María José Bueno Verdejo

Presentación del tema: "María José Bueno Verdejo"— Transcripción de la presentación:

1 María José Bueno Verdejo
Martín Resnik

2 La ruta Ras-MAPK como diana para el tratamiento del cáncer

3 Efectos en el Ciclo Celular:
La intensidad y duración de la señal determina: -diferenciación -proliferación -parada del Ciclo Celular RAF: -Señal Fuerte: Parada del ciclo celular en G1 por p21 que baja Cyc D1 y E -Señal moderada: Cyc D y sintesis de DNA ERK: ERK si la duración es sostenida se acumula FOS y prosigue el Ciclo MUCHOS TUMORES TIENEN ESTA VIA MUY ACTIVA Y SU CICLO CELULAR NO ESTA PARADO, TAL VEZ SEA PORQUE TAMBIEN CONTROLAN LA SUPERVIVENCIA CELULAR.

4 -Puede actuar de manera independiente a MEK-ERK
Efectos en supervivencia celular: RAF: -Puede actuar de manera independiente a MEK-ERK actividad transcripcional -RAF actividad de proteínas pro-apoptóticas MEK dependiente: RSK: -fosforila a BAD y lo inactiva -fosforila a CREB supervivencia MEK independiente: NF-B Como esta vía media en los procesos de apoptosis, proliferación y están altamente implicados en diferentes tipos de cáncer. Y se ha visto que alterando directamente estas proteínas existen defectos no deseados (Erk1-/- ; Mek1-/-).SE BUSCA INTENTAR DESARROLLAR PEQUEÑAS MOLECULAS INHIBITORIAS CON POTENCIA Y SELECTIVIDAD SUFICIENTE PARA BLOQUEAR ESTA RUTA EN CÉLULAS CANCERIGENAS

5 INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE RAS
Aparece mutado en un 30% de los tumores humanos: cáncer de Páncreas: 90 % K-Ras cáncer de Colon: 50% K-Ras -Diseño de inhibidores de la enzima Farnesil Transferasa:

6 INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD RAF KINASA
Su interés como diana terapeútica es debido a: -es un importante efector de Ras. -un 30% de los tumores humanos presentan mutación en Raf (forma activa), y más concretamente en la isoforma B-Raf: 70% melanomas 35-70% cáncer de tiroides 30% cáncer de ovarios 12% cáncer colorectal

7 BAY (Sorafenab): se une al bolsillo de unión del ATP interactuando con residuos del loop de la actividad kinasa Propiedades: -antiproliferativas: por inhibición de la actividad Raf-K. -antiangiogénicas: es capaz de actúar sobre receptores con actividad tirosín-kinasa: VEGFR-2 Y PDGFR y sobre las cascadas de señales asociadas.

8 INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD KINASA DE MEK
Impedir la fosforilación de ERK actuando sobre las proteínas MEK (MEK1/MEK2) lo que interrumpe la ruta. Agentes:

9 CI-1040 (PD184352) Se une a MEK1 provocando un cambio conformacional que hace que el sitio catalítico quede parcialmente inaccesible

10 Conclusiones: -La ruta MAPK controla crecimiento y supervivencia de un amplio espectro de tumores humanos. -Las mutaciones en RAS y RAF están presentes en la mayoría de tumores. -El papel central de RAF y MEK en la transducción de señales los hacen ser dianas terapéuticas. -Los inhibidores de MEK son los mas eficientes dada su alta selectividad. -RETOS FUTUROS: Buscar nuevos inhibidores upstream y downstream.(SOS, ERK, RSK, MKP,…)