Diabetes y expectativa de vida

Presentación del tema: "Diabetes y expectativa de vida"— Transcripción de la presentación:

1 Diabetes y expectativa de vida
Edad (años) Expectativa de vida en diabéticos (años) Expectativa de vida en población general (años) Años perdidos <15 32 59 27 15-19 33 56 23 20-29 49 16 30-39 28 39 11 40-49 20 30 10 50-59 17 6 60-69 5

2 Diabetes y expectativa de vida
Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5% Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticos Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menor

3 La diabetes mellitus Es responsable de: 15% de los IAM
48% de las amputaciones no traumáticas de m. Inferiores 15% de los pacientes en hemodiálisis Primera causa de ceguera no traumática SADAC, 1998

4 Clasificación Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2 Otros tipos específicos
A. Inmunomediada B. Idiopática Diabetes tipo 2 Otros tipos específicos Defectos genéticos de la función de la célula beta Defectos genéticos de la acción de la insulina Enfermedades del páncreas exocrino Endocrinopatías Inducida por tóxicos o agentes químicos Infecciones Formas no comunes de diabetes inmunomediada Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con DM Diabetes mellitus gestacional

5 DIABETES MELLITUS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS)
GLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGA EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)* (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) NORMAL  140 (6,1 mmol/l) DISGLUCEMIAS 110 y 140 y (GAA y TAG)  200 DIABETES   200 (7 mmol/l) + síntomas GAA:glucemia alterada en ayunas TGA:tolerancia de la glucosa alterada *No recomendado para uso clínico de rutina Diabetes Care 1997;20: y 2000;23(suppl 1):S4-S19 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

6 MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM
Y NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIO. Haffner SM y col., N Engl J Med 1998;339: NO DM DIABÉTICOS CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

7 REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR
EFECTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES Helsinki H 4 S CARE LIPID RR = -34% RR= -55% RR= -25% RR= -19% Ptes./seg.: Fármaco: * Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID * Evento coronario mayor: 4S * Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE Helsinki H: Diabetes Care 1992;15: S: Diabetes Care 1997;20:614. CARE: N Engl J Med 1996;335: LIPID: N Engl J Med 1998;339:13 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

8 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL 1501 pts. 1148 492 3577 Estudio HOT. Lancet 1998;351: UKPDS. Br Med J 1998; 317: / SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84 HOPE. Lancet 2000;355:253-59 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

9 REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2
CON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA (3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional. Reducción de riesgo p Para cualquier complicación diabética % Para muerte relacionada con diabetes % Para infarto de miocardio % Para “stroke” (ACV isquémico) % Para enfermedad microvascular % (1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc. Para cualquier complicación diabética % Para muerte relacionada con diabetes % Para muerte de cualquier causa % (UKPDS 33) Lancet. 1998;352: (UKPDS 34) Lancet. 1998;352: CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

10 DIABETES Y IAM REDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZO
CON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA  N=620 c/DM  Trat: trat.convencional vs. infusión de insulina-glucosa por 24 hs. seguida de insulina subcutánea multidosis subcutánea por 3 meses. Grupo Grupo RR p infusión control % 302 pts pts. Mortalidad 1 año ( d) (18,6%) (26,1%) Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) (33%) (44%) DIGAMI Study. JACC 1995;26: Circulation 1999;99:2626. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

11 TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS
 Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL.  Aumenta la resistencia a la insulina.  Peor control de la glucemia.  En DMID produce mayor albuminuria y retinopatía  Mayor riesgo de neuropatía y nefropatía.  La suspensión tiene mayores efectos benéficos que cualquier otra intervención no farmacológica. Lancet 1992;339: J Int Med 1990;227:101. Diabetes Care 1995;18: JAMA 1991;265:614. Diabetes Care 1990;13: J Int Med 1990;228:121. Diabetes Care 1996;19: BMJ 1993;306:1313. Circulation 1990;82: Diabetes Care 1997;20:1266. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

12 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS Control lipídico: Meta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/d Metas secundarias: Colesterol-HDL > 45 mg/dl. Triglicéridos < 200 mg/dl. Fármacos de elección inicial Reducir el Col-LDL 1. Estatinas Resinas. Elevar el Col-HDL 1.  Peso, ejercicios, dejar de fumar. ( 45 mg/dl) Ac.nicotínico (contraindic. relat.). Reducir TG Control de la glucemia. ( 200 mg/dl) Fibratos. 3. Estatinas a dosis cuando Col-LDL. Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia + estatinas a dosis. combinada C/ de la glucemia + estatinas + fibratos 3. C/ de la glucemia + resinas + fibratos. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

13 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS  Control de la glucemia: Meta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl. HbA1c: < 7 %. Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl. Algorritmo de tratamiento: Diabetes tipo 2 obeso: Primer paso:dieta+ejercicio. Segundo paso: metformina o rosiglitazona. Tercer paso: terapia combinada. Se agrega sulfonilureas o repaglinida o acarbosa. Diabetes tipo 2 normopeso: Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida. metformina o rosiglitazona o acarbosa. Fracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

14 CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS Control de la presión arterial: Meta de TA  130/85 mm Hg. Fármacos de elección unicial Diuréticos - -bloqueantes? (DM tipo II). IECA (DM tipo I y II con proteinuria). Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria). No hay consenso sobre orden de prioridades. Control del tabaquismo: Meta: Supresión completa. Actividad física: Meta mínima: 30 minutos de actividad moderada 3/4 veces/semanal. Control de peso: Meta: IMC <27. Antiagregantes: Aspirina 75 a 325 mg/dia. CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000

15 DECODE y glucemia de la 2° hora
muertes que se evitarían 28.8% Tratando a todos los sujetos con Glucemia >200 200 mg/dl Glucemia 2 h PC

16 UKPDS: cambios en tratamiento
40% Criterio de cambio: Glucemia >270 mg/dl o síntomas 10% 6 años UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297

17 Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGO
Combinada Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al acostarse Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar Modificaciones: según monitoreo capilar predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140 Cuándo pasar a 2 dosis?: podría ser al llegar a 40 UI nocturnas (no está claro).

18 Insulinoterapia Insulinoterapia exclusiva
Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.

19 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos
Déficit betasecretor Hiperglucemia Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Absorción de azúcares

20 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosos
Déficit betasecretor Metformina Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Hiperglucemia Insulinorresistencia Aumento de la producción hepática de glucosa Absorción de azúcares Tiazolidinodionas (Rosiglitazona, Pioglitazona) Acarbosa

21 Secretagogos Sulfonilureas:
Primera Generación: Clorpropamida Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida Mecanismo de acción: cierre de canales de K+ Reacciones adversas: Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones) Hepatotoxicidad Hemotoxicidad Toxicidades particulares: Clorpropamida Interacciones

22 Secretagogos: sulfonilureas
-/+ 1-2 2.5-20 20-24 5-10 Gliben-clamida - 12-14 1-5 Glipizi-da 40-320 10-15 6-15 Glicla-zida + 1 24-72 24-48 Clorpro-pamida Metab.activos Dosis/ día Dosis diaria(mg) Durac. efecto Vida media(h) Droga

23 Metformina Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento Efectos adversos: Digestivos (los más frecuentes) Anemia megaloblástica Acidosis láctica Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadas

24 Metformina Acciones sobre la producción de glucosa
Principalmente: inhibición de la GNG hepática Inhibición de la glucogenolisis (?) Stumvoll et al. N Engl J Med, 333: (1995) Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa Incremento de la captación muscular de glucosa (?) Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?) Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)

25 Metformina Mecanismo de acción
A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición No afecta la oxidación de succinato Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de cadena respiratoria) Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de modo tiempo-concentración dependiente Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000

26 Metformina Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259 El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondria

27 Metformina Farmacocinética Dimetilbiguanida
Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60% Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta Absorción por proceso saturable (?) Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el clearance de creatinina Eliminable por hemodiálisis Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina Scheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996

28 Tiazolidinodionas Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona Agonistas PPAR gamma Reducen insulinorresistencia Reacciones adversas: Gastrointestinales Edemas Ganancia de peso Elevación de LDL HEPATOTOXICIDAD

29 Repaglinida Rápida absorción oral
Biodisponibilidad oral cercana al 60% Metabolización hepática (98%). Metabolitos inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5) Vida media 0.7 h ( ) Sin interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina ni teofilina

30 Biología del adipocito
FFA TNF alfa IL-6 Resistina PPAR gamma NFkB /Otros Leptina Adiponectina

31 Rosiglitazona y pioglitazona
Efectos adversos Hipoglucemia Incremento de peso Edema Cefalea Anemia Hipercolesterolemia Hepatotoxicidad Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt. visuales Podrían precipitar ICC

32 Rosiglitazona y Pioglitazona
Bd 99% Lig prot. 99.8% Tmáx 1h Vida media: 3-4 hs CYP2C8 Dosis: 4 mg inicial, hasta 8 mg Pioglitazona Bd >80% Lig Prot. 99% Tmáx 2 h Vida media: 7 hs – Metabolito activo: 24 hs CYP3A4 y CYP2C9 Dosis: mg (hasta 45 mg)

33 Agonistas duales PPAR alfa-gamma
Actividad metabólica Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%) Ragaglitazar Reglitazar Isaglitazona KRP Farglitazar Tesaglitazar Wulff, EM, et al, 2002

34 Insulinorresistencia
FFA IL6 TNF alfa Ceramidas Fosforilación En serina/treonina Alteración de Utilización de Glucosa Mediada por insulina Disfunción Mitocondrial Aumento de Malonil CoA Inhibe FFA

35 Drogas que modifican la producción hepática de glucosa
Biguanidas Antagonistas sobre receptores a glucagon Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa

36 Metabolismo hepático de la glucosa
Glucógeno sintetasa Glucógeno Glucosa-1-P Glucosa-6-P Fructosa-6-P Fructosa-1,6-diP PEP Glucógeno fosforilasa UDP-glucosa Glucosa-6-fosfatasa Glucosa Glucoquinasa Alanina Lactato Fructosa 1,6 bifosfatasa PDH fosfofructoquinasa Piruvato Piruvato AcetilCoA Oxalacetato Oxalacetato NEFA Piruvato quinasa Piruvato carboxilasa Krebs PEPCK

37 Canales de potasio ATP sensibles
SUR Kir

38 Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascular
Bajo ATP è Elevación AMP è Elevación de Adenosina Adenosina (+) ISQUEMIA H+ è Apertura EDHF CANAL DE POTASIO Cierre ATP SULFONILUREAS Glucosa Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000

39 Metabolismo y excreción de Repaglinida
Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½ aproximadamente 1 h) Metabolizado en hígado por el citocromo P450 3A4 No acumulación en tejidos Excretado primariamente (90%) via biliar Metabolism and excretion of NovoNorm® Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity. Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1) 4 16 83

40 Metabolismo y excreción de Nateglinida
Absorbido y eliminado rapidamente No acumulación en tejidos Un 15-20% se elimina por vía renal como droga inmodificada Metabolism and excretion of NovoNorm® Repaglinide is metabolized by the cytochrome P450 3A4 isoenzyme system and is eliminated primarily via biliary secretion into faeces. None of the metabolites of repaglinide exert any clinically significant hypoglycaemic activity. Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001 4 16 83

41 Hipoglucemias 1.01% 0.57% Hipoglucemia severa (glucemia <45) 17%
16% Pacientes que reportan hipoglucemia leve a moderada 597 1228 N° de pacientes expuestos Glibenclamida Repaglinida Wolffenbuttel, B.H.R., 1999

42 Glucagon Like Peptides
Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia. Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto: GIP (células K del duodeno) GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-) Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002

43 Glucagon Like Peptides
En Páncreas, proceso postranslacional: Proglucacon  Glucagon + MPGF En células L, proceso postranslacional: Proglucagon  glicentina GLP-1 GLP-2

44 GLP-1 El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000 Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001

45 Acciones del GLP-1 GLP - 1 Páncreas endocrino SNC
Secreción de insulina (+) Secreción de glucagon (-) Secreción de somatostatina (+) Neogénesis de células beta (+) Biosíntesis de proinsulina (+) Polipéptido pancreático (-) SNC Ingesta alimentaria (-) Saciedad (+) Ingesta de agua (-) Temperatura (-) Secreción de TSH (+) Secreción de LHRH (+) Hígado Síntesis de glucógeno (+) Páncreas Exocrino Output enzimático (-) Estómago Vaciamiento gástrico (-) Secreción ácida (-) GLP - 1 Músculo esquelético Síntesis de glucógeno (+) Intestino Motilidad del intestino delgado (-) Contractilidad de esfínteres (+) Adiposo Síntesis de glucógeno (+) Lipogénesis (+)

46 Acciones del GLP-1 Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familia de receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchas de las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y elevación del Ca++ intracelular Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina, así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa) Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)

47 Metabolización del GLP-1
Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)

48 Dipeptidil Peptidasa IV
Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26 Actividad de peptidasa posprolina o posalanina Existe como glicoproteína ligada a membrana, 110 kDa También existe como forma circulante, 100 kDa Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitos

49 Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos
Xaa-Pro Endomorfina 2 Enterostatina Bradikinina Sustancia P NPY PYY Aprotinina RANTES GCP-2 MCP-1, 2 y 3 IGF-I Procolipasa IL-2 e IL-1b Prolactina HCG Etcétera Xaa-Ala GIP GHRH GLP-1 GLP-2 Etcétera

50 La administración de GLP-1 o sus análogos
Modo de administración Ventaja Desventaja Infusión i.v. Concentraciones estables Aplicación del péptido nativo Problemas de la vía + costos Contínua subcutánea * Infusión por bomba portable Movilidad posible Administración del péptido nativo Costo Infección del catéter * GLP-1 Análogos Resistente a DPP IV Vida media prolongada Inyección s.c. posible Deben probar NO inmunogenicidad, carencia de efectos tóxicos * Exendin-4 Análogo natural de mayor vida media Toxicología Anafilaxia (?) Inmunogenicidad (?)

51 Empleo de inhibidores de DPP IV
Ventajas: Posible administración oral Elevación indirecta del péptido nativo Desventajas: Inhibición no selectiva Pobre efecto en el estado inter- digestivo Efectos a largo plazo ??

52 NN2211 – Administración en humanos
Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas DOSIS (mg) Metf Peso (Var%) (4.4) -1.9(3.3) (2.8) -0.6(2.2) HbA1c(Var%) (0.9) -0.9(1.2) (1.1) -0.1(0.7) Gluc.Ay (mg/dl) (40.6) -35.4(48.7) (43.6) (29.2) N

53 Exendin-4 Es un análogo del GLP-1 (53% de homología estructural)
Resistente a la degradación por DPP IV Aislada de Heloderma suspectum venum Se produce de manera sintética (AC2993) Incremento de la insulinosensibilidad vía PI-3K (?) Idris, I., et al, Biochem. Pharm., 2002