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SECCIÓN IV. Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA.

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1 SECCIÓN IV. Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA

2 S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA FIGURA 36–1 Los genes pueden transcribirse a partir de ambas cadenas de DNA. Las puntas de flecha indican la dirección de la transcripción (polaridad). Note que la cadena plantilla siempre se lee en la dirección 3 a 5. La cadena opuesta se llama cadena codificadora porque es idéntica (salvo por cambios de t por u) a la transcripción de mRNA (la transcripción primaria en células eucarióticas) que codifica para el producto proteínico del gen. McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

3 FIGURA 36–2 La RNA polimerasa (RNAP) cataliza la polimerización de ribonucleótidos hacia una secuencia de RNA que es complementaria a la cadena plantilla del gen. La transcripción de RNA tiene la misma polaridad (5 a 3) que la cadena codificadora, pero contiene u en lugar de t. La RNAP de E. coli consta de un complejo central de dos subunidades alfa y dos subunidades β (β y β). La holoenzima contiene la subunidad σ unida al montaje central α2ββ. La subunidad ω no se muestra. La burbuja de transcripción es un área de aproximadamente 20 bp de DNA fusionado, y todo el complejo cubre 30 a 75 bp, dependiendo de la conformación de la RNAp. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

4 FIGURA 36–3 El ciclo de transcripción. (Vea la diapositiva siguiente para el pie de figura.) S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

5 FIGURA 36–3 El ciclo de transcripción. La transcripción puede describirse en seis pasos: 1) Unión a plantilla y formación del complejo de Rn A polimerasa promotor cerrado: la RNA polimerasa (RNAP) se une al DNA y después localiza un promotor (P). 2) Formación del complejo de promotor abierto: una vez unida al promotor, la RNAP fusiona las dos cadenas de DNA para formar un complejo promotor abierto; este complejo también se denomina el complejo de preinicio o pIc. La separación de cadena permite a la polimerasa tener acceso a la información codificadora en la cadena plantilla de DNA. 3) Inicio de cadena: usando la información de codificación de la RNAP plantilla cataliza el acoplamiento de la primera base (a menudo una purina) al segundo ribonucleósido trifosfato, dirigido por plantilla, para formar un dinucleótido (en este ejemplo forma el dinucleótido 5 PPPAPNOH 3 ). 4) Eliminación del promotor: después de que la longitud de la cadena de RNA alcanza ~10 a 20 nt, la polimerasa pasa por un cambio conformacional y entonces es capaz de alejarse del promotor, y transcribir la unidad de transcripción. 5) Alargamiento de cadena: se añaden residuos sucesivos al 3-OH terminal de la molécula de RNA naciente en tanto no se encuentra una señal de terminación de la transcripción (t ). 6) Terminación de la cadena y liberación de la RNAP: cuando encuentra el sitio de terminación de la transcripción la RNAP pasa por otro cambio conformacional que lleva a liberación de la cadena de RNA completada, la plantilla de DNA y la RNAP. La RNAP puede volver a unirse a DNA empezando el proceso de búsqueda de promotor, y el ciclo se repite. Note que todos los pasos en el ciclo de transcripción son facilitados por proteínas adicionales, y de hecho a menudo están sujetos a regulación por factores de acción positiva, o negativa, o ambas. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

6 FIGURA 36–4 Representación esquemática de una fotomicrografía electrónica de múltiples copias de genes de rRNA de anfibio en el proceso de ser transcritos. El aumento es de alrededor de 6 000×. Note que la longitud de las transcripciones se incrementa conforme las moléculas de RNA polimerasa progresan a lo largo de los genes que codifican para rRNA individuales desde sitios de inicio de transcripción (círculos negros) hasta sitios de terminación de la transcripción (circunferencias). La RNA polimerasa I (que no se visualiza aquí) está en la base de las transcripciones de RNA naciente. De este modo, el extremo proximal del gen transcrito tiene transcripciones cortas fijas a él, mientras que transcripciones de mucho mayor tamaño están fijas al extremo distal del gen. Las flechas indican la dirección (5 a 3) de la transcripción. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

7 FIGURA 36–5 Los promotores bacterianos, como los de E. coli mostrados aquí, comparten dos regiones de secuencia de nucleótido altamente conservada. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

8 FIGURA 36–6 La señal de terminación de la transcripción bacteriana predominante contiene una repetición invertida, dividida en secciones (áreas encerradas en un cuadro) seguidas por un tramo de pares de bases AT (arriba). La repetición invertida, cuando se transcribe hacia RNA, puede generar la estructura secundaria en la transcripción de RNA (abajo). l a formación de esta horquilla de RNA hace que la RNA polimerasa haga una pausa y luego el factor de terminación ρ (rho) interactúa con la polimerasa pausada e induce la terminación de cadena por algún mecanismo no esclarecido. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

9 FIGURA 36–7 Elementos de transcripción y factores de unión en el gen que codifica para la timidina cinasa (tk) en el virus del herpes simple. La RNA polimerasa II dependiente de DNA (que no se muestra) se une a la región de la secuencia TATA (que es unida por el factor de transcripción TFIID) yTSS en +1 (ver también figura 36-9) para formar un complejo de preinicio de múltiples componentes que tiene la capacidad de iniciar la transcripción en un nucleótido único (+1). La frecuencia de este evento es aumentada por la presencia de elementos de acción cis torrente arriba (las secuencias GC yCAAT ) localizados cerca del promotor (promotor proximal) o lejos del mismo (elementos distales; figura 36-8). Los elementos cis DNA proximal y distal son unidos por factores de transcripción de acción trans, en este ejemplo Sp1 y CTF (también denominado C/EBP, NF1, NFY). Estos elementos cis pueden funcionar de manera independiente a la orientación (flechas). S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

10 FIGURA 36–8 Diagrama que muestra las regiones de control de la transcripción en un gen eucariótico productor de mRNA hipotético transcrito por la RNA polimerasa II. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

11 FIGURA 36–9 El complejo de transcripción basal eucariótico. La formación del complejo de transcripción basal empieza cuando el TFIID se une a la secuencia TATA. Dirige el montaje de varios otros componentes por medio de interacciones entre proteína y DNA, y entre una proteína y otra; TFIIA, B, E, F, H y polimerasa II (pol II). S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

12 FIGURA 36–10 La evicción de nucleosoma por correguladores activos de cromatina facilita la formación de complejo de preinicio (Pic ) y la transcripción. A) un gen codificador de mRNA inactivo (véase X sobre TSS [la X de la figura se puede sustituir por TSS]) con un factor de transcripción dimérico único (activador-1; óvalos violeta) unido a su sitio de unión aumentador cognado (activador-1). Este elemento aumentador particular estuvo libre de nucleosoma y, por ende, disponible para interacción con su proteína de unión a activadora particular. Sin embargo, este gen aún es inactivo (X sobre sitio de inicio de la transcripción [TSS]) debido al hecho de que una porción de su aumentador (en esta ilustración el aumentador es bipartita y está compuesto de activador-1 y activador-2, sitios de unión a DNA) y la totalidad del promotor están cubiertos por nucleosomas. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

13 FIGURA 36–10 (Continuación). B) El activador unido a DNA aumentador-1 interactúa con cualquiera de varios remodeladores de cromatina dependientes de ATP separados, y complejos correguladores modificadores de cromatina. Estos correguladores juntos tienen la capacidad de mover nucleosomas, o eliminarlos, o ambos (remodeladores dependientes de ATP ), así como de modificar de manera covalente histonas nucleosomales usando acetilasas intrínsecas (HAT ; que dan por resultado acetilación [Ac]) y metilasas (SET ; dan lugar a metilación [Me], entre otras modificaciones postraduccionales [PTM], cuadro 35-1), portadas por subunidades de estos complejos. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

14 FIGURA 36–10 (Continuación). C) Así, los cambios resultantes de la posición de nucleosoma y la ocupación de nucleosoma permiten la unión al segundo dímero activador-2 a las secuencias de DNA activador-2, lo cual lleva a la unión de la maquinaria de transcripción (TFIIA, B, D, E, F, H; polimerasa II y mediador) al promotor (TATA-INR-DPE), y la formación de un Pic activo, lo que lleva a una transcripción activada. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

15 FIGURA 36–11 Modelos para la formación de un complejo de preinicio de polimerasa II de RNA. En la parte superior se muestra una unidad de transcripción codificadora de mRNA característica: sitio de inicio (TATA) promotor aumentador (flecha doblada) y región transcrita (o RF; marco de lectura abierto). Se ha mostrado que los pIc se forman al menos por medio de dos mecanismos: A) la unión por pasos de Gt F, pol II y Mediador, o B) mediante la unión de un complejo de múltiples proteínas único compuesto de pol II, Med y los seis Gt F. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

16 FIGURA 36–12 La transcripción de gen que codifica para mRNA mediada por RNA polimerasa II está acoplada desde el punto de vista cotranscripcional a procesamiento y transporte de RNA. Se muestra la RNA pol II que está transcribiendo de manera activa un gen que codifica para mRNA (alargamiento de arriba abajo en la figura). S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

17 FIGURA 36–13 El procesamiento de la transcripción primaria hacia mRNA. En esta transcripción hipotética, el extremo 5 (izquierda) del intrón se corta (), y se forma un lazo entre la G en el extremo 5 del intrón y una A cerca del extremo 3, en la secuencia del consenso uAcu AAc. Esta secuencia se llama el sitio ramificado, y es la A más 3 la que forma el enlace 5-2 con la G. El extremo 3 (derecha) del intrón a continuación se corta ( ). Esto libera el lazo, que es digerido, y el exón 1 es unido al exón 2 en residuos G. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

18 FIGURA 36–14 Secuencias de consenso en uniones de empalme. Se muestran las secuencias 5 (donadora; izquierda) y 3 (aceptora; derecha). También se muestran las secuencias de consenso de levadura (uAcu AAc ) para el sitio ramificado. En células de mamífero, esta secuencia de consenso es pyNpypypuApy, donde py es una pirimidina, pu es una purina, y N es cualquier nucleótido. El sitio de ramificación está ubicado 20 a 40 nucleótidos torrente arriba desde el sitio de empalme 3. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

19 FIGURA 36–15 Mecanismos de procesamiento alternativo de precursores de mRNA. Esta forma de procesamiento de RNA involucra la inclusión o exclusión selectiva de exones, la utilización de sitios 5 donador o 3 aceptor alternativos, y el uso de sitios de poliadenilación diferentes. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

20 FIGURA 36–16 uso de promotor alternativo en genes que codifican para glucocinasa (GK) en células del hígado, y β pancreáticas. La regulación diferencial del gen que codifica para glucocinasa se logra mediante el uso de promotores específicos para tejido. El promotor de gen GK de células β y el exón 1B están localizados a aproximadamente 30 kbp torrente arriba desde el promotor y el exón 1l hepáticos. c ada promotor tiene una estructura singular, y está regulado de modo diferente. Los exones 2 a 10 son idénticos en los dos genes, y las proteínas GK codificadas por los mRNA de células del hígado y β tienen propiedades cinéticas iguales. S ECCIÓN IV.Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales C APÍTULO 36. Síntesis, procesamiento y modificación del RNA McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.

21 FIGURA 36–17 Biogénesis de miRNA. Los genes codificadores de miRNA se transcriben por medio de la RNA pol II hacia una transcripción de miRNA primaria (pri-miRNA) que tiene una cubierta 5 y está poliadenilada, como es típico de las transcripciones primarias que codifican para mRNA. Este pri-miRNA está sujeto a procesamiento dentro del núcleo por la acción de la nucleasa Drosha-DGCR8, que recorta secuencias de los extremos 5 y 3, lo que genera el pre-miRNA. McGraw-Hill Education LLC Todos los derechos reservados.


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