antígeno obtenido a partir de óvulos de ratón fecundados, en el genoma del virus ectromelia. Dado que la expresión de este antígeno del óvulo en el virus no dio lugar a la infertilidad, los autores trataron de aumentar la virulencia de la ectromelia con la esperanza de que esto aumentaría la respuesta inmunitaria…” Notas: El objetivo civil de este trabajo era claro. Con el fin de resolver el problema de la plaga en los roedores, un virus de la viruela, infeccioso por naturaleza, fue modificado de manera a producir una proteina del óvulo. Los investigadores esperaban ser capaces de generar una respuesta inmunitaria suficiente para que los gametos sean rechazados por los ratones, evitando de esta manera el desarrollo de la plaga en los ratones (que es particularmente asombrosa, si ha tenido ocasión de ver videos). 11

12 11. La Viruela del Ratón (iii)
“Se basaron en trabajos publicados anterioramente…en los que se ha demostrado que la incorporación de un gen para…IL-4 en el genoma del virus y por lo tanto, su sobreexpresión en vivo, aumentaba la virulencia del virus de la vaccinia en los ratones. El incremento de la virulencia se debe probablemente a la supresión de la respuesta inmunitaria antiviral mediada por citocinas como IL-2…que actuan estimulando las células inmunitarias efectoras para destruir las células infectadas por el virus, y por lo tanto controlan la infección viral.” Notas: El proyecto consistía en la doble modificación del virus de la viruela del ratón. Primero el gen para una proteina del óvulo fue incorporado, y cuando la respuesta inmunitaria no era suficiente, los científicos trataron de aumentar la respuesta al introducir el gen de la IL-4. 12

13 12. La Viruela del Ratón (iv)
“…Demostraron que este virus manipulado de la viruela del ratón era mucho más virulento que el virus original, y mató a 60% de los ratones infectados, aún cuando los ratones provenían de una cepa genéticamente resistente. Todavía más inesperadas fueron las observaciones que mostraron que los ratones que habían sido vacunados y eran por lo tanto resistentes al virus de origen…fueron destruídos por el virus que expresa el gen IL-4.” Notas: Lo que los científicos no esperaban era que el virus de la viruela manipulado dos veces destruyera ahora ratones que habían sido vacunados contra el virus de origen. Por otra parte, habían empleado técnicas bastante simples que estaban descritas en la parte metodología del documento. El informe de la Comisión Fink continua su análisis discutiendo de las ventajas e inconvenientes de la publicación de la literatura académica (aunque debe tenerse en cuenta que antes de su publicación en The Journal of Virology, un artículo y editorial de mayor distribución habían sido publicados en la famosa revista New Scientist, lo que dejó muy clara la posible conexión con el virus manipulado de la viruela del ratón). 13

14 13. La Viruela del Ratón (v)
“Algunos pensaron que la publicación de este documento podría constituir un guía o mapa de ruta para que los terroristas elaboren una cepa de la viruela todavía más virulenta, capaz de afectar el sistema inmunitario hasta en individuos vacunados…. Ha sido sugerido que o bien el documento no debería haber sido publicado, o que por lo menos la parte ‘materiales y metodos’…debería haber sido modificada o suprimida por completo del artículo publicado…” Notas: Los autores se consultaron para determinar si el documento debería haber sido publicado y los redactores de la revista tambien buscaron alguna forma de orientación. Finalmente, el documento fue publicado tal como había sido remitido al principio. 14

15 14. La Viruela del Ratón (vi)
¿Cuáles son las razones que justifican la publicación? “…En primer lugar, el conocimiento de estos experimentos permite a la comunidad científica explorar la manera de superar estos virus modificados…” “…En segundo lugar, eso sugiere que debemos estar preparados para tratar las infecciones causadas por tales virus manipulados por anticuerpos eficaces que inactivan las citocinas pertinentes, por medio de interferon gamma que contrarrestarían los efectos de IL-4, o ambos…” Notas: A pesar de que hasta los ratones vacunados fueron destruidos por el virus doblemente modificado de la viruela del ratón, el informe expone las razones que justifican la publicación, como lo indican las dos citas presentadas en esta dispositiva. Por supuesto, dada la importancia de este experimento, existe una gran cantidad de literatura, de fácil acceso sobre este tema en el internet. Incluimos a continuación, un primer enlace hacia otro ejemplo de trabajos similares anteriores, publicado en 2008, por The Journal of Virology. Documentos más recientes estan incluidos en el segundo enlace, que presenta un documento publicado en 2008, por la revista Antiviral Research. Ref: Parker, S., Touchette, E., Oberle, C., Almond, M., Robertson, A., Trost, L. C., Lampert, B., Painter, G.., and Buller, R. M.(2008) Efficacy of Therapeutic Intervention with an Oral Ether-lipid Analogue of Cidofovir (CMX001) in a Lethal Mousepox Model. Antiviral Research 77(1): Disponible en 15

16 15. La Síntesis del Virus de la Polio (i)
“Wimmer y sus colegas anunciaron que habían logrado reconstruir el virus de la polio mediante oligonucleótidos sintetizados químicamente que estaban conectados los unos a los otros e incoporados en las células. El informe llamó mucho la atención de los medios de comunicación y preocupó a algunos segmentos de la población…Las conclusiones del informe levantaron la inquietud del público sobre la amenaza del bioterrorismo, ya que sugería que este experimento proporcionaba el método de confección del virus a los terroristas…” Notas: Wimmer publicó su trabajo en Su trabajo llamó considerablemente la atención, particularmente después de los ataques de las cartas contaminadas con antrax en los Estados Unidos y logró despertar las inquietudes necesarias como para causar una votación en el Congreso. Ref: Cello, J., Paul, A. V., and Wimmer, E. (2002) Chemical Synthesis of Poliovirus cDNA: Generation of Infectious Virus in the Absence of Natural Template, Science 297(5583), 1016 – Disponible en 16

17 16. La Síntesis del Virus de la Polio (ii)
“Varios científicos llegaron a la conclusión de que el experimento de Wimmer no constituia un descubrimiento único, o una amenaza potencial. El prinicipio general según el cual era posible crear el virus de la polio a partir de una plantilla de ADN era ya conocido en 1981, cuando Baltimore y sus colegas anunciaron que una copia ADN de la cadena positiva del genoma ARN del virus de la polio, podría ser colocado en células vivas en las condiciones adecuadas y resultar en la creación de virus encapsulados infecciosos…” Notas: El informe de la Comisión Fink era bastante escéptico sobre la posibilidad de un ataque bioterrorista derivado del uso incorrecto de este trabajo de investigación, particularmente por el hecho de que el método utilizado había sido largo y laborioso. Sin embargo, este trabajo legó como una sorpresa para muchas personas que no estaban familiarizadas con el interés de los biólogos en la coordinación de sus capacidades de secuenciación del genoma, con sus capacidades de síntesis del genoma. Y eso sólo se trata de la primera de las sorpresas como lo veremos en la diapositiva siguiente. 17

18 17. La Síntesis del Virus de la Polio (iii)
“Hemos mejorado la metodología y acortado dramáticamente el tiempo requerido para el montaje preciso de segmentos de ADN de 5-6kb obtenidos a partir de oligonucleótidos sintéticos. Para comprobar esta metodología, hemos establecido las condiciones para el rápido (14 dias) montaje del genoma infeccioso completo de un bacteriofago  X174 (5,386 bp), a partir de una única agrupación de oligonucleotidos sintetizados químicamente…” Notas: En Diciembre 2003, la revista Science presentó otro documento, escrito por Craig Venter y sus colegas que demostraba un método de síntesis mucho más rápido. En 2004, la revista Nature presentó un documento escrito por George Church y sus colegas que describía la síntesis génica usando chips programables. No pudo haber duda de que las capacidades de síntesis del ADN estaban avanzado rápidamente. 18

19 18. El Virus de la Gripe (iv)
“El virus de la gripe A ha sido responsable de una epidemia humana general, ya que se transmite fácilmente de persona a persona por vía aérea. Acontecimientos recientes han destacado el potencial del virus de la gripe A de ser utilizado come un arma bioterrorista: la fuerte virulencia del virus de la gripe A que afecto a la población de Hong Kong en 1997, y el desarrollo de métodos de laboratorio para generar virus de la gripe A mediante la transfección de plantillas de ADN sin la ayuda de un virus auxiliar…” Notes: Esta cita proviene del examen meticuloso llevado a cabo por Robert Krug, sobre la posibilidad de utilizar la gripe como arma biológica. Por supuesto, esas inquietudes se manifestaron con fuerza cuando se logró reproducir en 2005, la gripe española de 1918 (ver proxima clase). Ref: Krug, M. R. (2003) The Potential Use of Influenza Virus as an Agent for Bioterrorism, Antiviral Research 57, Disponible en 19

20 19. La Virulencia de la Viruela (i)
“El virus de la viruela mayor (Variola major) que causa la viruela, tiene una tasa de mortalidad de 30 a 40%, mientras que el virus de la vaccinia (vaccinia virus), que se utiliza para vacunar a los humanos contra la viruela, no causa ninguna enfermedad en humanos inmunocompetentes…Ambos virus tienen una inhibición enzimática de la respuesta inmune – la proteina de control del complemento del virus de la vaccinia (VCP) y las enzimas inhibidoras del complemento de la viruela (SPICE). Los autores se centraron en una comparación de los genes que codifican este inhibidor…” Notas: Este tercer ejemplo empleado en el informe Fink menciona un documento escrito por Rosengard y sus colegas sobre un aspecto de la virulencia de la viruela – un agente terrible que puede ser utilizado en la fabricación de armas biológicas. 20

21 20. La Virulencia de la Viruela (ii)
“…Como no se puede encontrar el virus de la viruela, vivo, para el estudio, utilizaron técnicas estándares para sintetizar el gen ‘SPICE’. Descubrieron que el del virus de la viruela tenía un grado de especificidad mayor como complemento (sustancia compleja compuesta de varias proteinas) humano, y que era cien veces más activo que el VCP para inactivar este compuesto del sistema inmunitario humano. (componente del complemento humano C3b)…” Notas: Una vez más, el informe encuentra razones que justifican el hecho de que este trabajo debería haber sido llevado a cabo, pero como ya lo vimos en la clase anterior, los miembros de la Comisión recomendaron también la necesidad de establecer una supervisión de proyectos de investigación de este tipo. Examinaremos con más detenimiento los sistemas de supervisión, en la clase 18. 21

22 Preguntas ¿Apoya usted la opinión de Meselson de que existe un riesgo significativo de que las ciencias biológicas sean empleadas principalmente para fines hostiles? Si está de acuerdo, cuál es, en su opinión, el mecanismo que podría impedir esta mala utilización? Si no está de acuerdo, exponga sus razones y analice una de ellas en detalle. 2. Exponga las características del experimento sobre la viruela del ratón. ¿Cree usted que este trabajo debería haber sido publicado en la literatura científica? Justifique su respuesta. 3. “La sintesis del virus de la polio, llevada a cabo por Wimmer, no constituía un ejemplo de uso dual de investigación que presentara un riesgo”. Argumente. 4. ¿Piensa usted que el virus de la gripe podría ser empleado como un agente grave de bioterrorismo y guerra biológica?

23 Referencias (Diapositiva 2)
National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Diapositiva 4) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Diapositiva 5 y 6) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Diapositiva 7) Meselson, M (2000) Averting the Hostile Exploitation of Biotechnology, The CBW Conventions Bulletin, June 48, Available from

24 (Diapositiva 8) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Diapositiva 9) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from Jackson, R. J., Ramsay, A. J., Christensen, C. D., Beaton, S., Hall, D. F., and Ramshoaw, I. A. (2001) Expressión of Mouse Interleukin-4 by a Recombinant Ectromelia Virus Suppresses Cytolytic Lymphocyte Responses and Overcomes Genetic Resistance to Mousepox. Journal of Virology, 75(3), 1205–1210. Available from National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Diapositiva 12 y 13) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from

25 (Diapositiva 14) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from Bembridge, G. P., Lopez, J. A., Cook, R., Melero, J. A., and Taylor, G.. (1998) Recombinant Vaccinia Virus Coexpressing the F Protein of Respiratory Syncytial Virus (RSV) and Interleukin-4 (IL-4) Does Not Inhibit the Development of RSVSpecific Memory Cytotoxic T Lymphocytes, whereas Priming Is Diminished in the Presence of High Levels of IL-2 or Gamma Interferon, Journal of Virology 72(5): Available from Parker, S., Touchette, E., Oberle, C., Almond, M., Robertson, A., Trost, L. C., Lampert, B., Painter, G., and Buller, R. M.(2008) Efficacy of Therapeutic Intervention with an Oral Etherlipid Analogue of Cidofovir (CMX001) in a Lethal Mousepox Model. Antiviral Research 77(1): Available from (Diapositiva 15)

26 Wimmer, E. (2007) The Test-Tube Synthesis of a Chemical Called Poliovirus, EMBO Reports Special Issue 7, 3-9. Available from Cello, J., Paul, A. V., and Wimmer, E. (2002) Chemical Synthesis of Poliovirus cDNA: Generation of Infectious Virus in the Absence of Natural Template, Science 297(5583), 1016 – Available from (Diapositiva 16) National Research Council (2004) Biotechnology Research in an Age of Terrorism. Washington: National Academies Press. Available from (Diapositiva 17) Smith, H. O., Hutchison, C. A., Pfannkoch, C., and Venter, J. C. (2003) Generating a Synthetic Genome by Whole Genome Assembly: _X174 Bacteriophage from Synthetic Oligonucleotides, PNAS, 100(26), 15440– Available from Tian, J., Gong, H., Sheng, N., Zhou, X., Gulari, E., Gao, X., and Church, G.. (2004) Accurate multiplex gene synthesis from programmable DNA microchips, Nature, 432(23/30). Available from

27 (Diapositiva 18) Krug, M. R. (2003) The Potential Use of Influenza Virus as an Agent for Bioterrorism, Antiviral Research 57, Available from (Diapositiva 19) Rosengard, A. M., Liu, Y., Nie, Z., and Jimenez, R. (2002) Variola virus immune evasión design: Expressión of a highly efficient inhibitor of human complement, PNAS, 99(13), 8808–8813 Available from