I ABTO MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES I IBEROAMERICAN MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES I ABTO MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES.

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1 I ABTO MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES I IBEROAMERICAN MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES I ABTO MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES I IBEROAMERICAN MEETING ON TRANSPLANT INFECTIOUS DISEASES Sao Paulo, Brazil- 23-24 November, 2012 José María Aguado Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain Instituto de Investigación 12 + i Herpesvirus other than CMV Epstein-Barr Virus: Is there evidence for surveillance?

2 Five-year incidence of non-Hodgkin lymphomas in organ transplant recipients Relative risk: heart-lung 239.5, lung 58.6, heart 27.6, liver 29.9, pancreas 34.9, cadaver kidney 12.6 Opelz G et al. Am J Transplant 2004; 4: 222-230

3 Germinal center B cell Cell division Burkitt’s Lymphoma Naïve B cell CTL Plasma cell Y Y Neutralizing antibody Hodgkin’s disease Activated B-cell blast Replication Naïve B cell Growth advantage Cytogenetic abnormality Autonomous growth Differentiation Memory cell PTLD monoclonal Infection PTLD polyclonal CTLCTL Adapted from: Thorley-Lawson et al. N Engl J Med 2004; 3350: 1328-1337 Pathogenesis of PTLD

4 Tipos de enf linfoproliferativa EBV+

5 Factores de riesgo de ELPT  Edad  ELPT es + frecuente 60 años  La mayor incidencia en niños y adolescentes es en los primeros 3 meses (primoinfección)  Inmunosupresión  Único factor de riesgo modificable en el TOS  Fármaco IS/intensidad de IS  Difícil separar el efecto de cada IS  Riesgo disminuido en el caso de los inhibidores de mTOR  Considerar el riesgo de rechazo  Edad  ELPT es + frecuente 60 años  La mayor incidencia en niños y adolescentes es en los primeros 3 meses (primoinfección)  Inmunosupresión  Único factor de riesgo modificable en el TOS  Fármaco IS/intensidad de IS  Difícil separar el efecto de cada IS  Riesgo disminuido en el caso de los inhibidores de mTOR  Considerar el riesgo de rechazo

6 Peak of EBV viral load in four groups of patients 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 EBV DNA copies/ml plasma (log10) PTLD N=7 IM N=30 EBV seroconversion (transplant) N=14 Healthy Donor N=24 4.74+/-0.62 3.55+/-0.66 1.64+/-1.47

7 EBV Viral Load is Increased in Patients with Lymphoproliferative Disease Riddler, Blood 1994

8 NEJM 2012; 367:1562

9 Vigilancia Postrasplante  Valor de la PCR de VEB en la ELPT  Es muy difícil saber si la monitorización del VEB tiene algún efecto en la incidencia de la ELPT  Los datos son conflictivos debido a las diferencias entre los distintas poblaciones estudiadas (edad, seroestatus, tipo de tx…)  Parece que existe cierta evidencia de su uso en la población pediátrica, sobretodo en el trasplante intestinal y el hepático  En los adultos existe poca evidencia para realizar una vigilancia rutinaria fuera del TPHP  Valor de la PCR de VEB en la ELPT  Es muy difícil saber si la monitorización del VEB tiene algún efecto en la incidencia de la ELPT  Los datos son conflictivos debido a las diferencias entre los distintas poblaciones estudiadas (edad, seroestatus, tipo de tx…)  Parece que existe cierta evidencia de su uso en la población pediátrica, sobretodo en el trasplante intestinal y el hepático  En los adultos existe poca evidencia para realizar una vigilancia rutinaria fuera del TPHP

10 Ratio between EBV viral load and anti-EBV specific T- cell response as a predictive marker of PTLD Iptld-compares viral proliferation to specific cellular immune response Iptld =Log(Viral load peak/50) Log (EBV-TL/0.1) +1 Smets et al. Transplantation 2002; 73: 1603-1610 p=0.085 P<0.001

11 Infrainmunosupresión Sobreinmunosupresión Rechazo agudo Nefropatía crónica Rechazo agudo Nefropatía crónica Nefrotoxicidad Diabetes mellitus Infecciones Neoplasias... Nefrotoxicidad Diabetes mellitus Infecciones Neoplasias... Estado neto de IMS

12 Monitorización del estado neto de inmunosupresión en TOS. Virus inmunomoduladores Inmunosupresores Factores del huésped Tratamiento del rechazo Estado neto de inmunosupresión Estado neto de inmunosupresión Marcador indirecto Supervivencia. Función injerto Neoplasia. Infección. Tx

13 Hipótesis: La vigilancia de la viremia por VEB que no tiene tratamiento antiviral eficaz serviría para regular el grado de inmunosupresión Grado de Inmunosupresión Viremia por VEB,

14 Niveles altos de viremia Reducir Niveles Inmunosupresores Reducir Infecciones Rechazo Reducir Infecciones Rechazo Mejorar la calidad de vida de los pacientes TOS

15 Reactivación de VEB como marcador de inmunosupresión.

16 Reactivación de VEB como marcador de inmunosupresión 45% 83% P=0.04 Menor incidencia de rechazo agudo en pacientes con CV detectable Ahya et al. JHLT 2007

17 31% 22% Sin diferencias en la incidencia de infección precoz Reactivación de VEB como marcador de inmunosupresión Ahya et al. JHLT 2007

18 Asociación de CV elevada de VEB con niveles más elevados de anticalcineurínicos

19 DNAemia precoz por virus de Epstein Barr: marcador subrogado del grado de inmunosupresión en trasplante de órgano sólido. R. San Juan*, B. De Dios, D. Navarro, A. García-Reyne, C. Lumbreras, D. Bravo, E. Costa, J.Morales, C.Jiménez, J.Delgado, Mario Fernández-Ruiz, Francisco López-Medrano, JM. Aguado. Abstract 168 Transplantation 2012. En prensa.

20 Hipótesis del estudio. 3m 6m 1 año Tx 2 años 3 años CV VEB en CMN (copias/ml) 100 1000 10000 4 años 5 años Eventos tardíos relacionados con IS Infección. Neoplasia Infección. Neoplasia Replicación VEB como marcador subrogado de inmunosupresión

21 Estudio piloto retrospectivo. Métodos. PCR VEB PCR KITAbbott  : - DNAemiaVEB. - DNAemiaelevada: >1000cp/ml. - DNAemiaPersistente :?30 días Tx 180 d Pacientes incluidos: -Hepático, cardiaco y renal: -2003-2005 -Un mínimo de 6 meses seguimiento. -Un mínimo de 5 muestras para PCR. Eventos tardíos (>6 meses trasTx): - Global: Mortalidad, disfunción/pérdida injerto. - Evento adverso relacionados con inmunosupresión (EARI):  Neoplasia orgánica.  Infección severa (requiere ingreso hospitalario)  Infección oportunista no grave. Análisis regresiónCox: Papel deDNAemiaVEB en desarrollo de eventos tardíos. PCR VEB PCR KITAbbott  : - DNAemiaVEB. - DNAemiaelevada: >1000cp/ml. - DNAemiaPersistente :?30 días PCR VEB PCR KITAbbott  : - DNAemiaVEB. - DNAemiaelevada: >1000cp/ml. - DNAemiaPersistente :?30 días Tx 180 d Tx 180 d Pacientes incluidos: -Hepático, cardiaco y renal: -2003-2005 -Un mínimo de 6 meses seguimiento. -Un mínimo de 5 muestras para PCR. Eventos tardíos (>6 meses tras Tx): - Global: Mortalidad, disfunción/pérdida injerto. - Evento adverso relacionados con inmunosupresión Neoplasia orgánica. Infección severa (requiere ingreso hospitalario) Infección oportunista no grave. Análisis regresiónCox: Papel deDNAemiaVEB en desarrollo de eventos tardíos. Sangre completa 1500 cp/ml San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

22 Estudio piloto retrospectivo. Resultados. 81 Tx : 53 renal, 21 hepático, y 7 cardíaco. Mediana de 10 determinaciones para DNAemia VEB. Seguimiento clínico: Mediana de 67 meses. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

23 Resultados. Dinámica DNAemia VEB 6 meses postTx. DNAemia VEB persistente en 40 (49.4%) San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

24 Resultados. Eventos tardíos. # EARI= eventos adversos relacionados con la inmunosupresión Tres pacientes desarrollaron dos tips de EARI distintos. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

25 Resultados. Eventos tardíos. # EARI= eventos adversos relacionados con la inmunosupresión Tres pacientes desarrollaron dos tips de EARI distintos. San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

26 Resultados. Correlación VEB precoz y eventos tardíos. Análisis univariable regresión Cox. # EARI = eventos adversos relacionados con la inmunosupresión # San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

27 Resultados. Análisis multivariable de factores de riesgo de EARI Modelos exploratorios regresión Cox con máximo de dos variables. # EARI = eventos adversos relacionados con la inmunosupresión San Juan y cols. SET 2012.(Abstract 168). Transplantation 2012 (en prensa)

28 Conclusiones  La DNAemia de VEB es detectable en la mayoría de los receptores de TOS durante los 6 primeros meses.  La DNAemia de VEB persistente y sobre todo la elevada (>1.500 copias/ml) durante ese período son marcadores subrogados de un riesgo elevado de eventos adversos tardíos relacionados con la inmunosupresión.  La monitorización de la DNAemia de VEB podría ser una herramienta útil para modular el manejo de la inmunosupresión en receptores de TOS.  La DNAemia de VEB es detectable en la mayoría de los receptores de TOS durante los 6 primeros meses.  La DNAemia de VEB persistente y sobre todo la elevada (>1.500 copias/ml) durante ese período son marcadores subrogados de un riesgo elevado de eventos adversos tardíos relacionados con la inmunosupresión.  La monitorización de la DNAemia de VEB podría ser una herramienta útil para modular el manejo de la inmunosupresión en receptores de TOS.

29 TITULO DEL PROYECTO: Validación de la detección de DNAemia de Virus Epstein Barr (VEB) como marcador subrogado del estado neto de inmunosupresión en receptores de un trasplante de órgano sólido. PROMOTOR: Grupo de Investigación del Instituto de Investigación 12 de Octubre. Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (Infecciones en trasplante, objetivo estratégico 2, WP 4) Validación de la detección de DNAemia de Virus Epstein Barr (VEB) como marcador subrogado del estado neto de inmunosupresión en receptores de un trasplante de órgano sólido. PROMOTOR: Grupo de Investigación del Instituto de Investigación 12 de Octubre. Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (Infecciones en trasplante, objetivo estratégico 2, WP 4)

30 Hipótesis del estudio 3m 6m 1 año Tx CV VEB en CMN (copias/ml) 100 1500 10000 2 años Eventos tardíos relacionados con IS Infección. Neoplasia Carga viral elevada VEB como marcador subrogado de inmunosupresión Inmuknow, Estimación tamaño muestral: 200

31 Esquema muestras clínicas VEBISTOS: TOSDía 30 Muestra 1* *2 ml de sangre completa en tubos con heparina de sodio, conservadas a temperatura ambiente hasta su recogida, serán enviadas al Servicio de Microbiología del Hospital Clínico Universitario de Valencia a través de mensajería. Llamar al teléfono: 961336622 Día 90 Muestra 2* Día 120 Muestra 3* Día 200 Muestra 4* Seguimiento clínico durante 24 meses post Tx. Registro en formulario/base de datos. Consentimiento 1 Procesamiento en cada centro participante Carga viral VEB Inmuknow®

32 Estrategia de validación punto de corte EARI Mortalidad. Función injerto. 1º 6 meses Tx: CV VEB > 1500CV VEB < 1500 2 años Riesgo prop. Cox Modelo predictivo incluyendo CV VEB

33 Nov-12 Presentación proyecto REIPI/GESITRA Diciembre-12Aprobación comités éticos Septiembre 2015 Fin del Estudio VEBISTOS. Fases del proyecto Febrero-13Inicio del estudio Septiembre-13Final de inclusión

34 Agradecimientos Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario 12 d Octubre, Madrid España Departamento de Virología Clínica. Universidad de Valencia, España Prof. David Navarro Dres. Carlos Lumbreras, Rafael San Juan, Francisco López-Medrano, Mario Fernández-Ruiz, Ana García Reyne.

35

36 Monitorización funcional de respuesta inmune inespecífica celular.

37 Transplantation. 2010. 89(8):968-76

38 FC, fungal colonization; FD, fungal disease; PNEU, bacterial pneumonia; TB, tracheobronchitis; VIRAL, viral infection. Transplantation. 2009. 87(12):1852-7

39  49 portadores de Tx renal  Immuknow ® día +0, +7; +14, +21, +42 mes + 3, +6, +12  12/21 (57,1%) pacientes con infección por CMV presentaron antes IK < 225 ng/ml (nivel bajo)  49 portadores de Tx renal  Immuknow ® día +0, +7; +14, +21, +42 mes + 3, +6, +12  12/21 (57,1%) pacientes con infección por CMV presentaron antes IK < 225 ng/ml (nivel bajo) Transplant Proc. 2011; 43: 1013-16