Selección de antifúngicos en el hospital

Presentación del tema: "Selección de antifúngicos en el hospital"— Transcripción de la presentación:

1 Selección de antifúngicos en el hospital
José Miguel Cisneros Herreros Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla Introducción de artículo: Aumento de la frecuencia de IFI secundario al incremento de los pacientes en riesgo. su pronóstico sigue siendo malo, con elevada mortalidad. <frente a ello diferentes avances técnicos han mejorado las posibilidades terapeúticas de las IFI, a la par que el conocimiento de las <ifi es más profundo. <en este capítulo revisaremos los antifúngicos sistémicos disponibles en la actualidad apra el tratamiento de las <ifif. <no se incluyen por tanto fármacos en fase de investigación. Curso de Farmacia Mayo 2007

2 Guión Importancia de las IFIs Aportación de los nuevos antifúngicos
Documentos de consenso Criterios de utilización en el Hospital

3 Incremento del número global de casos de IFI
McNeil MM. Clin Infect Dis 2001; 33:

4 Background. Nosocomial bloodstream infections (BSIs) are important causes of morbidity and mortality in the United States. Methods. Data from a nationwide, concurrent surveillance study (Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance [SCOPE]) were used to examine the secular trends in the epidemiology and microbiology of nosocomial BSIs. Results. Our study detected 24,179 cases of nosocomial BSI in 49 US hospitals over a 7-year period from March 1995 through September 2002 (60 cases per 10,000 hospital admissions). Eighty-seven percent of BSIs were monomicrobial. Gram-positive organisms caused 65% of these BSIs, gram-negative organisms caused 25%, and fungi caused 9.5%. The crude mortality rate was 27%. The most-common organisms causing BSIs were coagulasenegative staphylococci (CoNS) (31% of isolates), Staphylococcus aureus (20%), enterococci (9%), and Candida species (9%). The mean interval between admission and infection was 13 days for infection with Escherichia coli, 16 days for S. aureus, 22 days for Candida species and Klebsiella species, 23 days for enterococci, and 26 days for Acinetobacter species. CoNS, Pseudomonas species, Enterobacter species, Serratia species, and Acinetobacter species were more likely to cause infections in patients in intensive care units ( ). In neutropenic P ! .001 patients, infections with Candida species, enterococci, and viridans group streptococci were significantly more common. The proportion of S. aureus isolates with methicillin resistance increased from 22% in 1995 to 57% in 2001 (P ! .001, trend analysis). Vancomycin resistance was seen in 2% of Enterococcus faecalis isolates and in 60% of Enterococcus faecium isolates. Conclusion. In this study, one of the largest multicenter studies performed to date, we found that the proportion of nosocomial BSIs due to antibiotic-resistant organisms is increasing in US hospitals. Estudio realizado en EEUU que recoge las bacteriemias nosocomiales durante Wisplinghoff H. CID 2004;39:309-17

5 Fallece la paciente con aspergilosis operada en Cruces
     EL PAÍS - Bilbao EL PAÍS | Sociedad

6 Indicaciones de tratamiento antifúngico
Candidemia y candidiasis invasora Aspergilosis invasora Otras IFIs Tratamiento empírico Neutropenia febril persistente Profilaxis TPH

7 Tratamiento de las IFI Reconstitución inmune Tratamiento quirúrgico
Fármacos antifúngicos sistémicos

8 Antifúngicos sistémicos
Clasificación Mecanismo de acción Espectro Farmacocinética Reacciones adversas Indicaciones Administración

9 Guía farmacoterapéutica
61% 21% 8%

10 Antifúngicos sistémicos
Año aprobación Anfotericina B desoxicolato 1958 Flucitosina 1972 Fluconazol 1990 Itraconazol 1992 Anfotericina B Complejo Lipídico 1995 Anfotericina B Dispersión Coloidal 1996 Anfotericina B Liposomal 1997 Voriconazol 2002 Caspofungina Micafungina 2005 Anidulafungina 2006 Posaconazol Mycograb - El tratamiento antifúngico se ha desarrollado en los últimos años. Pasando de 2 fármacos a 13 fármacos

11 Clasificación y mecanismo de acción
Familia Antifúngico Mecanismo acción Polienos A. B Desoxicolato Unión al ergosterol A. B Complejo Lipídico A. B Dispersión Coloidal A. B Liposomal Pirimidinas Flucitosina Inhibe síntesis DNA Triazoles Fluconazol Inhiben síntesis ergosterol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina Inhibe la síntesis de glucano Ac monoclonales Mycograb Inhibe la proteína HSP90 En total 5 mecanismos de acción diferentes con 4 dianas distintas: La membrana celular Los ácidos nucléicos La pared fúngica La actividad antifúngica es Polienos fungicida Flucitosina fungistático Triazoles fungistáticos y en algunas especies fungicidas As a triazole antifungal agent, posaconazole blocks the synthesis of ergosterol, a key component of the fungal cell membrane, through the inhibition of the enzyme lanosterol 14α-demethylase and accumulation of methylated sterol precursors. Equinocandinas: Fungicida frente a candida y fungistatica frente a aspergillus inhibits the synthesis of 1,3-β- D-glucan, an essential component of fungal cell walls, which is not present in mammalian cells.

12 Espectro actividad antifúngica
Candida Criptococo Aspergillus Zigomicetos Scedospor. Fusarium Anfotericina + - Fluconazol Itraconazol Voriconazol -/+ Posaconazol +/- Caspofungin Micafungina Anidulafungina

13 Actividad frente a Candida spp.
C.albicans C.parapsilosis C.glabrata C.tropicalis C.krusei Anfotericina + Fluconazol ---/+ -/+ - Itraconazol Voriconazol Posaconazol +/- Caspofungina Micafungina Anidulafungina Todas las especies de candida son sensibles a anfo excepto C.lusitaniae con frecuencia El 50% de las C.glabrata y el 10% de ls tropicalis son resistentes a fluconazol El 30% de las C.tropicalis pueden ser resistentes a itraconazol. Candida guillermondii puede ser menos sensible para voriconazol. Al contrario C.lusitaniae es sensible Caspofungina: C.parapsilosis puede ser menos sensible

14 Actividad frente Aspergillus spp.
A.fumigatus A. terreus A.flavus A.niger A.nidulans Anfotericina + - +/- Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina Micafungina Anidulafungina Itraconazole and voriconazole were highly active against A. terreus (100% susceptible at an MIC of 1 g/ml), while only 13% of isolates were susceptible to amphotericin B at an MIC of 1 g/ml.

15 Azoles Farmacocinética
Oral Biodispon. % U.proteínas Cmax µg/ml V. media h Metabolis. Eliminación Fluconazol 80 11 6.7-2 30 Hepático (10%) Renal (80%) Itraconazol (solución)* 70 99 Biliar (renal) Voriconazol 90 60 3-6 6 Posaconazol Variable >98 35 Posaconazol Steady-state plasma concentrations are attained at 7 to 10 days following multiple-dose administration. El AUC y la CMAx son 3 y 4 veces mayores cuando posaconazol se administra con una comida normal o con una comida rica en grasas respectivamente que en ayunas. A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of patient data revealed an apparent association between average posaconazole concentrations (Cav) and prophylactic efficacy. IMPORTANCIA: fracaso en pacientes que lo tomen en ayunas, que no coman, o con fármacos que reduzcan la absorción Distribución: Posaconazole has an apparent volume of distribution of 1774 L, suggesting extensive extravascular distribution and penetration into the body tissues. Metabolism: Posaconazole primarily circulates as the parent compound in plasma. Of the circulating metabolites, the majority are glucuronide conjugates formed via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes). Posaconazole does not have any major circulating oxidative (CYP450 mediated) metabolites. The excreted metabolites in urine and feces account for ~17% of the administered radiolabeled dose. Excretion: Posaconazole is eliminated with a mean half-life (t½) of 35 hours (range 20 to 66 hours) and a total body clearance (CL/F) of 32 L/hr. Posaconazole is predominantly eliminated in the feces (71% of the radiolabeled dose up to 120 hours) with the major component eliminated as parent drug (66% of the radiolabeled dose). Renal clearance is a minor elimination pathway, with 13% of the radiolabeled dose excreted in urine up to 120 hours (<0.2% of the radiolabeled dose is parent drug). * Ciclodestrina

16 Equinocandinas farmacocinética
IV. Cmax µg/ml U.proteína % V. media h Metabolismo Eliminación AB Desoxicolato 2 >90 24 Tisular Biliar AB C.Lipídico 1.7 173 AB Liposomal 15 8 Caspofungina 10 98 Hepático Micafungina 16.4 >99 16 Anidulafungina 8.6 84 28.5 Micafungina: Even though micafungin is a substrate for 81 and a weak inhibitor of CYP3A in vitro, hydroxylation by CYP3A is not a major 82 pathway for micafungin metabolism in vivo. Fecal excretion is the major route of elimination (total radioactivity at 28 days 96 was 71.0% of the administered dose). Insuficiencia renal: Since micafungin is highly protein bound, it is not dialyzable. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis. Insuficiencia hepática: This difference in micafungin exposure does not require dose adjustment of MYCAMINE in patients with moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of MYCAMINE have not been studied in patients with severe hepatic insufficiency.

17 Efectos adversos Familia Antifúngico Efectos adversos Polienos
A.B desoxicolato A.B Complejo lipídico A.B Dispersión colidal A.B liposomal Relacionados infusión Nefrotoxicidad Pirimidinas Flucitosina Mielotoxicidad Triazoles Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Hipertransaminasemia Gastrointestinales Neutropenia, anemia Alargamiento QT Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina Flebitis, rash, hipertransaminasemia Leucopenia, flebitis, rash Infusión, hipocaliemia Los efectos adversos de posaconazol son muy similares a los de fluconazol y itra. Alarma de QT en un paciente que tenía ya historia de cardiopatía arritmogénica y tuvo una torsade de points por una prolongación de QT. La hepatotoxicidad es rara y reversible Los de ANIDULA son sobre todo por infusión (hipotension, rara anafilaxia), y luego hipokaliemia y aumento leve, reversible y menor que fluco de transas. MENOS EA QUE OTRAS EQUINO

18 Triazoles: interacciones
Contraindicado No recomendado Precaución Fluconazol Astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina - Rifampicina, nevirapina, CsA, tacrolimus, anticoagulantes, sulfonilureas, estatinas, midazolam, triazolam, alfentanil, zidovudina, fenitoína, rifabutina y ritonavir Itraconazol F + Dofetilide, mizolastide levometadil, estatinas, midazolan, triazolan Rifampicina, nevirapina, rifabutina Fenobarbital, carbamazepina, disopiramida, sirolimus, CsA, tacrolimus, ergotaminicos, trimetrexate, docetaxel, busulfan, cilostazol, eletriptan, halofantrina,antagonistas Ca, fenitoína, ritonavir y efavirenz Voriconazol F + Rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, sirolimus, ergotamínicos, ritonavir, efavirenz Fenitoína, rifabutina Nevirapina, CsA, tacrolimus, anticoagulantes, sulfonilureas, estatinas, midazolan, triazolam, ergotamínicos, omeprazol, Posaconazol Astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide, ergotamínicos Rifabutina, cimetidina fenitoína Ciclospirona (reducir dosis a 3/4) Tacrolimus (reducir dosis a 1/3) Midazolam (monitorizar EA) Sirolimus Posaconazole is primarily metabolized via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for p-glycoprotein (P-gp) efflux. Therefore, inhibitors or inducers of these clearance pathways may affect posaconazole plasma concentrations. Rifabutina, fenitoína y cimetidina reducen la biodisponibilidad del P (Cmax y AUC) entre un 40-50% cuando son coaministrados poniendo en riesgo la eficacia del posaconazol. Por ello deben ser evitada la coaministración de estos fármacos con P. In vitro studies with human hepatic microsomes and clinical studies indicate that posaconazole is an inhibitor primarily of CYP3A4. Therefore, plasma concentrations of drugs predominantly metabolized by CYP3A4 may be increased by posaconazole. CsA debe ser reducida ¾ dosis al iniciar tratamiento con Posaconazol y tacrolimus 1/3 dosis original. A su vez P tambíen incrementa niveles de rifabutina y fenitoína por lo que puede incrementar efectos adversos Additional clinical studies demonstrated that no clinically significant effects on zidovudine, lamivudine, ritonavir, indinavir,

19 Equinocandinas: interacciones
Se reduce concentración por Aumentan concentración de Caspofungina Tacrolimus (20%) Carbamacepina Rifampicina Fenitoína Dexametasona Efavirenz Ciclosporina Micafungina Sirolimus (AUC 21%) Nifedipino (AUC 18%) Anidulafungina CASPO: aumentar dosis a 70 mg si precisa Nuevas: no necesario ajustar dosis con ciclosporina, rifampicina, tacrolimus... Drug Interactions Micafungina 212 A total of 11 clinical drug-drug interaction studies were conducted in healthy 213 volunteers to evaluate the potential for interaction between MYCAMINE and 214 mycophenolate mofetil, cyclosporine, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, 215 nifedipine, fluconazole, ritonavir, and rifampin. In these studies, no interaction 216 that altered the pharmacokinetics of micafungin was observed. Sirolimus AUC was increased by 21% with no effect on Cmax in the presence of 223 steady-state MYCAMINE compared with sirolimus alone. Nifedipine AUC and 224 Cmax were increased by 18% and 42%, respectively, Anidulafungina: J Clin Pharmacol Feb;45(2):  Assessment of the safety and pharmacokinetics of anidulafungin when administeredwith cyclosporine. Dowell JA, Stogniew M, Krause D, Henkel T, Weston IE. A small increasein anidulafungin concentrations and drug exposure (22%) was observed after 4days of dosing with cyclosporine and was not considered to be clinicallyrelevant. The results support the concomitant use of anidulafungin andcyclosporine without the need for dosage adjustments of either drug.

20 AB. Desoxicolato: tolerancia
Comparador Mejor Autor Fluconazol Winston DJ, AJM 2000 Itraconazol Boogaerts M, AIM 2001 Voriconazol Herbrecht R, NEJM 2002 AD. Coloidal AB. desoxicolato White MH, CID 1998 A. Liposomal Liposomal Walsh TJ, NEJM 1999 Caspofungina Mora-Duarte J, NEJM 2002 Winston. ADC neutropenia febril 317 pacientes 400 flu vs 0.5 mg/k/d AB. Fluconazol fue mejor tolerado (menos pacientes retirados (1 vs 7%) y menos efectos adversos) la eficacia y la mortalidad equivalentes. Bogaerts. AA neutropenia febril persistente 384 pacientes, itra iv. oral solucion 200 mg/12 h. 4 primeras dosis luego 200 mg/día hasta 14 días o a los 7 días paso a oral 400 mg/d. Vs. 0.7 a 1 mg/kg/día anfo. Menos efectos adversos relacionado infusión, nefrotoxicidad y retirada. Igual eficacia y mortalidad. Herbretch. AA aspergilosis invasora 277 pacientes voric. Iv oral a los 7 días y dos meses tto. vs. anfotericina 1 a 1.5 mg/kg. Voriconazol mejor tolerado: menos efectos relacionados infusión, menos nefrotoxicidad más alteraciones oculares y más abandonos. Vori más eficaz redujo la mortalidad. White ADC 223 pacientes ADC 4 mg/kg/día vs 0.8 mg/kg/día, más nefrotoxicidad con AD y más efectos adversos relacionados infusión con ADC. Pero globalmente Adesoxicolato fue mejor tolerada Walsh T. ADC 687 pacientes, 3 mg/kg AL vs. 0.6 mg/kg de AD. Mejor tolerada AL. igual eficacia y mortalidad. Mora-Duarte J. NEJM ADC 239 pacientes candiasis invasiva la mayoría con candidemia, AB 0.6 a 1 mg/kg/día vs Caspo 50 mg/día por 14 días. Mejor tolerancia a caspofungina con: menos retirada por efectos adversos, menos nefrotoxicidad y menos efectos relacionados con la infusión.

21 A. Liposomal: tolerancia
Comparador Mejor Autor A. Desoxicolato Liposomal Walsh TJ, NEJM 1999 A. Complejo lipídico Wingard JR, CID 2000 Voriconazol Walsh TJ, NEJM 2002 Caspofungina Walsh TJ, NEJM 2004 Walsh T. ADC 687 pacientes, 3 mg/kg AL vs. 0.6 mg/kg de AD. Mejor tolerada AL. igual eficacia y mortalidad. Wingard ADC 244 pacientes NFP ACL 5 mg/k vs. AL 3 mg/kg y 5 mg/kg. Ambas dosis de AL mejor toleradas que ACL y equivalentes entre sí. Eficacia similar Walsh AA** 837 pacientes NFP vori vs. AL 3 mg/kg. Voriconazol menos efectos adversos relacionados con la infusión y menos nefrotoxicidad. Voriconazol menos eficaz. Walsh ADC NFP 1095 pacientes 3 mg/kg vs capos 50 mg/día mejor tolreada: nefrotoxicidad, efectos relacionados infusión, cuaalquier efecto adverso. No hubo diferencia en bioquímica hepática

22 Triazoles: tolerancia
Mejor Autor Fluconazol vs. placebo Equivalentes - ALT y eosinofilia Goodman JL NEJM 1992 Winston DJ, AIM 1993 Slavin MA, JID 1995 Itraconazol vs. placebo con ciclodestrina Menichetti F, CID 1999 Fluconazol vs. itraconazol Fluconazol Winston DJ, AIM 2003 Marr KA, Blood 2004 Fluconazol vs. voriconazol Ally R, CID 2002 Winston ADC Profilaxis IFI leucemia aguda 400 mg/día vs placebo tolerancia smiliar a placebo en efectos adversos y alteraciones analíticas excepto elevación de la ALT más frecuente en fluconazol 12% vs. 22%. Éficaz en la prevención. La duración media fue de 14 días Goodman: Un estudio ADC en 350 receptores de médula ósea iguales resultados con equivalencia excepto >ALT (alanina transferasa) y eosinofilia. La duración media tto. fue 20 días Slavin: también en receptores de MO similar toxicidad que placebo, pero reduce mortalidad a corto y largo plazo. De interés porque se admistró hasta el día + 75 postrasplante Menichetti F ID ADC 400 pacientes con neoplasia hematológica Itr sol oral 2.5 mg/kg/12 h, durante 20 días. En este estudio la frecuencia de bacteriemias fue mayor en el grupo itraconazol. Similar hallazgo había sucedido con ketoconazol Winston DJ. AC profilaxis en TAPH 140 pacientes itra 200/12 h x 2 días 200 /24 h iv. o 200 mg/12h. Vs. flu 400 hasta el día La intolerancia digestiva fue más frecuente con itraconazol (9 vs 24%) Marr EA AA 304 pacientes con TAPH Itra iv o sol 2.5 mg/kg/8 h. vs fluco 120 días postx. Itra más discontinaución 36 vs 16; gastrointetinal intolerancia y elevación bilirrubina. Interacción ciclofosfamida metabolismo en análisis intermedio Ally R. ADC candidiasis esofágica comparó fluco 400 vs vori 400 día durante 2-6 semanas. Fluco mejor tolerado que voriconazol.: número total de efectos adversos, retiradas

23 Caspofungina: tolerancia
Mejor Autor Anfotericina desoxicolato Caspofungina Mora-Duarte J, NEJM 2002 Anfotericina liposomal Walsh TJ, NEJM 2004 Fluconazol Equivalentes Villanueva A, AMJ 2002 Villanueva ADC 300 pacientes con esofagitis fluco 200 mg vs caspo durante 7-21 d. Fueron equivalentes

24 Tolerancia Fluconazol y caspofungina Itraconazol y voriconazol
Anfotericinas

25 Tolerancia Fluconazol, equinocandinas y posaconazol
Itraconazol y voriconazol Anfotericinas Lipídicas Liposomal Complejo lipídico Deoxicolato

26 Formulación farmacéutica
Oral Viales IV. AB Desoxicolato Comprimidos 50 mg AB Complejo Lipídico - mg AB Liposomal Caspofungina Micafungina Anidulafungina Flucitosina Cápsulas 2.500 mg Fluconazol Cápsulas / Solución mg Itraconazol 200 mg Voriconazol Posaconazol Solución oral 40 mg/ml Flucitosina caps. 250 mg y 500 mg Fluconazol caps: 50,100,150 y 200 mg Fluconazol sol: 50 y 200 mg Itraconazol caps 100 mg Itraconazol sol: 10 mg/ml. (bote con 150 ml) Voriconazol: comp de 200 mg

27 Administración iv. Dosis carga mantenimiento Velocidad infusión
AB Desoxicolato No mg/kg 24 h1 AB Complejo Lipídico 5 mg/kg/d 2 h AB Liposomal 3-5 mg/kg/d 1/2 - 1 h. Caspofungina 70 mg 50 mg/kg/d 1 h Micafungina 150 mg/d 1 h. Anidulafungina Sí 200 mg/d Flucitosina 25 mg/kg/6 h 1/2 h Fluconazol 6-12 mg/kg/12 h 6 mg/kg/d Itraconazol 200 mg/12 h Voriconazol 6 mg/kg/12 h 4 mg/kg/12 h 1-2 h. Micafungina no precisa dosis carga: A loading dose is not required; typically, 85% of the steady-state concentration is achieved after three daily MYCAMINE doses. 1) Suero salino ml/d.

28 Administración oral Dosis carga mantenimiento Efecto comidas
Flucitosina No 25 mg/kg/6 h Fluconazol 6-12 mg/kg/12 h 6 mg/kg/d Itraconazol sol. 200 mg/12 h 200 mg/d Ayunas Itraconazol caps. Con comida Voriconazol 400 mg/12 h Posaconazol 200 mg/6 h Incialmente es recomendable tomar cada 6 h. En ficha técnica consta 400 mg/12 h para la candiasis orofaringea refractaraia

29 Administración en situaciones especiales
I.renal I.hepática Niños Embarazo AB Desoxicolato - Sí Caspofungina Reducir No Micafungina Anidulafungina Fluconazol Contraind. Itraconazol* Voriconazol > 2 años Posaconazol Itraconazol suspender si <30 ml/min aclaramiento Flucitosina suspender si <17 aclaramiento * Contraindicado insuficiencia cardíaca

30 Micafungina: Estudios clínicos
de Wet NT.  A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs.fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899. de Wet N et al.  A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungincompared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis inHIV-positive patients.  Clin Infect Dis. 2004;39:842-9. Ostrosky-Zeichner L et al.. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24: Kuse ER et al. Micafungin vs. Liposomal amphotercin B for candidemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007. Ostrosky-Zeichner L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24: de Wet NT. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899.  A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs.fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis. , van Burik JA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:  Comment in: Clin Infect Dis Jun 1;40(11):1699; author reply  Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infectionsduring neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem celltransplantation.  de Wet N et al. Clin Infect Dis. 2004;39: Comment in: Clin Infect Dis Sep 15;39(6):850-2. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungincompared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis inHIV-positive patients. 

31 Micafungina vs. fluconazol Candidiasis esofágica
150 mg/d Aliment Pharmacol Ther Apr 1;21(7): A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs. fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis. de Wet NT, Bester AJ, Viljoen JJ, Filho F, Suleiman JM, Ticona E, Llanos EA, Fisco C, Lau W, Buell D. Prime Care Clinic, Dundee 3000, South Africa. AIM: To determine efficacy and safety of intravenous micafungin vs. intravenous fluconazole in the treatment of oesophageal candidiasis. METHODS: A total of 523 patients > or =16 years with documented oesophageal candidiasis were randomized (1:1) in this controlled, non-inferiority study to receive either micafungin (150 mg/day) or fluconazole (200 mg/day). Response was evaluated clinically and endoscopically. Post-treatment assessments were performed at 2 and 4 weeks after discontinuation of therapy. RESULTS: Median duration of therapy was 14 days. For the primary end-point of endoscopic cure, treatment difference was -0.3% (micafungin 87.7%, fluconazole 88.0%). Documented persistent invasive disease at the end of therapy was reported in 2.7% and 3.9% of patients, respectively. Both 84.8% of micafungin and 88.7% of fluconazole patients remained recurrence free at 4-weeks post-treatment. The overall therapeutic response rate was 87.3% for micafungin and 87.2% for fluconazole. The incidence of drug-related adverse events was 27.7% for micafungin and 21.3% for fluconazole. Six (2.3%) micafungin- and two (0.8%) fluconazole-treated patients discontinued therapy; rash was the most common event leading to discontinuation. CONCLUSION: Intravenous micafungin (150 mg daily) is well tolerated and as efficacious as intravenous fluconazole (200 mg daily) in the primary treatment of oesophageal candidiasis, achieving high rates of clinical and endoscopic cure. Recidivas 4 s. postto. = 15% y 11% De Wet NT. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899

32 Eficacia del tratamiento (ITM) Candidiasis invasora
Mejores resultados para la candidemia que frente a la candidiasis invasora Kuse ER et al. Lancet 2007

33 Eficacia del tratamiento (ITM) Candidiasis invasora
85,3 48 Ambos estudios son comparables en Criterios de inclusión, definición de eficacia a los 10 días de tratamiento Son diferentes las poblaciones incluídas: Intensivos vs. cáncer Mayor frecuencia de neutropenia (10 y 2% vs. 13 y 9%) Mayor frecuencia de candidemia (80% vs. 58%) Menor APACHE 15 vs. 18 Mayor frecuencia de C. parapsilosis (19% vs. 3%) Kuse ER et al. Lancet Mora-Duarte J et al. NEJM 2002

34 Posaconazol: Estudios clínicos
Ullmann AJ. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007;356:335.   Cornely OA. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348.  Vazquez JA. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis 2006;42:1179.   Skiest DJ. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect Dis 2007;44:607. Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

35 Posaconazol. FDA 1.

36

37 Aspergilosis: voriconazol vs. ABD
Respuesta favorable Supervivencia 71% 58% 70,8% 53% 32% Una de las limitaciones de este estudio era que un elevado número de pacientes no toleró el tratamiento inicial con ABD. Esta circunstancia podría explicar los resultados favorables grupo voriconazol. Herbrecht R et al. (EORTC) N Engl J Med 2002;347:408

38 Tratamiento de rescate de la aspergilosis invasora
Walsh TJ. CID 2007;44:2:12; Walsh TJ CID 1998;26:1383; Maertens J. CID 2004;39:1563; Maertens J. Cancer 2006;107:2888

39 Recomendaciones para el tratamiento de la infección por Aspergillus spp. MICOMED y GESITRA de la SEIMC Gavalda J, Ruiz I. EIMC 2003;21:571

40 Tratamiento de la aspergilosis invasiva Sr. Editor:
El primero es sobre el tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva. Voriconazol es por ahora el único fármaco que, comparado con anfotericina desoxicolato, ha mejorado la respuesta de los pacientes con aspergilosis invasiva y reducido su mortalidad4. Por ello, el tratamiento de elección de la aspergilosis invasiva es voriconazol (grado de evidencia A-1) y así se recoge en el texto del documento de consenso2. Sin embargo, en la tabla 2 figuran junto a voriconazol, las anfotericinas lipídicas (liposomal y complejo lipídico) como tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva y no debería ser así si se siguen los niveles de evidencia. Ninguna de las dos anfotericinas lipídicas se ha comparado con anfotericina desoxicolato en el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Cisneros JM, Pachón J. EIMC 2004;22:206

41 Tratamiento de la aspergilosis invasiva Sr. Editor:
El segundo comentario se refiere al tratamiento de los pacientes con aspergilosis invasiva en los que fracasa el tratamiento antifúngico inicial. Para esta indicación se recomienda, en la tabla 2 del documento de consenso, anfotericina liposomal a dosis elevadas o voriconazol o diversas combinaciones de antifúngicos2. Sin embargo, para esta indicación sólo se ha evaluado un fármaco, la caspofungina, que en un ensayo abierto alcanzó una respuesta favorable en el 40,7% de los casos tratados consiguiendo la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación5. Por lo tanto, el tratamiento de elección actual de la aspergilosis invasiva refractaria es caspofungina (grado de evidencia B-II). Cisneros JM, Pachón J. EIMC 2004;22:206

42 Liposomal Amphotericin B as Initial Therapy for Invasive Mold Infection: A Randomized Trial comparing a High–Loading Dose Regimen with Standard Dosing (AmBiLoad Trial). Cornely OA CID 2007;44:1289 3 mg/kg 10 mg/kg

43 Antecedentes Varón de 17 años Fumador Diabetes mellitus tipo 1
10 años evolución Control metabólico deficiente Tratamiento con insulina en multidosis Sin afectación microvascular

44 Enfermedad actual Acude a urgencias Desde hace 4 días
Inflamación hemicara derecha, fiebre y pérdida de visión en el ojo derecho Desde hace 4 días Evolución progresiva Cefalea y mal estado general Traumatismo facial contuso previo

45 Exploración física Tumefacción y eritema hemicara derecha, dolorosa y caliente a la palpación Ptosis palpebral bilateral Afectación rectos superiores y recto externo izdo. Midriasis bilateral arreactiva Palidez retina izda. Amaurosis total OI y parcial OD Rinorrea sanguinolenta Necrosis cartílago septal

46

47 Mucormicosis herida quirúrgica en receptor de toh

48 Tratamiento médico Anfotericina B deoxicolato Suero salino fisiológico
1,33 mg/kg/día (80 mg/día) 27 días (2170 mg) Perfusión continua 12 h./día Suero salino fisiológico 1000 ml/día Insulina regular Perfusión continua

49 Anfo B en perfusión continua Evolución función renal

50 Evolución Un año después: Amaurosis completa OI “Aplastamiento nasal”
Recuperación parcial ptosis palpebral Recuperación agudeza visual OD Función renal normal Buen control metabólico

51 Caso clínico Paciente de 43 años de edad, con neutropenia febril posquimioterapia para tto. leucemia mieloide aguda en recaída Febril tras 5 días de tratamiento con cefepima y 2 con vancomicina Sin diagnóstico Caso real

52 (B-II) Directrices de la IDSA Hughes WT et al. CID 2002;34:730-51
Los participantes en estas directrices establecen que:la mayoría está de acuerdo con iniciar TAE con alguna consideración: en pacientes estables y con presumible rápida recuperación de la neutropenia podría no iniciarse el TAE Establecen que esta recomendación de TAE tiene una categoría grado B-II: es decir: Moderada evidencia para soportar el uso de la recomendación La evidencia es de > 1 estudio bien diseñado, sin aleatorización Hughes WT et al. CID 2002;34:730-51

53 Fundamentos Tto. antifúngico empírico
50 pacientes (>7 días fiebre) Retirada tto. N= 16 Anfo B N= 18 Igual N=16 19% IFI 6% P>.1 Pizzo PA et al. NEJM 1986;315:552

54 Fundamentos Tto. antifúngico empírico
132 pacientes (> 4 días) Anfo B (n=68) Control (n = 64) 69% Apirexia 53% 1 IFI 6 El principal punto final fue la respuesta de la fiebre al tratamiento. Se consideró fracaso si la fiebre persistía después de 5 días tras la aleatorización. La dosis fue de 0.6 mg/kg/día (1.2 mg/48 h) La mortalidad global fue evaluada a los 30 días No diferencias de nefrotoxicidad 11% vs. 4% El beneficio de este estudio fue observado especialmente en los siguientes subgrupos: No profilaxis (75% vs. 41%) 0.04 (nistatina, keto o miconazol o anfotericina) Documentación clínica de la infección (75% vs. 41%) p=0.03. Otro dato de interés en este estudio es que analiza la frecuencia de infección clínicamente documentada vs fiebre de origen desconocido y es de 60/132 (45%) vs. 72/132 0 Mortalidad IFI 4 16% Mortalidad global 21% EORTC. AJM 1989;86:668

55 Ensayos clínicos comparativos
Año Autor Antifúngicos n Variable principal Resultado 1998 White AB vs ADC 213 Compuesta Equivalentes 2000 Winston AB vs FLU 317 Wingard AL vs ACL 240 Seguridad AL 2001 Boogaerts AB vs ITC 384 1999 Walsh AB vs AL 702 2002 AL vs VRC 849 2004 AL vs CAS 1095 La variable principal de eficacia en los estudios de Walsh fue un compuesto de cinco variables. Según los resultados de estos estudios, para el tratamiento de nuestro paciente podemos utilizar todos los fármacos empleados, excepto: Anfotericina complejo lipídico y voriconazol. En los estudios de Walsh se estratificó en la aleatorización por: Alto riesgo (Alo TPH, LANL en recaída, y tto previo con anfo B en los 3 meses previos (en el primer estudio). En el segundo y tercer estudios los pacientes considerados de alto riesgo fueron: alo TPH y leucemia aguda en recaída. . El resto: pacientes bajo riesgo Por profilaxis previa solo en los dos últimos estudios Criterios diagnóstico de IFI En el estudio 1999 los del Mycoses Study Group que incluye tres categorías: probada, probable (imagen sin cultivo), posible ninguna de los anteriores pero sospecha clínica y tto. En el estudio de 2002 y 2004 solo se incluyeron las IFI probadas y probables según las recomendaciones actuales. 1999 Walsh AB vs AL 702 Compuesta Equivalentes 2002 AL vs VRC 849 AL 2004 AL vs CAS 1095

56 Definición de eficacia
Apirexia (durante la neutropenia) Curación IFI basal No IFI brecha ( 3 días inicio tto.) No retirada tto. (toxicidad o falta eficacia) Supervivencia (a los 7 días fin tto.) La definición de eficacia es uno de los principales problemas de diseño de las ensayos del TAE a diferencia de los estudios sobre tratamiento de las infecciones documentadas. La solución ha sido la creación de una variable compuesta que incluye Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

57 Incidencia de IFI basal
2619 pacientes (96%) (4%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

58 Infección fúngica brecha
2619 pacientes (95%) (5%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

59 Etiología de las IFI 214 episodios Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
En la IFI basal predominan candida (59/95) (66%) y en la brecha están equilibrados (54 y 54 de 215 Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

60 Eficacia tto. antifúngico empírico
2619 pacientes La variable principal de eficacia es un compuesto de 5 variables: Resolución de la fiebre durante el período de neutropenia Curación de la IFI basal Ausencia o no aparición de IFI de brecha durante la administración del tto. o en los 7 días posteriores. Definida Ausencia de suspensión del tto. por toxicidad o falta de eficacia (la indicación inicial es mantenerlo hasta 2-3 días después de recuperar la neutropenia). Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

61 Eficacia tto. antifúngico empírico
2619 pacientes Fiebre 2619 IFI basal 95 Eficacia posible 44% Eficacia probada 50.5% Curación 1152 (44%) 48 (50.5%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

62 Efectividad tto. antifúngico empírico
2619 pacientes Efectividad probada del tto. antifúngico empírico = 1.8% IFI basal 95 (3.6%) Curación 48 (1.8%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

63 Eficacia tto. antifúngico empírico
2619 pacientes IFI brecha 129 (4.9%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

64 Seguridad tto. antifúngico empírico
Suspensión prematura del tto. antifúngico empírico = 13% (4.5-18) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

65 Coste antifúngicos Día de tratamiento
Dr. Bautista, Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Virgen del Rocío

66 Eficiencia Coste (€) para curar 1.8 casos de IFI

67 No está justificado (D-I)
Consideraciones TAE universal: Poco eficaz Apenas efectivo Nada eficiente No es mejor que el tto. Dirigido No evita la IFI de brecha No está justificado (D-I)

68 Consideraciones TAE seleccionado Factores de riesgo
Criterios clínicos: Tipo de síndrome Test diagnósticos: Flexibilización del inicio y fin del tto.

69 Síndromes clínicos de la neutropenia febril
Sin focalidad = 40% Aguilar-Guisado M. SEIMC 05

70 Pacientes con cáncer Etiología de las neumonías
N = 109 episodios (2002-5) % En total 19 episodios de IFI de los cuales 13 eran aspergillus. Los factores de riesgo de la AI Aguilar-Guisado M. SAEI 2005

71 TAE en pacientes seleccionados con neutropenia febril persistente
No Focalidad Sí Sepsis = no tratamiento Neumonía = voriconazol Rinosinusitis = voriconazol S.grave/S.séptico = caspofungina Absceso cerebral = voriconazol (B-III) Abdominal = anfotericina/caspofungina Lesiones cutáneas = anfotericina/caspofungina

72 JM Cisneros, I Espigado, A Rivero, F Lozano, J Parra, A Collado, JM Lomas, J Pachón y SAEI Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados con fiebre persistente y neutropenia Enf Infecc Microbiol Clin 2005; 23:609-14 La administración de TAE es una práctica habitual en los pacientes con cáncer. En la actualidad la primera causa de indicación de tratamiento antifúngico En esta ponencia realizaré una revisión sobre el TAE, fundamentos, eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad

73 Aguilar M,, Espigado I, Cordero E, Parody R, Noguer M, Pachón J, Cisneros JM.
Empirical antifungal therapy for persitent febrile neutropenia in selected patients Enviado al CID

74 Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados (TAES) en pacientes con NFP
Objetivos: Evaluar la seguridad del TAES Analizar la eficacia del TAES

75 Métodos Estudio prospectivo y observacional
Noviembre de 2002 a Febrero de 2005 Servicios de Hematología y Oncología Inclusión: Todos los pacientes ingresados en el Hospital General Neutropenia febril postquimioterapia > 5 días de neutropenia febril sin respuesta al tratamiento antibacteriano estándar.

76 Métodos Estudio comparativo: Variable principal:
Tratamiento antifúngico vs. no tratamiento Variable principal: Incidencia IFI probada o probable Mortalidad a los 30 días

77 Resultados N = 347 episodios de Neutropenia febril postquimioterapia
280 (81%) 67 (19%) Neutropenia Febril Persistente

78 Neutropenia febril persistente n = 67 episodios
Sexo varón = 58% Edad = 46 (16-84) Hematológicos = 97% LMA = 45% TPH = 37% Alo-TPH = 9% Quimioterapia Inducción/consolidación = 42% Remisión parcial/completa = 36% Estudio de Walsh 2004 (caspo) LMA 64% Alo- TPH = 7% Supervivencia los 7 días: 90% IFI global 3 estudios: 9% Duración neutropenia antes aleatorización 7 (2.4-71) en el estudio voriconazol

79 Neutropenia febril persistente n = 67 episodios
Neutropenia = 12 días (5-40) Fiebre = 8 días (5-34) Diagnóstico de infección = 48% Neumonía = 56% Catéter = 28% Partes blandas = 9.5% IFI = 3 episodios (4.4%) Mortalidad 30 días = 11 casos (16%) Mortalidad atribuible a IFI = 2 casos (3%) Estudio de Walsh 2004 (caspo) LMA 64% Alo- TPH = 7% Supervivencia los 7 días: 90% IFI global 3 estudios: 9% Duración neutropenia antes aleatorización 7 (2.4-71) en el estudio voriconazol

80 Estudio de Walsh 2004 (caspo)
LMA 64% Alo- TPH = 7% Supervivencia los 7 días: 90% IFI global 3 estudios: 9% Duración neutropenia antes aleatorización 7 (2.4-71) en el estudio voriconazol

81 Tratamiento antifúngico
Resultados Tratamiento antifúngico Si (n = 25) n (%) No (n=42) RR (IC 95%) Duración tto AF 7 (1-25) - IFI 3 (12) indefinido Mortalidad 30 d. 7 (28) 1 (2.4) 11 (1.5-90) Mortalidad 2ª IFI 2 (8) Estudio de Walsh 2004 (caspo) LMA 64% Alo- TPH = 7% Supervivencia los 7 días: 90% IFI global 3 estudios: 9% Duración neutropenia antes aleatorización 7 (2.4-71) en el estudio voriconazol

82 TAE en pacientes seleccionados con neutropenia febril persistente
No Tto. antifúngico Focalidad Sí N = 42 (63%) Sepsis = no tratamiento N = 25 (37%) Neumonía = voriconazol Rinosinusitis = voriconazol IFI = 0 Mortalidad 30 d = 2.4% Mortalidad IFI = 0% S.grave/S.séptico = caspofungina IFI = 12% Mortalidad 30 d = 28% Mortalidad IFI = 8% Absceso cerebral = voriconazol B-II (B-III) Abdominal = anfotericina/caspofungina Lesiones cutáneas = anfotericina/caspofungina

83 Profilaxis Itraconazol
Metaanálisis de 13 estudios que incluye 3597 pacientes que evalúan la eficacia de la profilaxis con itraconazol frente a grupo control diverso en pacientes hematológicos con neutropenia y que concluye que la profilaxis con Itra es eficaz en la prevención de las IFI y que reduce la mortalidad de éstas infecciones incluyéndo la frecuencia de aspergilosis invasora, cuando se administra a dosis de 400 mg en solución oral o 200 mg por vía intravenosa al día. En el diagrama se aprecia que la incidencia de IFI se reduce significativamente con Itraconazol en solución comparado con grupo control Pero no así para itraconazol en cápsulas Glasmacher A et al. J Clin Oncol 2003;21:

84 Itraconazol-fluconazol en alo-TPH
Aleatorio, abierto y multicéntrico. N = 140 TPH IT 200 mg/iv/12 h. 200 mg/vo/día FL 400 mg/día Duración: 100 días Seguimiento: 180 días posTPH Resultados Reducción de las IFI (9 vs. 25%) No disminución mortalidad relacionada con IFI No disminución mortalidad global (45 vs. 42%) Efectos adversos más comunes con IT (46 vs. 21%) Determinación de niveles de itraconazol por HPLC Estudio niveles de CsA en el que no hay diferencia en ambos grupos No modifica la mortalidad relacionada con IFI aunque hay mayor frecuencia en Fluconozal (9% vs. 18%) Los efectos adversos más comunes gastrointestinales pero no se especifica el número de abandonos. Winston DJ et al. Ann Intern Med 2003;138:705

85 Itraconazol-fluconazol en alo-TPH
No emparentado 24 48* Colonización basal 30 43* EICH aguda(2-4) 23 46* EICH crónica 8 22* * P <0.05 Winston DJ et al. Ann Intern Med 2003;138:705

86 Profilaxis Itraconazol
Metaanálisis de 13 estudios que incluye 3597 pacientes que evalúan la eficacia de la profilaxis con itraconazol frente a grupo control diverso en pacientes hematológicos con neutropenia y que concluye que la profilaxis con Itra es eficaz en la prevención de las IFI y que reduce la mortalidad de éstas infecciones incluyéndo la frecuencia de aspergilosis invasora, cuando se administra a dosis de 400 mg en solución oral o 200 mg por vía intravenosa al día. En el diagrama se aprecia que la incidencia de IFI se reduce significativamente con Itraconazol en solución comparado con grupo control Pero no así para itraconazol en cápsulas Glasmacher A et al. J Clin Oncol 2003;21:

87 Posaconazol: Eficacia profilaxis
Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

88 Posaconazol: Eficacia profilaxis
Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

89 Posaconazol: Eficacia profilaxis
Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

90 Galactomanano y tto. antifúngico
Sin tto. antifúngico Con tto. antifúngico El tratamiento antifúngico reduce la sensibilidad del galactomanano como se demuestra en este estudio. En la curva superior para un cutoff de 0.5 se aprecia una reducción de la sensibilidad del galactomanano que alcanza Mark K, CID 2005;40;17:55

91 Candidemia y mortalidad Demora del tratamiento
BACKGROUND: Inadequate antimicrobial treatment is an independent determinant ofhospital mortality, and fungal bloodstream infections are among the types ofinfection with the highest rates of inappropriate initial treatment. Because ofsignificant potential for reducing high mortality rates, we sought to assess theimpact of delayed treatment across multiple study sites. The goals our analyseswere to establish the frequency and duration of delayed antifungal treatment andto evaluate the relationship between treatment delay and mortality. METHODS: Weconducted a retrospective cohort study of patients with candidemia from 4medical centers who were prescribed fluconazole. Time to initiation offluconazole therapy was calculated by subtracting the date on which fluconazoletherapy was initiated from the culture date of the first blood sample positivefor yeast. RESULTS: A total of 230 patients (51% male; mean age +/- standarddeviation, 56 +/- 17 years) were identified; 192 of these had not been givenprior treatment with fluconazole. Patients most commonly had nonsurgicalhospital admission (162 patients [70%]) with a central line catheter (193[84%]), diabetes (68 [30%]), or cancer (54 [24%]). Candida species causinginfection included Candida albicans (129 patients [56%]), Candida glabrata (38[16%]), Candida parapsilosis (25 [11%]), or Candida tropicalis (15 [7%]). Thenumber of days to the initiation of antifungal treatment was 0 (92 patients[40%]), 1 (38 [17%]), 2 (33 [14%]) or > or = 3 (29 [12%]). Mortality rates werelowest for patients who began therapy on day 0 (14 patients [15%]) followed bypatients who began on day 1 (9 [24%]), day 2 (12 [37%]), or day > or = 3 (12[41%]) (P = for trend). Multivariate logistic regression was used tocalculate independent predictors of mortality, which include increased timeuntil fluconazole initiation (odds ratio, 1.42; P < .05) and Acute Physiologyand Chronic Health Evaluation II score (1-point increments; odds ratio, 1.13; P< .05). CONCLUSION: A delay in the initiation of fluconazole therapy inhospitalized patients with candidemia significantly impacted mortality. Newmethods to avoid delays in appropriate antifungal therapy, such as rapiddiagnostic tests or identification of unique risk factors, are needed.  Garey et al. CID 2006;43:21

92 Mortalidad de la aspergilosis invasora Mortalidad atribuible
Pagano L. CID 2007;44:1525

93 Indicaciones de tratamiento antifúngico
Candidemia y candidiasis invasora Fluconazol, anfotericina, caspofungina Aspergilosis invasora Voriconazol Caspofungina y posaconazol Otras IFIs Tratamiento empírico Neutropenia febril persistente TAEs Profilaxis Alo-TPH con EICH grave Posaconazol