ÚLTIMAS CONCLUSIONES SOBRE FRATAXINA Y CLÚSTERES Fe-S Isaac Amela Abellan Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) Jornadas de FEDAES 2010 Fe/S Discussion.

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1 ÚLTIMAS CONCLUSIONES SOBRE FRATAXINA Y CLÚSTERES Fe-S Isaac Amela Abellan Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) Jornadas de FEDAES 2010 Fe/S Discussion and Frataxin Twin Meetings (London, 6th – 8th of May 2010)

2 Dr. Roland Lill La mitocondria es clave para la formación de la clústeres Fe/S (ISC) y para la homeostasis del Hierro celular. La biogénesis de los ISC involucra 3 maquinarias proteicas: Montaje de los clústeres en la mitocondria (ISC). Maquinaria de exportación de los ISC desde la mitocondria al citosol. Montaje de las proteínas Fe/S en el citosol (CIA).

3 Modelo simplificado de la biogénesis de los ISC en eucariotas: NÚCLEO MITOCONDRIA CITOSOL Proteína INACTIVA Proteína ACTIVA CIA ISC export ISC assembly

4 Dra. Hélène Puccio El rol principal de la proteína Frataxina es la biogénesis de los ISC. Frataxina desempeña su función principal en los primeros estadíos de la biogénesis de los ISC. La desregulación del Hierro ocurre secundáriamente. Frataxina actúa en forma de monómero.

5 Modelo del complejo proteico que forma los ISC en humanos: Nfs1 / Isd11 / IscUNfs1 / Isd11 / IscU / Frataxina Nfs1 Isd11 IscU Frataxina Sitios de formación de los ISC

6 Adinolfi et al. 2009 (CyaY) Dra. Annalisa Pastore PROCARIOTAS (Nfs1)

7 Dr. Françoise Foury: Yfh1 interacciona con las proteínas Isu1 y Nfs1. El triptófano 131 es esencial para la interacción de Yfh1 con Isu1. Dra. Isaya Grazia: La proteína Yfh1 actúa en forma de oligómeros para almacenar Hierro con el fin de detoxificar la célula y subministrar Hierro la la formación de los ISC y los grupos Hemo cuando este se necesite.

8 Drs. Bulteau, Dancis, Latour: La proteína Yfh1 no es un proteína de almacenaje de Hierro. Dr. Acquaviva: El estado de fosforilación de Frataxina puede influenciar en el procesamiento, localización y probablemente en la función de esta proteína proteína.

9 Dr. Roberto Testi: La proteína Frataxina parece ser degradada en el proteosoma mediante ubiquitinización. Se estan intentando encontrar pequeñas moléculas terapéuticas que interfieran en este sistema de degradación. Dr. Acquaviva: El estado de fosforilación de Frataxina puede influenciar en el procesamiento, localización y probablemente en la función de esta proteína.

10 Dr. Massimo Pandolfo PGC-1alpha, que es un regulador la biogénesis mitocondrial y la respuesta antioxidante, está infraexpresado en pacientes con AF. Frataxina es una diana de PGC-1alpha. La infraexpresión de PGC-1alpha puede ser debida a cambios en el metabolismo del Hierro y aumento del estrés oxidativo debidos a su vez por un déficit de Frataxina. Estos cambios pueden ser normalizados con agonistas AMPK i PPAR-gama. Estas moléculas pueden ser potenciales fármacos terapéuticos para la AF.

11 CONCLUSIONES La proteína Frataxina NO forma oligómeros sinó que actúa de forma monomérica. Frataxina NO es una proteína de almacenaje de Hierro. Frataxina NO interacciona con las proteínas Ferroquelatasa (síntesis de los grupos Hemo) ni Aconitasa. Frataxina NO esta presente fuera de la mitocondria. La función de Frataxina SÍ está relacionada con la formación o la regulación de la formación de los ISC.