COMO VAMOS EN LA BATALLA CONTRA EL VIH/SIDA Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&H Profesor Medicina Pontificia Universidad Javeriana Universidad Nacional de Colombia.

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1 COMO VAMOS EN LA BATALLA CONTRA EL VIH/SIDA Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&H Profesor Medicina Pontificia Universidad Javeriana Universidad Nacional de Colombia

2 INFECCION POR VIH HISTORIA El principio… “In the period of October 1980 – May 1981, 5 young men, all active homosexuals, were tretated for biopsy-confirmed Pneumocystis carinii pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles, california. Two of the patients died …. Pneumocystis pneumonia in the United States is almost exclusively limites to severely immnocompromosed patients. The ocurrence of Pneumocystis in this previously healthy individuals without a clinical apparent undelying immunodeficiency is unusual. The fact that these patients were all homosexuals suggests an association between somo aspect of an homosexual lifestyle or disease acquired through sexual contact and Pneumocystis pneumonia in this population.” MMWR 1981;30:21

3 Origen del VIH Korber y col. Science 2000; 288:1789

4 Retrovirus VirusHuéspedCélula afectadaDesorden clínico Anemia infecciosa equinaCaballosMacrófagosInfección cíclica del 1er año, anemia hemolítica autoinmune Visna/maediOvejasMacrófagoEncefalopatía, neumonitis Virus de la artritis- encefalitis caprina CabrasMacrófagoInmunodeficiencia, atritis, encefalopatía Virus de la inmunodeficiencia bovina VacasMacrófagoEnfermedad del SNC, linfadenopatía, linfocitosis. Virus de la inmunodeficiencia felina GatosLinfocitos TInmunodeficiencia Virus de la inmunodeficiencia simiana PrimatesLinfocitos TInmunodeficiencia y encefalopatía Virus de la inmunodeficiencia humana HumanosLinfocitos TInmunodeficiencia y encefalopatía

5 Relación filogenética de lentivirus HIV - 2 SIV SMM SIV SYK HIV - 1 SIV CPZ SIV AGM VMV CAEV EIAV BIV SIV MND FIV |1% de diferencia

6 HIV como zoonosis Science 2000; 287:607

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8 gp120 env gp41 env p7 gag Doble capa de lípido Proteínas del Huésped p24 gag g9 gag p17 gag VIH-1 RNA una cadena Transcriptasa Reversa

9 Estructura y ciclo de vida Retrovirus Virus RNA de cadena sencilla Genoma de aprox. 9000 pb

10 Número estimado de adultos y niños viviendo con el VIH/SIDA a fines de 2007 580 000 480. 000 25millones 1.3 millón 6.5 millones 15 000 1.000.000 430 000 1.2 – 2.1 millones 900.000 Europa occidental Africa subsahariana Europa oriental y Asia central Asia del Sur y Sudoriental Australia y Nueva Zelandia América del Norte Caribe América Latina Asia oriental y Pacífico Africa del Norte y Oriente Medio Total: 40 millones

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12 Distribución mundial de los subtipos Lancet ID 2004; 4:397 DISTRIBUCION GLOBAL DE SUBTIPOS Y RECOMBINANTES DE DE VIH-1

13 Prevalencia del VIH (%) en América Latina, 2007 INFORME SOBRE LA EPIDEMIA MUNDIAL DE SIDA 2 0 0 8. ONUSIDA 2008. http://www.unaids.org/es/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp

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16 Prevalencia del VIH (%) en el Caribe, 2007 INFORME SOBRE LA EPIDEMIA MUNDIAL DE SIDA 2 0 0 8. ONUSIDA 2008. http://www.unaids.org/es/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp

17 Porcentaje de mujeres mayores de 15 años viviendo con el VIH, 1990 - 2007 INFORME SOBRE LA EPIDEMIA MUNDIAL DE SIDA 2 0 0 8. ONUSIDA 2008. http://www.unaids.org/es/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008/2008_Global_report.asp

18 Fuente: INS Casos notificados Febrero 2006. Adaptado Observatorio Nacional de VIH/sida MPS

19 Ministerio de la Protección Social República de Colombia

20 0.7 y 1.1%

21 0.7 y 1.15%

22 0.7 y 1.3%

23 0.6 y 1.25%

24 Edad %

25 Relacion hombre/mujer por año Colombia 1986 -2003 Fuente: Programa ETS - Sida Ministerio de Salud BIomédica AÑOS HOMBRE / MUJER Biomédica. 2002; 22:77-88

26 Figura 1. Proporci ó n ajustada de casos notificados de VIH por sexo, Colombia, 1985 – 2008.

27 Número de casos por mecanismo probable de transmisión sanguínea Distribucion Porcentual - Colombia 1983 – 2003 Sexual96% Sanguínea0.7% Vertical 3% UDI 6.3% Transfusión88.4% AC. Trabajo 5.4% FUENTE: Programa ETS - SIDA MINISTERIO Protecciòn social 51%

28 VIH en Mujeres en Edad Fértil y por Transmisión madre - hijo Fuente: INS.2004

29 INCIDENCIA PREVALENCIA MORTALIDAD

30 Replicación en vivo del virus VIH Células T activadas infectadas Células T activadas no infectadas T1/2 = 30 min. 93%-99% Viriones 1% - 7% < 1% Activación inmune Células T en reposo latentemente infectadas T 1/2 > 6 m Células T en reposo con virones defectuosos Células de larga vida T 1/2 = 14a www..medscape.com

31 10 5 10 4 10 3 10 2 10 1 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 1000 500 0 Cels \ mm 3 Cultivo de plasma TCID/ml VIH RNA copiass/ml 4-8 sem hasta to 12 años 2 -3 años CD4 + Infección Seroconversión AsimtomáticoSintomáticoSIDA Muerte Ac. VIH Env VIH específico CTL Copias RNA plasma Ac VIH p24 Cultivo de plasma

32 Probabilidad de desarrollar sida en 3 años MACS bDNA:> 30K10K-30K3K-10K501K-3K<500 RT-PCR:>55K20K-55K7K - 20K1.5K - 7K< 1500 Carga viral 8.1 Mellors J et al. Ann Int Med 1997;12:946

33 Probabilidad de desarrollar sida a 6 meses CASCADE. AIDS 2004; 18 (1):51-8].

34 Probabilidad de desarrollar sida a 6 meses CASCADE. AIDS 2004; 18 (1):51-8].

35 Pronóstico de la Infección VIH+ Riesgo acumulado de desarrollar SIDA depende de la población estudiada: Homosexuales : 54% a los 11 años Receptores de transfusión: 49% en 7 años Hemofilicos: 25% en 9 años Infección vertical: 20% fallecen de SIDA a los 18 meses

36 Carga Viral y Conteo de CD 4 Velocidad: carga Viral Distancia al sitio de impacto: CD 4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA CD 4 CV

37 Carga Viral y Conteo de CD 4 Velocidad: carga Viral Distancia al sitio de impacto: CD 4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA CD 4 CV

38 Carga Viral y Conteo de CD 4 Velocidad: carga Viral Distancia al sitio de impacto: CD 4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA CD 4 CV

39 Carga Viral y Conteo de CD 4 Velocidad: carga Viral Distancia al sitio de impacto: CD 4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA CD 4 CV

40 Carga Viral y Conteo de CD 4 Velocidad: carga Viral Distancia al sitio de impacto: CD 4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA CD 4 CV

41 Carga Viral y Conteo de CD 4 Velocidad: carga Viral Distancia al sitio de impacto: CD 4 Sitio de impacto: Enfermedad que define SIDA CD 4 CV TARV

42 ANTIRETROVIRALES AZT - 1987Saquinavir - 1995Nevirapina - 1996AZT - 1987Saquinavir - 1995Nevirapina - 1996 DDI - 1991Ritonavir - 1996Delavirdina - 1997DDI - 1991Ritonavir - 1996Delavirdina - 1997 DDC - 1992Indinavir - 1996Efavirenz - 1998DDC - 1992Indinavir - 1996Efavirenz - 1998 d4T - 1994Nelfinavir - 1997 Etravirina - 2008d4T - 1994Nelfinavir - 1997 Etravirina - 2008 3TC - 1995Amprenavir –20003TC - 1995Amprenavir –2000 Abacavir – 1998 Lopinavir – 2000Abacavir – 1998 Lopinavir – 2000 Adefovir – Atazanavir – 2003Adefovir – Atazanavir – 2003 Tenofovir – 2001Fosamprenavir-2003 Emcitrabina-2003 DarunavirEmcitrabina-2003 Darunavir O S P

43 Partícula VIH Genoma RNA DNA Doble cadena no integrado DNA Proviral Cromosoma del Huesped Clivaje en la proteína de la capside Glycosilación y clivage Retículo endoplasmático No cubierta Receptor Penetración Análogos solubles recombinantes CD4 DNA Complementario Citoplasma Transcripción Reversa Análogos No Nucleósidos Integración Inhibidor de integrasa mRNA Viral Núcleo TranscripciónInhibidorTATInhibidorTAT Traslación Partícula gemando Partícula VIH completa Proceso, esamblaje liberación Inhibidor Proteasa Interferon T-20 SCH-C PRO 140 AMD 3100 L-870812 and L-870810, MIV 301, Timidina DPC817 and ACH-126 Capravirine Brien et al. WWW. Medscape.com. 2002 Fos amprenavir,

44 CUAL ESQUEMA TERAPEUTICO? 1 INNTR2 INTR 1 IP 2 IP

45 Respuesta a la terapia en pacientes con HAART N E J M 1998;338:853-60

46 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Incidencia por persona-año Año 19961997199819992000 Descenso en morbilidad desde la introducción de HAART

47 Acceso a la terapia ATRV WHO. UNAIDS. UNICEF. Towards universal access: scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector, Progress report, 2007

48 Programas de control prenatal 24 -71: 51% 1997;16 Vs 2002;4%

49 Mejor Terapia No hay datos definitivos sobre superioridad eun esquema a otro. Tratamiento debe ser individualizado –Potencia –Tolerabilidad –Efectos adversos –Interacciones medicamentosas –Conveniencia y adherencia –Mantener opciones futuras abiertas

50 Mutaciones relacionadas con la resistencia a las drogas antiretrovirales L10IK20MD30NM36IM46IG48VI54VV82AI84VN88DL90M Saquinavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Amprenavir Mutaciones primariasMutaciones secundariasPolimorfismos Inhibidores de la Proteasa www.hiv-web.lanl.gov

51 No Análogos de Nucleosidos K103NY181CY188C Nevirapina Delavirdina Mutaciones primarias Polimorfismos Mutaciones relacionadas con la resistencia a las drogas antiretrovirales

52 Reporte Fenotipo Reporte Genotipo

53 Resistencia a los antirretrovirales en pacientes que reciben terapia para VIH-sida en Colombia Olaya P, Gómez SM, Díaz FJ. Infectio. 2008;12(S1):124 Lamivudina (55,9%), Nevirapina (54,8%) y Efavirenz (53,2%) Estavudina (10,6%). 75,6% de las cepas virales fueron resistentes a 2 o mas medicamentos

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55 CONCLUSION Meta ideal: –Supresión máxima Pero... No es posible en todos los pacientes –Adherencia es esencial –Infección por VIH es una enfermedad crónica en aquellos pacientes con HAART –EL PROBLEMA en países como Colombia es el acceso limitado a la terapia....

56 Otras alternativas Vacunas Microbicidas CROI 2004;283:2417-26

57 2006 2008 2009 Female Barrier - Diaphragm Male Circumcision - Susceptibility 2010 2007 Microbicides - Carraguard Male Circumcision - Infectiousness Microbicides BG/Pro2000 CS – 1 CS – 2 Pro2000 TDF Oral PrEP - IDU HSV-2 Treatment - Infectiousness HSV-2 Treatment – Susceptibility Oral PrEP MSM Heterosexual 2012 Index Partner Treatment Vaccines - Adenovirus1 Adenovirus 2 Vaccines - Prime/Boost Community VCT and HIV Support Oral PrEP - West Africa Investigaciones que podrian redefinir la prevención, 9/06 See also http://www.avac.org/timeline-website/index.htm

58 ` 2006 2008 2009 Female Barrier Diaphragm Male Circumcision – Susceptibility 2010 2007 Microbicides – Carraguard Male Circumcision – Infectiousness Microbicides BG/Pro2000 Pro2000 TDF Oral PrEP – IDU HSV-2 Treatment – Infectiousness HSV-2 Treatment – Susceptibility Oral PrEP MSM Heterosexual 2011+ Index Partner Treatment Vaccine – VRC PAVE 100 Vaccines – Prime/Boost Merck Adeno 1 Community VCT and HIV Support Oral PrEP – West Africa Microbicides – CS-1 CS-2 Vaccine – Merck Adeno 2 Investigaciones que podrian redefinir la prevención, 9/06

59 26.5%

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62 Retos actuales Búsqueda activa Detección temprana Tratamiento adecuado PREVENCION si pero como?

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