X CONGRESOS GOBERNAR SALUD

Presentación del tema: "X CONGRESOS GOBERNAR SALUD"— Transcripción de la presentación:

1 “Enfermedades crónicaS y su relación con patologíaS inmun0prevenibleS: impacto de la vacunación”
X CONGRESOS GOBERNAR SALUD Salud publica prioridad de la próxima década en los municipios Colombianos Jaime R. Torres R. Instituto de Medicina Tropical Universidad Central de Venezuela

2 enfermedades crónicas
Enfermedades de larga duración y generalmente lenta progresión. Enfermedades crónicas como cardiopatías, ACV, cáncer, enfermedades respiratorias crónicas y diabetes, son la causa principal de mortalidad en el mundo, representando el 63% de todas las muertes De las 36 millones de personas que murieron de enfermedad crónica en 2008, 9 millones eran menores de 60 y 90% de estas muertes prematuras ocurrieron en países de ingresos bajos y medianos. OMS

3 Enfermedades cronicas carga de enfermedad
OMS (2005). Preventing chronic diseases: A vital investment. Disponible en:

4 INCREMENTO MUNDIAL DEL NUMERO DE ADULTOS MAYORES
Proporción de adultos mayores, global De: World Population Prospects. The 2004 Revision. New York: United Nations, 2005.

5 PROYECCIÓN DE POBLACIÓN DE ADULTOS MAYORES (LATINO AMERICA Y EL CARIBE) 2008-2040
Age (years) De: World Population Prospects. The 2004 Revision. NY: United Nations, 2005.

6 IMMUNOSENESCENCIA CAMBIOS EN LA FUNCION DE LOS MONOCITOS CON EL ENVEJECIMIENTO Disminución en expresión de CD14 (inmunidad innata) Menor citotoxicidad Disminución en producción de superoxido

7 IMMUNOSENESCENCIA CAMBIOS RELEVANTES EN CELULAS T ASOCIADOS CON ENVEJECIMIENTO ● Reducción en número de células T ● Aumento en células T de memoria (CD45RO) ● Disminución de células T naïves (CD40RA) ● Disminución en respuestas proliferativas a mitógenos y antígenos ● Disminución en DTH (delayed-type hypersensitivity)

8 IMMUNOSENESCENCIA Una vida prolongada y una carga antigénica crónica pueden representar la principal fuerza generadora de inmunosenescencia, al reducir el número de células T naïve, resultando en su sustitución por clones expandidos de células T efectoras antigeno-específicas y de memoria, que muestran un fenotipo y diferenciación tardios El factor más importante desarrollo de inmunosenescencia en los mamíferos es la involución tímica El timo y el sistema inmunológico humano generalmente se cree que han evolucionado hasta años, mientras que el promedio de vida es ahora dos veces mayor (~80 años)

9 IMMUNOSENESCENCIA La disminución relacionada con la edad en la función inmune hace que las personas de edad sean más susceptible a infecciones oportunistas, enfermedades crónicas, incidencia de cáncer y menos capaces de generar una respuesta de protección inmune a la vacunación Las células T de memoria generadas durante la edad temprana, generalmente funcionan bien en la vejez Mientras que la memoria inmune generada más tarde por las personas mayores, funciona mal

10 Afecta la respuesta vacunal en forma diversa
IMMUNOSENESCENCIA Declinación en la respuesta inmune a retos antigénicos en relación con las Vacunas Infecciones Afecta la respuesta vacunal en forma diversa Immunosenescence is the decline in efficiency of fighting infection as the immune system ages. It is multifactorial and relates to aspects of both humoral and cellular immune response. Although harder to measure, it is widely thought to also relate to behavioral changes of the organism as a whole and to breakages in the barrier protection of skin and mucous membranes. Overall this leads to a higher incidence of infection, increased morbidity and mortality from infection, and secondary complications occurring more commonly than in younger persons with intact immune systems. For our purpose as it relates to vaccination, we will focus on immunosenescence as it applies to antibody and cellular immune response to an immune challenge (vaccine or infection). As with many organ systems and the organism as a whole, the concept of less efficient homeostasis, or tight regulation of physiologic processes plays a role in the decline of efficacy. Immunosenescence does not affect vaccine responses equally for all vaccines. Tetanus vaccine response remains robust even in frail, elderly persons. Influenza vaccine response in contrast declines markedly with Immunosenescence. While this does not change vaccines being cost effective in late life, it does reduce their effectiveness.

11 MORTALIDAD POR EPV EN ADULTOS
99% de las muertes anuales por EPV se observan en adultos 90% de las muertes ocurren en ancianos Enf. neumocóccica e Influenza principales causas de muerte por EPV Muertes anuales por EPV – USA 2010 Fuente: CDC, IOM La mortalidad por EPV en adultos es 200 veces mayor que en niños

12 E.N. CAUSA PREDOMINANTE DE MUERTE PREVENIBLE EN INFANTES Y ADULTOS MAYORES, GLOBALMENTE
Estimated number of deaths (WHO 2002) a Preventable diseases aPolio, diphtheria, yellow fever World Health Organization. Global immunization data; January Accessed April 26, 2009.

13 SINDROMES PRINCIPALES DE E.N.I.
Casos anuales Estimados Meningitis: 3.000 Bacteremia: Neumonía: S. pneumoniae es la principal causa de NAC. Representa el agente etiológico em 30-50% de los casos de NAC en pacientes en EEUU.1,2 (WHO. September. 2009/pg 1/para 4/lines 1-2; CDC Pink Book. 2009/pg 218/col 2/para 5/lines 1-5) CDC. MMWR Recomm Rep. 1997;46(RR-8):1-24.

14 CARGA DE ENFERMEDAD POR ENI
Tasas estimadas de incidencia: casos/ para todas las edades 50 casos/ en ≥65 años EU, SC 86-87 US, OH 91-93 Canadá, 95 Suecia, 81-95 Noruega, 96 Finlandia, 83-92 Dinamarca, 99 Francia, 94-98 España , 88-99 Israel, 94-96 Australia, 95-98 N. Zelanda, 98-00 60 70 80 90 ENI casos por Incidencia de enfermedad neumocóccica invasiva en países desarrollados 30 40 50 10 20 Todas las edades >65 años Adaptado de: Fedson and Musher. In: Vaccines, 4th ed., 2004 y 'PINK BOOK' 10th edition February 2007

15 ENI – CARGA DE ENFERMEDAD
En adultos, la edad avanzada predispone a la ENI  Immunosenescencia y comorbilidades En países con vacunación universal en niños, la mayor parte de la carga de enfermedad por ENI es ahora en los adultos mayores: Causa más importante de NAC en adultos : ~30-50% de casos hospitalizados Causa más importante de meningitis bacteriana en adultos Tasa de letalidad de bacteremia neumocóccica en adultos y ancianos en EEUU: 15-20% en adultos 30-40% en adultos mayores Lynch JPIII, Semin Respir Crit Care, 2009; ACIP, MMWR,1997; Weisfelt M, The Lancet, 2006

16 Epidemiología: IRA y Neumonía
Infección Respiratoria: 1000/ 100 mil habitantes en adultos Latinoamérica: 621 mil casos 71 mil muertes. Neumococo 50-70% IRA hospitalización en adultos. 21% De todas las muertes. Colombia: Adultos mayores representan 66% de la mortalidad por neumonía, 58% por sepsis y ±30% de las meningitis. En Bogotá el 20% de los egresos hospitalarios en adultos mayores es por Neumonía. Mortalidad es de 121/ 100 mil ( 5 veces mayor que en el paciente pediátrico. 1,6 millones anuales 600 mil en adultos mayores. Castañeda-Orjuela C et al Vaccine Fedson D, et al, Vaccine 99. Mientras queen países desarrollados es menos de 100 por 100 mil, EN EKL ESTUDIO DE EFICACIA DELA VACUAN DE 14 VALENCIAS POLISACARIDA CON MAS DE 12 MIL PERSONAS LA INCIDENCIA EN EL GRUPO PLACEBO DE NEUMONIA FUE DE ALREDEOR DE

17 Epidemiología de eni en latinoamerica
Los costos directos médicos de tratar la neumonía neumocóccica bacteriémica en Latinoamérica varían desde US$993 hasta US$3.535 por persona, y el costo del tratamiento para la meningitis bacteriémica alcanza cerca de US$4.490 para las personas mayores. Las tasas de letalidad para ENI pueden ser tan elevadas como el 35 por ciento en los estudios de Argentina, Brasil, Chile y Uruguay. Para la meningitis neumocócica, los estudios en siete países mostraron que el porcentaje de personas que murieron tras infectarse fluctuaba entre 9-58% De La Hoz F., et al. 2013

18 Epidemiología de eni en latinoamerica
En cinco países estudiados (Argentina, Brasil, Chile, Colombia y Uruguay), la ENI acarrea costos considerables para los sistemas de atención de salud, generando hasta US$4.490 por caso. Los costos totales de atención de salud en estos países oscilaron entre US$0,94 millones y US$14,1 millones, con los mayores costos incurridos por las personas de la tercera edad. En total, los gastos en atención sanitaria en términos de PIB per cápita para la EIN entre personas mayores de 5 años en la región se estimaba en 0,1 por ciento en comparación con 8 a 10 por ciento del PIB gastado, en la atención de salud general. De La Hoz F., et al. 2013

19 NEUMOCOCO – CARGA DE LA ENFERMEDAD
Cada  año, en EEUU, la ENI ocasiona: Cerca de 40,000 muertes, más que todas las demás enfermedades prevenibles por vacunación en conjunto Más del doble de muertes que las ocasionadas por el SIDA Casi 25% más muertes que las ocasionadas por el cáncer de próstata Casi el mismo número de muertes que las causadas por el cáncer de mama Según la Comisión Nacional para las Prioridades de Prevención de EEUU, la vacunación contra neumococo en >65 años y la influenza en >50, tiene un impacto incluso mayor que las pruebas de tamizaje de colesterol o de cáncer de cuello uterino

20 NEUMONÍA EN EL ADULTO MAYOR
La causa más común de neumonía adquirida en la comunidad en > 60 años Haemophilus influenzae Chlamydia spp Mycoplasma pneumoniae Virus respiratorios Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis No identificada 4% 13% 3% 12% 48% 34% 20 40 60 80 N° de sujetos (n = 140) Adaptado de: Jokinen et al. Clin Infect Dis (8)

21 NEUMOCOCO SEROTIPOS CAPSULARES
Al menos 90 serotipos de S. pneumoniae. Cada uno posee una cápsula de distinta composición química Cada serotipo estimula producción de Ac específicos Minoría de los serotipos causa mayoría de los casos 8-10 serotipos causan 2/3 de infecciones neumocóccicas severas en adultos Fedson, Musher, in Vaccines, 1994 Henrichsen, J Clin Microbiol, 1995 UK DoH, Immunisation Against Infectious Disease, 1996

22 VACUNA NEUMOCOCCICA POLISACARIDA 23-VALENTE
Serotipos vacunales de laVNP-23 se asocian con ~ 80-90% de todos los casos de ENI en la mayor parte de los países estudiados La vacunación induce la producción de anticuerpos anti-capsulares tipo-specificos contra 23 serotipos - Niveles de anticuerpos varian de acuerdo al seroptipo Antígenos independientes de cel-T no estimulan una buena memoria inmune - Respuestas de anticuerpos declinan con el tiempo (> 5 años) - pobremente inmunogénica en niños < 2 años de edad - revacunación no induce respuesta de efecto ‘booster’ Fedson, Musher, in Vaccines, 1994 Henrichsen, J Clin Microbiol, 1995 UK DoH, Immunisation Against Infectious Disease, 1996

23 VNP-23 PROTECCIÓN EN GRUPOS DE RIESGO
VNP23 es efectiva contra la ENI en adultos mayores y en personas con enfermedades subyacentes Enfermedad subyacente (N° aislamientos en vac./no vac. ) Efectividad (%) Diabetes mellitus (9/122) Asplenia anatómica (89/23) Enf. Vascular coronaria (15/73) Insuficiencia cardiaca congestiva (20/96) Enfermedad pulmonar (50/186) Inmunocompetente ≥65 años (70/373) 95% CI: 50-95% % 95% CI: 14-95% % 95% CI: 23-90% % 95% CI: 17-88% % 95% CI: 26-83% % 95% CI: 57-85% % Nota: Los datos son para pacientes que recibieron la vacuna de 14 o de 23 valencias. La efectividad global para pacientes que recibieron la vacuna de 23 valencias fue de 60%. Adaptado de: Butler et al. JAMA, 1993; 270(15)

24 VACUNA NEUMOCOCCICA CONJUGADA
Polysaccharide And lipid (LPS) Pneumococcal bacterium Lipid CRM197 Protein Carrier Or H. Influenzae Protein D Carrier Or Diiphteria/Tetanus toxoid Co-valent binding Purification process Polysaccharide-protein conjugate Transforma Ag cel-T independientes en Ag cel-T dependientes para: Inducir resp cel-T dependiente más vigorosa Activar cel-T ayudadoras apara asistir a las cel B en la respuesta humpral Activar cel para asisitir en el establecimiento de la memoria inmunológica Inducir una respuesta de refuerzo (booster) Toxoides frecuentemente empleados como proteinas transportadoras ya que son fuertemente inmunogénicos

25 MMWR, / 61(21); ACIP recomienda una dosis única de VNP23 para los >65 años. Además, para los adultos inmunocompetentes de 19 a 64 años de edad, debe administrarse VNP23 a los que tengan condiciones crónicas como el alcoholismo, diabetes mellitus o enfermedad pulmonar crónica y aquellos que son fumadores Los adultos que recibieron VNP23 antes de los 65 años por cualquier indicación, deben revacunarse a los 65 años o más tarde, si han pasado al menos 5 años desde la dosis anterior. ACIP no recomienda la revacunación rutinaria con VNP23 debido a datos insuficientes sobre su beneficio clínico, grado y duración de la protección y seguridad Aunque aún no recomendada para su uso rutinario por ACIP, la VNC13 está disponible para su uso entre los adultos de 50 años de edad y mayores La indicación expandida aprobada recientemente por la U.S. FDA, se basa sobre la respuesta inmune inducida por la VNC-13, No hay estudios controlados en adultos que demuestren un descenso en la incidencia de NN o NNI después de la vacunación con VNC-13

26 Recomendaciones de ACIP para uso de VNP23 y VNC13
Personas naive a la vacuna neumocócica. Adultos inmunosuprimidos ≥19 años funcionales o con asplenia anatómica, fístulas de LCR, o implantes cocleares, no vacunados previamente con VNC13 o VNP23, deben recibir una dosis de VNC13, seguida por una dosis de VNP23 al menos 8 semanas más tarde. Se recomienda una 2da dosis de VNP23, 5 años después de la 1ra dosis de VNP23, para las personas de 19–64 años con asplenia anatómica o funcional y para individuos inmunosuprimidos. Además, quienes recibieron VNP23 antes de los 65 años de edad por cualquier indicación deben ser revacunados a los 65 años o después, si han transcurrido al menos 5 años desde su dosis de VNP23 anterior.

27 Recomendaciones de ACIP para uso de VNP23 y VNC13
Vacunación anterior con PPSV23. A los adultos de ≥19 años con condiciones de inmunosupresión funcional o con asplenia anatómica, fístulas de LCR, o implantes cocleares y que han recibido previamente ≥1 dosis de VNP23 se les debe dar una dosis de VNC13 ≥1 año después de haber recibido la última dosis de VNP23. Para quienes requieren dosis adicionales de VNP23, la primera dosis no debe ser administrada antes de 8 semanas después de la administración de la VNC13 y al menos 5 años después de la última dosis de VNPV23

28 Comparacion de serotipos de neumococo Cubiertos por PPV23 y PCV13
4 5 6B 7F 8 9N 9V 10A 11A 12F 14 15B 17F 18C 19A 19F 20 22F 23F 33F PCV13 6A Antibiotic-resistant strains Serotypes covered exclusively by PPV23 Serotypes covered exclusively by PPV23, associated with high mortality rate compared to serotype 1 Odds Ratio ≥ 3 Siete serotipos en rojo responsable por >80% de los serotipos R a penicilina Cuatro serotipos en azul se asocian con más elevada letalidad Pneumovax, Summary of Product Characteristics ; 2. Prevenar 13, Summary of Product Characteristics 3 LynchJP, Zhanel, Semin Respir Crit Care Med,2009 (2); 4. Harboe ZB, Plos Medicine,2009

29 % DE ENI POTENCIALMENTE PREVENIBLE POR TIPO DE VACUNA, EDAD Y PRESENCIA DE CO-MORBILIDAD - 2010
100% 80% PPV23/No PCV13 PCV13 Otra 60% 40% 20% 0% Co-morbilidad presente* Si No Si No Si No Grupo de edad 18 a 49 50 a 64 65 o más *ACIP indicaciones para PPV23, excludyendo asma y fumar

30 REEMPLAZO DE SEROTIPOS VACUNALES POST INTRODUCCIÓN PCV 7 DIFERENCIAS EN < 5 A Y > 65 A.
Expert Rev. Vaccines 10(8), 1143–1167 (2011)

31 HIPORESPUESTA ? PCV 7-PPS 23: PPS 23-PCV7:
Daniel M. Musher et al, CID 2011:52 Estudio realizado en pacientes con neumonía previa Grupo de estudio pac sobrevivientes a NN. Estímulo inicial seguido de supresión por cel regulatorias en revacunación?

32 LA RESPUESTA DEPENDE DEL INTERVALO
Intervalo menor a un año Intervalo de 1-5 años Intervalo mayor a 5 años PPS PCV PCV PPS Daniel M. Musher et al, CID 2011:52

33 PCV13 EN ADULTOS UN MUNDO DEMASIADO IDEAL?
Resultados favorables a la PCV13 son sensibles a premisas en relación con la efectividad de la PCV13 contra NPP Si la efectividad contra NPP es baja, entonces la actual recomendación de PPSV23 sale favorecida Mayor cobertura de serotipos por PPSV23 ofrecería mejor protección contra IPD En el escenario basal, se asumió que la PPSV23 no tiene efecto alguno sobre la NPP, mientras que la PCV13 protegería contra la NPP….????? Smith K, et al. JAMA. 2012;307(8):

34 BRITISH JOINT COMMITTEE ON VACCINATION & IMMUNISATION Pneumococcal sub-committee. London, may 2012
“….Given the likely continuing uncertainty about the effectiveness of PCV13 against NBPP in clinical risk groups, the very high cost of a program, the strong evidence of rapidly increasing indirect protection from the use of PCV13 in routine childhood immunization, and the time it would take to implement what would be a very large vaccination program, the sub-committee advised against the use of PCV13 in clinical risk groups or in older adults. (Neither the vaccination of clinical risk groups nor of older adults are likely to be cost effective and the programs would rapidly become even less effective and cost effective with time and indeed not effective following the disappearance of the PCV13 serotypes as a result of the routine childhood immunization program)”

35 ASPECTOS AUN DESCONOCIDOS
¿Cual es el nivel protector de anticuerpos específicos y de OPA? ¿ Es la PCV 13 efectiva en prevenir Neumonía Neumocóccica no-bacterémica o ENI en adultos ? ¿ Es la sustitución de serotipos un riesgo en las poblaciones adultas o pediátricas vacunadas con PCV13 ? Como resultado, la vacunación de los adultos con PCV13 pudiera ya, o muy pronto, volverse irrelevante. Este es el argumento más sólido contra el empleo rutinario de la PCV13 en adultos, sanos no inmunocomprometidos

36 RECOMENDACIONES GENERALES VACUNA NEUMOCOCCICA CDC/ACIP
Condición Cronograma Todas las personas de edad ≥65 años repetir en 5 años Enfermedad pulmonar crónica (EPOC, fibrosis quística) repetición en 5 años Enfermedad cardíaca, Diabetes mellitus Síndrome nefrótico o insuficiencia renal Enfermedad hepática Esplenectomía (funcional o anatómica) 2 semanas antes, repetir en 5 años Transplante de órganos 2 Semanas antes del trasplante de órganos, si es posible; repetir en 5 años Quimioterapia inmunosupresora 2 semanas antes, si es posible; repetir en 5 años Infección por VIH Infecciones neumocócicas recurrentes (7) CDC. Prevention of pneumococcal disease. Recommendations of the ACIP. MMWR 1997; 46 (N° RR-8): 1-24

37 Factores predisponentes de enfermedad neumocócica
Foco sobre Enfermedades Crónicas RIESGO DE DESCOMPENSACION DE ENFERMEDAD SUBYACENTE Y RIESGO AUMENTADO DE ENFERMEDAD NEUMOCOCICA Enfermedad pulmonar Enfermedad cardiovascular Enfermedad renal Diabetes Cirrosis hepática Pneumococcal infections are more frequent and more severe in patients with chronic conditions. (7A) Chronic diseases may impair body defence systems (e.g altered pulmonary clearance mechanism in chronic obstructive pulmonary disease). (8 A) Chronic alcoholism is also associated with a high risk of pneumococcal infection, probably because of multiple risk factors. (5 B,C) References: (5) Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In Mandell G, Bennett JE, Dolin R editors. Principles and practice of infectious disease. 4th ed. New York, USA: Churchill Livingstone, Inc.; p (7) Center for Diseases Control and Prevention. Prevention of pneumococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 1997; 46 (N° RR-8): 1-24. (8) Salyers AA, Whitt DD. Streptococcus pneumoniae. In bacterial Pathogenesis: A Molecular Approach. 2nd Edition. Washington, USA: ASM. (7) CDC. Recommendations of the ACIP. Prevention of pneumococcal disease. MMWR 1997; 46 (N° RR-8): 1-24

38 ENFERMeDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC) UN IMPORTANTE PROBLEMA DE SALUD
Según la OMS: 80 millones padecen de EPOC severa >3 millones mueren de EPOC, ≈5% de todas las muertes globalmente Durante última década EPOC fue la 5ta causa de muerte más importante Las proyecciones indican que las muertes por EPOC aumentarán >30% durante los próximos 10 años Se espera que EPOC se convierta en la 4ta causa principal de muerte a nivel mundial para el 2030 (9) World Health Organization. Chronic respiratory diseases. Burden. [Online]. 2007; [1 page]. Available from: URL: respiratory/copd/burden/en/index.html

39 Pacientes con enfermedad pulmonar crónica a mayor riesgo de ENI, en especial los adultos mayores
Figure 4: Age-specific incidence of Invasive Pneumococcal Disease in healthy adults versus patients with Chronic lung disease. Adapted from Kyaw and al, 2005 233.4 71.2 The present study included cases of invasive pneumococcal disease that occurred in 1999 and 2000 in persons ≥ 18 years old. (22D) The population under surveillance was estimated by the US Bureau of the Census to be 14.7 million in 1999 and 15.1 million in (22E) Study data were obtained from 2 national systems: -the Active Bacterial Core surveillance (ABCs; a component of the Emerging Infections Program of the Centers for Disease Control and Prevention [CDC]) -the National Health Interview Survey (NHIS). (22F) Results -Incidence rates were higher in adults with chronic illnesses than they were in healthy adults. -Incidence rates in persons with chronic illnesses also varied by age: For adults with Chronic lung disease, a higher rate was seen in older adults than in young adults. (22H) -The incidence rate in adults with chronic lung disease was 16.3 cases/100,000 persons (95% CI, cases/100,000 persons) in those years old and increased significantly to (95% CI, ), (95%CI ), and (95% CI, ) cases/100,000 persons in adults years old, years old, and ≥ 80 years old, respectively (P<.001). (22C) Reference: (22) Moe H Kyaw. The Influence of Chronic Illnesses on the Incidence of Invasive Pneumococcal Disease in Adults. JID 2005;192:377-86 (22) Moe H Kyaw. The Influence of Chronic Illnesses on the Incidence of Invasive Pneumococcal Disease in Adults. JID 2005;192:377-86

40 Circulo vicioso de la EPOC
Bacterial product Airway epithelial injury Bacterial colonization impaired ciliated cell clearance mechanism Inflammatory response Progression of COPD Increased elastolytic activity Altered elastase- Anti-elastase balance Initiating factors: Smoking, Chronic bronchitis, Childhood respiratory disease… Two types of host defense play key roles in preventing and limiting the severity of S.pneumoniae infection: - the spleen - the ciliated cells clearance (8A) The tracheobronchial ciliary escalator is of paramount importance in maintaining sterility of the lower respiratory tract by transporting bacteria trapped in mucus toward the pharynx. (23C) Factors such as smoking, chronic bronchitis, childhood respiratory disease or prior influenza infection lead to an impairment of mucociliary clearance. This impairment allows bacterial pathogens to colonize the lower respiratory tract. The presence of bacteria in the lower airways causes damages in two ways. (23 A) Firstly, when there is an infectious agent in the lungs, immune cells such as neutrophils are attracted to the site of infection. Neutrophils release enzymes such as neutrophil elastase which helps to destroy bacteria (44 A). However this enzyme also has negative effects such as impairing host defense, injuring bronchial epithelial cells, and destroying many components of the lung extracellular matrix. (45 A) Most important, neutrophil elastase is capable of degrading elastin, an important component of the lung elasticity. .(46A) Elastin is relatively conserved throughout life and once damaged or destroyed it is difficult to replace it. This contributes to the progression of COPD. (46 B) Anti-elastase inhibitors such as A-1-antitrypsin help to regulate the activity of elastase. (45 B) However at inflammatory sites, neutrophil elastase is able to evade regulation which can lead to acute lung injury. (44 B) Therefore, A-1-antitrypsin plays a delicate balancing act, allowing enough neutrophil elastase to be present for host defense, yet at the same time providing an anti-neutrophil elastase screen to prevent excessive enzyme from injuring host tissue. (44C) Secondly during bacterial colonization, bacteria in the lower airways are likely to be in a constant state of turnover releasing bacterial products. (23 E, F) These bacterial products can lead to airway epithelial injury: Epithelial injury in the large airways would contribute to bacterial persistence, and in the small airways could contribute to the respiratory bronchiolitis that causes progressive airways obstruction (23 D,G). Furthermore, bacterial products can cause further impairment of mucociliary clearance due to enhanced mucus secretion and disruption of normal ciliary activity. ( 23B) This allows bacteria to persist in the lower respiratory tract, thereby maintaining the vicious circle. (23A) References: (8) Salyers AA, Whitt DD. Streptococcus pneumoniae. In: Bacterial Pathogenesis: A Molecular Approach. 2nd ed. Washington, USA: ASM Press; p (23) Sanjay Sethi. Bacterial infection and the Pathogenesis of COPD. Chest 2000;117; (44) Interpro. Serpins:1-antitrypsin. [Online] Available from: URL. http//: (45) Greene. Local impairment of anti-neutrphil elastase capacity in community-acquired-pneumonia. The journal of infectious diseases. 2003;188:769-76 (46) Russell. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002;283:L867-L873 Figure 5: Schematic diagram of the vicious circle hypothesis of the role of bacterial colonization in the progression of COPD. Adapted from Sanjay, 2000 (8) Salyers AA, Whitt DD. Streptococcus pneumoniae. In: Bacterial Pathogenesis: A Molecular Approach. 2nd ed. Washington, USA: ASM Press; p (23) Sanjay Sethi. Bacterial infection and the Pathogenesis of COPD. Chest 2000;117;

41 LA VNP-23 VALENTE ES EFECTIVA EN PREVENIR LA NAC EN PACIENTES CON EPOC
76% eficacia en pacientes <65 años 48% eficacia en pacientes con EPOC severa Cumulative proportion of patients without pneumonia Log rank = 6.68 P= .0097 1 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 Cumulative proportion of patients without pneumonia 1 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70 Log rank = 3.85 P = 0.049 The objective of this study was to evaluate the clinical efficacy of the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in immunocompetent patients with COPD. (A) This study was carried out in 596 patients with COPD of mean age 65.8 years, 298 of whom received the Pneumo 23 vaccination. (B) No cases of pneumococcal pneumonia were found in vaccinated persons against 5 cases in unvaccinated persons (F) The study started in October 1999 and was completed in july 2004, which allowed for a minimum follow up of 3 years for each patients. (I) Patients were included in the study if they had not been previously vaccinated and had a spirometric diagnosis of COPD at the Pneumology Service of the University Hospital of Valme (in the southern health area of Seville). Patients were excluded from the study if they were pregnant, were immunosuppressed, or had known neoplasia, renal insufficiency in dialysis, HIV infection, hypogammaglobulinaemia,or anatomical or functional asplenia. (J) In summary, PPV should be given to patients with COPD aged < 65 years, especially if they have severe airflow obstruction. (L) Reference: (34) Alfageme. Clinical efficacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006;61; Figure : Cumulative proportion of patients <65 years without pneumonia during the follow up period. 3 cases for vaccinated persons 16 cases for unvaccinated persons Figure : Cumulative proportion of patient with severe COPD without pneumonia during the follow up period. 12 cases for 132 vaccinated persons 20 cases on 114 unvaccinated persons Adapted from Alfageme, 2006 Adapted from Alfageme, 2006 VNP-23 valente aun más efectiva en pacientes menores de 65 años con EPOC severa: 91% eficacia (34) Alfageme I, Vazquez R, Reyes N et al. Clinical efficacyof anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006;61;

42 VACUNA NEUMOCOCCICA EN ENFERMEDAD RENAL CRONICA
VNP-23 en pacientes con enfermedad renal crónica Dosis única IM o SC a todos los pacientes dialisados ≥2 años Revacunación 3 años después de dosis previa en niños con IRC ≤10 años para el momento de revacunación Otros pacientes bajo diálisis, luego de 5 años deprimera dosis Racionalidad Pacientes con IRC a mayor riesgo de neumonía ≥75% pacientes responden adecuadamente a la vacunación En personas sanas los títulos de anticuerpos permanecen elevados por ±5 años y disminuyen a niveles de pre vacunación depués de 10 años, pero en los pacientes con IRC ocurre un rápido descenso en 6 meses a 5 años después de la vacunación La vacuna neumocóccica es muy bien tolerada Indian J Nephrol 2005;15, Supplement 1: S72-S74

43 LA IRC IMPLICA UN ALTO RIESGO DE ENFERMEDAD NEUMOCOCCICA
La neumonía permanece como una causa relevante de morbilidad y mortalidad en pacientes con IRC Las tasas de neumonía durante el primer año de hemodiálisis se han incrementado gradualmente de 24,8 hospitalizaciones/100 pacientes-años a riesgo hace 2 décadas, a >30,6 hospitalizaciones/100 pacientes-años a riesgo actualmente S pneumoniae es responsable por hasta 53% de los casos de neumonía reportados en pacientes con diálisis Tasas de mortalidad post-neumonía en pacientes con diálisis: hasta14-16 veces mayor mortalidad comparado con la población general The Use of Vaccines in Adult Patients With Renal Disease Am J Kidney Dis 2005, 46:

44 VACUNACION NEUMOCOCCICA EN ENFERMEDAD RENAL CRONICA
Infecciones segunda causa más común de muerte en pacientes con IRC avanzada Los centros con protocolos de vacunación muestran tasas menores de infección y disminución en la morbilidad y mortalidad La vacunación rutinaria reduciría el costo total de manejo de la IRC avanzada y potencialmente mejoraría el bienestar de los La vacunación es subutilizada en los pacientes con IRC y es una intervención fácilmente disponible para mejorar los descenlaces de la enfermedad Kausz A; Pahari D Semin Dial 2004 Jan-Feb;17(1):9-11

45 Lab confirmed influenza Vaccine effectiveness
Como definir Influenza? No existe una definición de caso clínico estandar para la influenza Lab confirmed influenza 100 89% 90 ILI 80 63% 70 Acute respiratory illness 60% 60 Vaccine effectiveness 50 40 Two large scale retrospective field studies have demonstrated the effectiveness of VAXIGRIP® in 43,272 Russian working adults in comparison with 46,528 non-vaccinated gender and age-matched controls in Moscow during the 1997–98 season and in 53,382 French military personnel during the 1989–90 season. VAXIGRIP® effectiveness increases with the specificity of the outcome and attains 89% against virus confirmed influenza disease. 28% 30 20 Especificidad 10 K.L. Nichol / Vaccine 24 (2006) 6726–6728

46 INFLUENZA - MUERTES EN EXCESO
Muertes por neumonía y FLU observadas (línea gruesa) y esperadas en ausencia de actividad epidémica de FLU (línea fina). IC 95% superior de muertes esperadas  umbral epidémico (línea cortada). Argentina,

47 NEUMONIA Y MORTALIDAD POR INFLUENZA

48 MORTALIDAD VERSUS TASA DE INFLUENZA EN LA POBLACIÓN SEGÚN ESTADO DE VACUNACIÓN
Armstrong B, et al. BMJ. 2004; 329 (7467): 660 Curvas de regresión ajustadas x mortalidad diaria, según # muestras influenza A pos. reportadas en RU durante la semana previa, usando un modelo de Poisson, controlando por mes, temperatura y número de días a partir del 31 de Dic

49 Condicones cronicas con riesgo mayor de complicaciones por influenza
Personas que tienen condiciones médicas incluyendo: Asma Alteraciones neurológicas y de desarrollo neuromotriz, incluyendo trastornos del cerebro, médula espinal, nervios periféricos y músculo, tales como parálisis cerebral, epilepsia (trastornos convulsivos), accidente cerebrovascular, discapacidad intelectual (retraso mental), de moderado a grave retraso del desarrollo, muscular, distrofia o lesión de la médula espinal Enfermedad pulmonar crónica (como EPOC y fibrosis quística) Cardiopatía (como la enfermedad cardíaca congénita, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad coronaria) Trastornos hematológicos (como la enfermedad de células falciformes) Trastornos endocrinos (como diabetes mellitus) Trastornos renales Trastornos hepáticos Patología metabólicas (como trastornos metabólicos hereditarios y desordenes mitocondriales) Inmnosupresión por enfermedad o medicamentos (tales como las personas con VIH o SIDA, o cáncer, con esteroides crónicos) Menores de 19 años de edad que están recibiendo terapia de aspirina a largo plazo Personas con obesidad mórbida (índice de masa corporal, o IMC, de 40 o más)

50 COSTOS ASOCIADOS CON LA INFLUENZA
Costo total anual de brotes de influenza varía entre $1- 6 millones x hab (Francia, Alemania y EEUU) Costos de hospitalización Pérdida de productividad por ausentismo laboral Vidas perdidas Costos indirectos anuales: 82% del costo total en Alemania 80–90% en Francia 88% en EEUU Significant costs associated with influenza - USA, 2005 10 8 65+ years 19-64 years 6 0-18 years Costs (billions US$) 4 tal 2 Direct costs Indirect costs  Los costos indirectos representan la mayor parte de la carga económica total de la influenza 1) World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec 2005; 33: 279–287. 2) Molinari NM. Vaccine 2007; 25: 5086– ) Kressin BW, Hallauer JF. Deutsches Ärzteblatt 1999; 96: B275–B276 4) Levy E. Pharmacoeconomics 1996; 9: 62–66. 5) Weycker D, et al. Vaccine 2005;23:1284–1293 50 50

51 INFLUENZA Y DIABETES Las personas con diabetes tienen seis veces más probabilidades de ser hospitalizados por complicaciones de la influenza y casi tres veces más de morir a consecuencia de ellas Más del 10 por ciento de las muertes relacionadas con la influenza y neumonía se atribuyen a la diabetes. La influenza puede interferir con los esfuerzos para controlar los niveles de glicemia en los diabéticos, poniéndolos en mayor riesgo de elevaciones o descensos marcados y de cetoacidos, en especial en aquellos con diabetes tipo 1 MMWR October 9, 2009 / 58(39); Influenza Vaccination: An Unmet Need in Patients With Diabetes Clinical Diabetes 25: , 2007

52 Influenza y diabetes La vacunación contra la influenza...
Se asocia con ≥70% de reducción en hospitalizaciones y muerte en personas con diabetes. Es la intervención más eficaz para reducir el impacto de la gripe Las personas con diabetes deben recibir la vacuna de influenza inyectable, NO la vacuna nasal viva atenuada. La vacunación es especialmente importante en personas con diabetes y contacto doméstico cercano y cualquier personal responsable del manejo de pacientes diabéticos fuera del hogar

53 Influenza en pacientes con irc
Complicaciones de la influenza Neumonía La mortalidad por infecciones pulmonares es diez veces mayor en los pacientes IRC avanzada -Influenza primaria -Superinfección bacteriana Complicaciones del SNC como el síndrome de Reye Miocarditis miositis rabdomiólisis Exacerbaciones de condiciones médicas subyacentes Muerte Segunda causa de muerte más importante en IRC avanzada Clin J Am Soc Nephrol 3: 1487–1493, 2008

54 La Dermis: Un órgano Inmunocompetente
La dermis contiene poblaciones de células dendríticas (CDC) especializadas llamadas Las CDCs se encuentran en un componente estratégico perivascular de la dermis Las CDCs ayudan a regular la respuesta inmune ante cualquier antígeno que pase a través de la piel Otras células inmunes están presentes en la dermis Las células T, macrófagos, mastocitos... La dermis contiene casi dos veces más células T que la circulación sanguínea Several populations of DC have been described in the dermis and they are called dermal DC and have a strategic location in perivascular niche playing…… Other immune…… like T cells, macro and mast cells Therefore dermis is an attractive site for inducing a efficient vaccination response La dermis es un componente altamente reactivo del sistema inmune de la piel Nicholas JF et al. Expert Reviews 2008

55 Vacuna influenza ID / IDflu®
Vacuna trivalente, inactivada que contiene viriones fragmentados No adjuvantes Dosis/Indicaciones: 9 µg HA (Hemaglutinina) : años de edad 15 µg HA : ≥60 años de edad IDflu® no recomendada para uso en niños o adolescentes(<18 años) Two formulations 9 and 15µg of HA /strain are available to provide effective flu protection against adults and eldely respectively. This vaccine is a triavalent inactivated flu vaccine without adjuvant. The 9µg is recommended for adults from 18 to 59 years of age The 15µg is recommended for subjects over 60 years of age. For children and adolescents the data is insufficeint and the ID needle is not fully adapted for the young children (under 6 years of age)

56 Shawn A. N. Gilchrist, Angeline Nanni, Orin Levine
Am J Pub Health, 2012,; 102: 596–605.

57 VACUNACION CONJUNTA INFLUENZA/NEUMOCOCO
*Mayor impacto en prevención de hospitalización y mortalidad en mayores de 65 anos y pacientes a riesgo

58 MUCHAS GRACIAS!