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MANEJO DE LA ANEMIA DEL PREMATURO ¿Cu á ndo transfundir? Jacinto A. Hernández, MD Profesor de Pediatría y Neonatología University of Colorado Health Sciences.

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1 MANEJO DE LA ANEMIA DEL PREMATURO ¿Cu á ndo transfundir? Jacinto A. Hernández, MD Profesor de Pediatría y Neonatología University of Colorado Health Sciences Center

2 VALORES MEDIOS HEMATOLOGICOS DE LAS CELULAS ROJAS DURANTE LA GESTACION SEMANAS DE GESTACION TERMINO Hb (g/dL) Hct (%) CR (10 6 /mm 3 ) VCM (fl) RETIC (%) DIAM ( )

3 Cambios Fisiológicos Postnatales en los Valores de Hemoglobina Al nacer Edad (meses) Infantes a Término (>3000 g) Inf. Pretérmino (<1500 g) Concentración de Hgb (gramos/dl)

4 Anemia de la Prematuridad Cambios Postnatales en Hemoglobina Ref: Dallman PR, Anemia de Prematuridad. Ann Rev Med. 1981; 32:143.

5 ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Perfil Clínico Comúnmente afecta a infantes 32s y 1500gComúnmente afecta a infantes 32s y 1500g Más profunda y temprana que la anemia fisiológicaMás profunda y temprana que la anemia fisiológica Puede alcanzar niveles subóptimos de Hgb para mantener las demandas tisulares de O2Puede alcanzar niveles subóptimos de Hgb para mantener las demandas tisulares de O2 Normocítica – NormocrómicaNormocítica – Normocrómica Nutricionalmente insensibleNutricionalmente insensible Asintomáticos > sintomáticosAsintomáticos > sintomáticos Mejoría espontánea a partir del 3 er o 4 to mesMejoría espontánea a partir del 3 er o 4 to mes

6 Prematuridad y Transfusiones en las Unidades Neonatales Ref: Bifano, Clin Perinatol. 1995; 22:657

7 ANEMIA EN EL INFANTE PREMATURO Factores Causales/Contribuyentes CANTIDAD DE SANGRE OBTENIDA PARA PRUEBAS DE LABORATORIOCANTIDAD DE SANGRE OBTENIDA PARA PRUEBAS DE LABORATORIO VIDA MEDIA REDUCIDA DE LAS CELULAS ROJASVIDA MEDIA REDUCIDA DE LAS CELULAS ROJAS CRECIMIENTO RAPIDO POSTNATALCRECIMIENTO RAPIDO POSTNATAL (Incremento Concomitante del Volumen Sanguíneo) PRODUCCION INADECUADA DE ERITROPOYETINA PRODUCCION INADECUADA DE ERITROPOYETINA

8 DEFICIENCIA FUNCIONAL DE HIERRO EN EL INFANTE PREMATURO (32s <1500g) Depósitos de hierro bajos al nacerDepósitos de hierro bajos al nacer Limitada ingesta postnatal de hierroLimitada ingesta postnatal de hierro Pérdidas concomitantes de hierro en las muestras de sangre obtenidasPérdidas concomitantes de hierro en las muestras de sangre obtenidas Tratamiento con EPO Hu-r (acentúa ésta deficiencia funcional)Tratamiento con EPO Hu-r (acentúa ésta deficiencia funcional) Infantes prematuros de muy bajo peso (< 1500g) son propensos a desarrollar un estado de deficiencia funcional de hierro, como resultado de:

9 ANEMIA EN EL INFANTE PREMATURO TEMPRANA: < 7-10 días TEMPRANA: < 7-10 días anemia aguda/subaguda anemia aguda/subaguda anemia iatrogénica anemia iatrogénica TARDIA: > 2 da semana TARDIA: > 2 da semana anemia crónica anemia crónica anemia de la prematuridad anemia de la prematuridad (respuesta eritropoyética subóptima) ( 32 s <1500g) Edad de Presentación

10 Respuesta Eritropoyética Subóptima Producción de EPO es primariamente hepática (A término el 75% de EPO es hepático) Producción de EPO es primariamente hepática (A término el 75% de EPO es hepático) Respuesta eritropoyética hepática es menos sensible a anemia e hipoxia tisular Respuesta eritropoyética hepática es menos sensible a anemia e hipoxia tisular Cambio a producción renal de EPO depende de edad post-concepcional (~42-43 sem.) Cambio a producción renal de EPO depende de edad post-concepcional (~42-43 sem.) Progenitores eritroides normales y altamente sensibles al estímulo eritopoyético Progenitores eritroides normales y altamente sensibles al estímulo eritopoyético Infantes prematuros anémicos muestran niveles bajos de EPO debido a producción inadecuada.

11 ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Impacto Fisiológico Reducción en el transporte sistémico de oxígeno (TSO) Disminución del oxígeno a nivel tisular EL CONCEPTO DE OFERTA Y DEMANDA DE O 2 EL CONCEPTO DE OFERTA Y DEMANDA DE O 2

12 OXIGENACION TISULAR Demanda vs. Oferta

13 CONTENIDO ARTERIAL DE OXIGENO Hb 15 g/dL Hb 15 g/dL pH 7.40 pH 7.40 T° 38°C T° 38°C VOL de O 2

14 TRANSPORTE Y ENTREGA DEL OXIGENO A NIVEL TISULAR Q

15 TSO Crítico P 50 bajo Mayor AS:P Crecimiento TSO Adulto Recién Nacido VO 2 Relación entre Consumo de Oxígeno (VO 2 ) y Transporte Sistémico de Oxígeno (TSO)

16 Respuestas Compensatorias Mejorar la Entrega de O 2 Mejorar la Relación OFERTA : DEMANDA de O 2 Consecuencias Agudas y Crónicas Cuando Fallan los Mecanismos Compensatorios Evidencia de Entrega Inadecuada de O 2 INDICADORES FISIOLOGICOS DE ANEMIA

17 RESPUESTAS COMPENSATORIAS Hemodinámicas Hemodinámicas Taquicardia/ Gasto cardíacoTaquicardia/ Gasto cardíaco Flujo sanguíneo sistémico Flujo sanguíneo sistémico Redistribución circulatoriaRedistribución circulatoria Respiratorias Respiratorias Taquipnea/ Esfuerzo respiratorioTaquipnea/ Esfuerzo respiratorio Consumo de Oxígeno (VO 2 ) Consumo de Oxígeno (VO 2 ) % Extracción de Oxígeno (VO 2 /TSO) % Extracción de Oxígeno (VO 2 /TSO) Actividad Eritropoyética : EPO/Reticulocitos Actividad Eritropoyética : EPO/Reticulocitos

18 CONSECUENCIAS AGUDAS Y CRONICAS DE LA ANEMIA SEVERA Disminución de actividad. Letargia Disminución de actividad. Letargia Alimentación pobre. Crecimiento alterado Alimentación pobre. Crecimiento alterado Respiración periódica. Apnea. Respiración periódica. Apnea. Disfunción multi-orgánica Disfunción multi-orgánica Recuperación inadecuada / Reserva limitada a factores estresantes que incrementan el consumo y demanda de oxígeno Recuperación inadecuada / Reserva limitada a factores estresantes que incrementan el consumo y demanda de oxígeno Metabolismo anaeróbico y acidosis láctica Metabolismo anaeróbico y acidosis láctica

19 ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Manejo OBJETIVOSOBJETIVOS Mantener niveles fisiológicos de CRS Mantener niveles fisiológicos de CRS Limitar el número de transfusiones Limitar el número de transfusiones INTERVENCIONES Medidas anticipatorias y preventivas Transfusión de CRS concentradas Uso de la Eritropoyetina Humana

20 ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Medidas Anticipatorias y Preventivas Aumentar volumen de CRS al nacerAumentar volumen de CRS al nacer Disminuir incidencia/severidad del SDRDisminuir incidencia/severidad del SDR Minimizar pérdidas iatrogénicas de sangre (pruebas de laboratorio)Minimizar pérdidas iatrogénicas de sangre (pruebas de laboratorio) Evaluación periódica, clínica y fisiológica de la anemiaEvaluación periódica, clínica y fisiológica de la anemia Establecer criterios fisiológicos definidos para las transfusionesEstablecer criterios fisiológicos definidos para las transfusiones Minimizar exposición a múltiples donantesMinimizar exposición a múltiples donantes Valorar el riesgo:beneficio de las transfusiones

21 FRECUENTES EN PREMATUROS CON PESO < 1.5 Kg (~80%) FRECUENTES EN PREMATUROS CON PESO < 1.5 Kg (~80%) Restablecer volumen sanguíneo Restablecer volumen sanguíneo Corregir anemia Mejorar Transporte de O 2 Corregir anemia Mejorar Transporte de O 2 MAYORIA DE TRANSFUSIONES : Primeras 2 semanas (~50%) MAYORIA DE TRANSFUSIONES : Primeras 2 semanas (~50%) CRITERIOS NO BIEN DEFINIDOS PARA TRANSFUNDIR CRITERIOS NO BIEN DEFINIDOS PARA TRANSFUNDIR Restitución? Dificultad respiratoria? Restitución? Dificultad respiratoria? S í ntomas? Niveles bajos críticos de hgb? S í ntomas? Niveles bajos críticos de hgb? ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Transfusión de Células Rojas

22 Transfusión de Células Rojas en Prematuros Anémicos Criterios comúnmente usados Mantener HCT > 40% (45%) Mantener HCT > 40% (45%) Enf. Cardiopulmonar SeveraEnf. Cardiopulmonar Severa Mantener HCT > 30% Mantener HCT > 30% Enf. Cardiopulmonar Moderada (FiO 2 < 0.35)Enf. Cardiopulmonar Moderada (FiO 2 < 0.35) Para Cirugía MayorPara Cirugía Mayor Mantener HCT > 25% (27%) Mantener HCT > 25% (27%) Anemia SintomáticaAnemia Sintomática Anemia asintomática (?)Anemia asintomática (?) Ref: Bifano. Clin Perinatol. 1995; 22:657

23 Taquicardia (> 150/min)* Taquipnea (> 50/min) Disnea. Respiraciones irregulares Incremento en episodios de apnea/bradicardia* Intolerancia alimenticia. Distensión abdominal* Pobre succión. Pobre ganancia de peso * Incremento en necesidades de oxígeno * Actividad disminuida. Llanto débil Elevación de Lactato sérico* ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Anemia Sintomática (Manifestaciones Clínicas Posibles)

24 PREMATURIDAD (<1500g) y ANEMIA MARCADA Niveles Bajos Cr í ticos de Hgb 1.Bell EF, Strauss RG, Widness JA, et al. Pediatrics. 2005; 115: Kirpalanic H, Whyte RK, Andersen C, et al. J Pediatr. 2006; 149:301 (The PINT Study) 3.Bell EF. Transfusion thresholds for preterm infants: How low should we go? J Pediatr. 2006; 149:287 ¿Cu á ndo transfundir prematuros asintom á ticos? Pr á cticas Liberales vs Restrictivas

25 ¿Cu á ndo Transfudir al Prematuro An é mico Asintom á tico? GUIAS EN BASE A EDAD POSTNATAL Y UMBRALES CRITICOS De 1 a 7 d í as de vida <11g/dL (o restituir c/ 10% del vol. sang. en p é rdidas iatrog é nicas) De 1 a 7 d í as de vida <11g/dL (o restituir c/ 10% del vol. sang. en p é rdidas iatrog é nicas) De 8 a 14 d í as de vida 9-10g/dL De 8 a 14 d í as de vida 9-10g/dL Despu é s de la segunda semana <8g/dL Despu é s de la segunda semana <8g/dL J.A. HERNANDEZ Volumen de PGR a transfundir: 15 ml/kg por vez (infusi ó n lenta 2-3 horas) Ref: Adaptado de Gibson BE. Br J Hematol, 2004; 124:433

26 ANEMIA SEVERA EN EL PREMATURO Cambios Hemodinámicos Ref: Alkalay. Pediatr. 2003; 112:838 ….Un estado de gasto cardiaco elevado, no reconocible clínicamente ….Un estado de gasto cardiaco elevado, no reconocible clínicamente DVIFD GCVI > 27 90% 90% LVEDD(mm) Htc (%) > 27 90% 90% LVO(m/kg/min) Htc (%)

27 ANEMIA SEVERA EN EL PREMATURO Y PRACTICAS RESTRICTIVAS DE TRANSFUSIONES Infantes prematuros con anemia severa, expuestos a esquemas restrictivos de transfusiones de CRS, muestran mayores posibilidades de sufrir eventos neurológicos adversos serios: Infantes prematuros con anemia severa, expuestos a esquemas restrictivos de transfusiones de CRS, muestran mayores posibilidades de sufrir eventos neurológicos adversos serios: Hemorragias cerebrales intraparenquimalesHemorragias cerebrales intraparenquimales Leucomalacia periventricularLeucomalacia periventricular Episodios recurrentes de apnea (leves a severas)Episodios recurrentes de apnea (leves a severas) El posible efecto perjudicial de la práctica restrictiva de transfusiones es preocupante y necesita ser reevaluada. El posible efecto perjudicial de la práctica restrictiva de transfusiones es preocupante y necesita ser reevaluada. Ref: Bell. Pediatr. 2005; 115:1685 Efectos Neurológicos Adversos

28 Prevenir Anemia de la Prematuridad Disminuir Severidad de la Anemia Reducir Necesidad de Transfusiones ANEMIA DE LA PREMATURIDAD USO DE LA ERITROPOYETINA HUMANA RECOMBINANTE (EPOHu-r)

29 Eritropoyetina Humana (EPOHu-r) En Anemia de la Prematuridad Ensayo Clínico Controlado Multicéntrico Ref: Shannon. Clin Perinatol. 1995; 22:627 EEUU

30 ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Eficacia de la EPOHu-r El uso de EPO en infantes prematuros <1500 gEl uso de EPO en infantes prematuros <1500 g Es eficaz y seguroEs eficaz y seguro Corrige el defecto eritropoyéticoCorrige el defecto eritropoyético Modera el curso de la anemiaModera el curso de la anemia Reduce el uso de transfusiones de CRSReduce el uso de transfusiones de CRS (particularmente las tardías) No hay ventajas entre uso temprano vs tard í oNo hay ventajas entre uso temprano vs tard í o Administración suplementaria de hierro es esencialAdministración suplementaria de hierro es esencial El uso de EPO en la anemia de la prematuridad es una alternativa terapéutica, no una panaceaEl uso de EPO en la anemia de la prematuridad es una alternativa terapéutica, no una panacea Ref: Maier. NEJM. 1994; 330:1173; J Pediatr. 2002; 141:8 Shannon. Pediatr. 1995; 95:1 Shannon. Pediatr. 1995; 95:1 Kotto-Kome. J Perinatol. 2004; 24:24 Kotto-Kome. J Perinatol. 2004; 24:24

31 ERITROPOYETINA HUMANA (EPOHu-r) EN ANEMIA DE LA PREMATURIDAD INDICACION: Prevención de anemia severa en prematuros de riesgo elevado ( g) INDICACION: Prevención de anemia severa en prematuros de riesgo elevado ( g) INICIO: Primera semana (Precoz), 3 ra semana (Tardío) INICIO: Primera semana (Precoz), 3 ra semana (Tardío) DOSIS: 750 UI/k/sem ( ) DOSIS: 750 UI/k/sem ( ) (Dosis semanal dividida en partes iguales x3 por semana) DURACION: 6 semanas DURACION: 6 semanas ADMINISTRACION: E.V. o subcutánea ADMINISTRACION: E.V. o subcutánea Fe++ SUPLEMENTARIO: 4-6 mg/k/día (2-8) Fe++ SUPLEMENTARIO: 4-6 mg/k/día (2-8) DOSIS DE PRISA: UI/k/día x 7-10 días DOSIS DE PRISA: UI/k/día x 7-10 días Esquema Terapeútico

32 ANEMIA DE LA PREMATURIDAD Conclusiones 1.Frecuente en prematuros 32s, 1250g 2.Multifactorial. Deficiencia EPO el factor más importante 3.Casos severos pueden alcanzar niveles de Hgb 7-8 g/dL (asintomáticos > sintomáticos) 4.Impacto fisiológico deficiencia O 2 tisular 5.Los objetivos del manejo están dirigidos: i.Mantener niveles adecuados de Hgb ii.Reducir el número de transfusiones 6.La transfusi ó n de PGR es el tratamiento m á s r á pido y eficaz en la anemia severa

33 Conclusiones El uso de EPO en dosis UI/k/sem corrige el defecto eritropoyético y modera el curso de la anemia 8.El uso de hierro suplementario es esencial (4-6 mg/k/d) 9.El número final de transfusiones depender á de: i.Reducción en pérdidas iatrogénicas de sangre ii.Institución criterios estandarizados para transfusiones iii.El uso selectivo de EPO 10.La combinación de estas intervenciones producirá los mejores resultados (< transf. tard í as) 11.Normas muy restrictivas para transfusiones pueden ser perjudiciales


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