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Selección de antifúngicos en el hospital José Miguel Cisneros Herreros Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospitales Universitarios Virgen del Rocío,

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1 Selección de antifúngicos en el hospital José Miguel Cisneros Herreros Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla Curso de Farmacia Mayo 2007

2 Guión Importancia de las IFIs Aportación de los nuevos antifúngicos Documentos de consenso Criterios de utilización en el Hospital

3 Incremento del número global de casos de IFI McNeil MM. Clin Infect Dis 2001; 33:

4 Wisplinghoff H. CID 2004;39:309-17

5 Fallece la paciente con aspergilosis operada en Cruces EL PAÍS - Bilbao EL PAÍS | Sociedad

6 Indicaciones de tratamiento antifúngico Tratamiento –Candidemia y candidiasis invasora –Aspergilosis invasora –Otras IFIs Tratamiento empírico –Neutropenia febril persistente Profilaxis –TPH

7 Tratamiento de las IFI Reconstitución inmune Tratamiento quirúrgico Fármacos antifúngicos sistémicos

8 Antifúngicos sistémicos 1.Clasificación 2.Mecanismo de acción 3.Espectro 4.Farmacocinética 5.Reacciones adversas 6.Indicaciones 7.Administración

9 61% 21% 8% Guía farmacoterapéutica

10 Antifúngicos sistémicos AntifúngicoAño aprobación Anfotericina B desoxicolato1958 Flucitosina1972 Fluconazol1990 Itraconazol1992 Anfotericina B Complejo Lipídico1995 Anfotericina B Dispersión Coloidal1996 Anfotericina B Liposomal1997 Voriconazol2002 Caspofungina2002 Micafungina2005 Anidulafungina2006 Posaconazol Mycograb

11 Clasificación y mecanismo de acción FamiliaAntifúngicoMecanismo acción Polienos A. B DesoxicolatoUnión al ergosterol A. B Complejo Lipídico A. B Dispersión Coloidal A. B Liposomal Pirimidinas FlucitosinaInhibe síntesis DNA Triazoles FluconazolInhiben síntesis ergosterol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina Inhibe la síntesis de glucano Ac monoclonales MycograbInhibe la proteína HSP90

12 Espectro actividad antifúngica CandidaCriptococoAspergillusZigomicetosScedospor.Fusarium Anfotericina Fluconazol Itraconazol Voriconazol /+ Posaconazol /- -/+ Caspofungin /+ - Micafungina /+ - Anidulafungi na /+ -

13 Actividad frente a Candida spp. C.albicansC.parapsilosisC.glabrataC.tropicalisC.krusei Anfotericina Fluconazol ++---/+-/+- Itraconazol +++-/++ Voriconazol Posaconazol ++/-+++ Caspofungina ++/-+++ Micafungina Anidulafungina +++++

14 Actividad frente Aspergillus spp. A.fumigatusA. terreusA.flavusA.nigerA.nidulans Anfotericina + - +/-++ Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Caspofungina Micafungina Anidulafungina +++++

15 Azoles Farmacocinética OralBiodispon. % U.proteínas % C max µg/ml V. media h Metabolis.Eliminación Fluconazol Hepático (10%) Renal (80%) Itraconazol (solución)* HepáticoBiliar (renal) Voriconazol HepáticoBiliar Posaconazol Variable> HepáticoBiliar * Ciclodestrina

16 Equinocandinas farmacocinética IV.C max µg/ml U.proteína % V. media h MetabolismoEliminación AB Desoxicolato 2>9024TisularBiliar AB C.Lipídico 1.7>90173TisularBiliar AB Liposomal 15>908TisularBiliar Caspofungina 10988HepáticoBiliar Micafungina16.4 >9916TisularBiliar Anidulafungina TisularBiliar

17 Efectos adversos FamiliaAntifúngicoEfectos adversos Polienos A.B desoxicolato A.B Complejo lipídico A.B Dispersión colidal A.B liposomal Relacionados infusión Nefrotoxicidad Pirimidinas FlucitosinaMielotoxicidad Triazoles Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Hipertransaminasemia Gastrointestinales Neutropenia, anemia Alargamiento QT Equinocandinas Caspofungina Micafungina Anidulafungina Flebitis, rash, hipertransaminasemia Leucopenia, flebitis, rash Infusión, hipocaliemia

18 Triazoles: interacciones ContraindicadoNo recomendadoPrecaución Fluconazol Astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina - Rifampicina, nevirapina, CsA, tacrolimus, anticoagulantes, sulfonilureas, estatinas, midazolam, triazolam, alfentanil, zidovudina, fenitoína, rifabutina y ritonavir Itraconazol F + Dofetilide, mizolastide levometadil, estatinas, midazolan, triazolan Rifampicina, nevirapina, rifabutina Fenobarbital, carbamazepina, disopiramida, sirolimus, CsA, tacrolimus, ergotaminicos, trimetrexate, docetaxel, busulfan, cilostazol, eletriptan, halofantrina,antagonistas Ca, fenitoína, ritonavir y efavirenz Voriconazol F + Rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, sirolimus, ergotamínicos, ritonavir, efavirenz Fenitoína, rifabutina Nevirapina, CsA, tacrolimus, anticoagulantes, sulfonilureas, estatinas, midazolan, triazolam, ergotamínicos, omeprazol, Posaconazol Astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide, ergotamínicos Rifabutina, cimetidina fenitoína Ciclospirona (reducir dosis a 3/4) Tacrolimus (reducir dosis a 1/3) Midazolam (monitorizar EA) Sirolimus

19 Equinocandinas: interacciones Se reduce concentración porAumentan concentración de Caspofungina Tacrolimus (20%) Carbamacepina Rifampicina Fenitoína Dexametasona Efavirenz Ciclosporina Micafungina Sirolimus (AUC 21%) Nifedipino (AUC 18%) Anidulafungina

20 AB. Desoxicolato: tolerancia ComparadorMejorAutor Fluconazol Winston DJ, AJM 2000 Itraconazol Boogaerts M, AIM 2001 Voriconazol Herbrecht R, NEJM 2002 AD. Coloidal AB. desoxicolato White MH, CID 1998 A. Liposomal Liposomal Walsh TJ, NEJM 1999 Caspofungina Mora-Duarte J, NEJM 2002

21 A. Liposomal: tolerancia ComparadorMejorAutor A. DesoxicolatoLiposomal Walsh TJ, NEJM 1999 A. Complejo lipídicoLiposomal Wingard JR, CID 2000 Voriconazol Walsh TJ, NEJM 2002 Caspofungina Walsh TJ, NEJM 2004

22 Triazoles: tolerancia MejorAutor Fluconazol vs. placeboEquivalentes - ALT y eosinofilia Goodman JL NEJM 1992 Winston DJ, AIM 1993 Slavin MA, JID 1995 Itraconazol vs. placebo con ciclodestrina Equivalentes Menichetti F, CID 1999 Fluconazol vs. itraconazolFluconazol Winston DJ, AIM 2003 Marr KA, Blood 2004 Fluconazol vs. voriconazolFluconazol Ally R, CID 2002

23 Caspofungina: tolerancia MejorAutor Anfotericina desoxicolatoCaspofungina Mora-Duarte J, NEJM 2002 Anfotericina liposomalCaspofungina Walsh TJ, NEJM 2004 FluconazolEquivalentes Villanueva A, AMJ 2002

24 Tolerancia 1.Fluconazol y caspofungina 2.Itraconazol y voriconazol 3.Anfotericinas

25 Tolerancia 1.Fluconazol, equinocandinas y posaconazol 2.Itraconazol y voriconazol 3.Anfotericinas Lipídicas Liposomal Complejo lipídico Deoxicolato

26 Formulación farmacéutica OralViales IV. AB DesoxicolatoComprimidos50 mg AB Complejo Lipídico mg AB Liposomal-50 mg Caspofungina-50 mg Micafungina-50 mg Anidulafungina50 mg FlucitosinaCápsulas2.500 mg FluconazolCápsulas / Solución mg ItraconazolCápsulas / Solución200 mg VoriconazolComprimidos200 mg PosaconazolSolución oral40 mg/ml

27 Administración iv. Dosis carga Dosis mantenimiento Velocidad infusión AB DesoxicolatoNo mg/kg24 h 1 AB Complejo LipídicoNo5 mg/kg/d2 h AB LiposomalNo3-5 mg/kg/d1/2 - 1 h. Caspofungina70 mg50 mg/kg/d1 h MicafunginaNo150 mg/d1 h. AnidulafunginaSí200 mg/d1 h. FlucitosinaNo25 mg/kg/6 h1/2 h Fluconazol6-12 mg/kg/12 h6 mg/kg/d1/2 h Itraconazol200 mg/12 h200 mg/d1 h Voriconazol6 mg/kg/12 h4 mg/kg/12 h1-2 h. 1) Suero salino ml/d.

28 Administración oral Dosis carga Dosis mantenimiento Efecto comidas FlucitosinaNo25 mg/kg/6 hNo Fluconazol6-12 mg/kg/12 h6 mg/kg/dNo Itraconazol sol.200 mg/12 h200 mg/dAyunas Itraconazol caps.200 mg/12 h200 mg/dCon comida Voriconazol400 mg/12 h200 mg/12 hAyunas PosaconazolNo200 mg/6 hCon comida

29 Administración en situaciones especiales I.renalI.hepáticaNiñosEmbarazo AB Desoxicolato --Sí Caspofungina -ReducirNo Micafungina Anidulafungina Fluconazol Reducir SíContraind. Itraconazol* Reducir NoContraind. Voriconazol Reducir > 2 añosContraind. Posaconazol * Contraindicado insuficiencia cardíaca

30 Micafungina: Estudios clínicos de Wet NT. A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs.fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899. de Wet N et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose- response study of micafungincompared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis inHIV-positive patients. Clin Infect Dis. 2004;39: Ostrosky-Zeichner L et al.. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24: Kuse ER et al. Micafungin vs. Liposomal amphotercin B for candidemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007.

31 Micafungina vs. fluconazol Candidiasis esofágica De Wet NT. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899 Micafungin 150 mg/d Recidivas 4 s. postto. = 15% y 11%

32 Eficacia del tratamiento (ITM) Candidiasis invasora Kuse ER et al. Lancet 2007

33 Eficacia del tratamiento (ITM) Candidiasis invasora Kuse ER et al. Lancet 2007Mora-Duarte J et al. NEJM ,3

34 Posaconazol: Estudios clínicos Ullmann AJ. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007;356:335. Cornely OA. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348. Vazquez JA. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis 2006;42:1179. Skiest DJ. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect Dis 2007;44:607.

35 Posaconazol. FDA 1.

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37 Aspergilosis: voriconazol vs. ABD 71% 58% Herbrecht R et al. (EORTC) N Engl J Med 2002;347:408 70,8% 53% 32% Respuesta favorableSupervivencia

38 Tratamiento de rescate de la aspergilosis invasora Walsh TJ. CID 2007;44:2:12; Walsh TJ CID 1998;26:1383; Maertens J. CID 2004;39:1563; Maertens J. Cancer 2006;107:2888

39 Recomendaciones para el tratamiento de la infección por Aspergillus spp. MICOMED y GESITRA de la SEIMC Gavalda J, Ruiz I. EIMC 2003;21:571

40 Tratamiento de la aspergilosis invasiva Sr. Editor: El primero es sobre el tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva. Voriconazol es por ahora el único fármaco que, comparado con anfotericina desoxicolato, ha mejorado la respuesta de los pacientes con aspergilosis invasiva y reducido su mortalidad4. Por ello, el tratamiento de elección de la aspergilosis invasiva es voriconazol (grado de evidencia A-1) y así se recoge en el texto del documento de consenso2. Sin embargo, en la tabla 2 figuran junto a voriconazol, las anfotericinas lipídicas (liposomal y complejo lipídico) como tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva y no debería ser así si se siguen los niveles de evidencia. Ninguna de las dos anfotericinas lipídicas se ha comparado con anfotericina desoxicolato en el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Cisneros JM, Pachón J. EIMC 2004;22:206

41 Tratamiento de la aspergilosis invasiva Sr. Editor: El segundo comentario se refiere al tratamiento de los pacientes con aspergilosis invasiva en los que fracasa el tratamiento antifúngico inicial. Para esta indicación se recomienda, en la tabla 2 del documento de consenso, anfotericina liposomal a dosis elevadas o voriconazol o diversas combinaciones de antifúngicos2. Sin embargo, para esta indicación sólo se ha evaluado un fármaco, la caspofungina, que en un ensayo abierto alcanzó una respuesta favorable en el 40,7% de los casos tratados consiguiendo la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación5. Por lo tanto, el tratamiento de elección actual de la aspergilosis invasiva refractaria es caspofungina (grado de evidencia B-II). Cisneros JM, Pachón J. EIMC 2004;22:206

42 Liposomal Amphotericin B as Initial Therapy for Invasive Mold Infection: A Randomized Trial comparing a High–Loading Dose Regimen with Standard Dosing (AmBiLoad Trial). Cornely OA CID 2007;44: mg/kg 10 mg/kg

43 Antecedentes Varón de 17 años Fumador Diabetes mellitus tipo 1 –10 años evolución –Control metabólico deficiente –Tratamiento con insulina en multidosis –Sin afectación microvascular

44 Enfermedad actual Acude a urgencias –Inflamación hemicara derecha, fiebre y pérdida de visión en el ojo derecho Desde hace 4 días Evolución progresiva –Cefalea y mal estado general Traumatismo facial contuso previo

45 Exploración física Tumefacción y eritema hemicara derecha, dolorosa y caliente a la palpación Ptosis palpebral bilateral Afectación rectos superiores y recto externo izdo. Midriasis bilateral arreactiva Palidez retina izda. Amaurosis total OI y parcial OD Rinorrea sanguinolenta –Necrosis cartílago septal

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48 Tratamiento médico Anfotericina B deoxicolato –1,33 mg/kg/día (80 mg/día) –27 días (2170 mg) –Perfusión continua 12 h./día Suero salino fisiológico –1000 ml/día Insulina regular –Perfusión continua

49 Anfo B en perfusión continua Evolución función renal

50 Evolución Un año después: –Amaurosis completa OI –Aplastamiento nasal –Recuperación parcial ptosis palpebral –Recuperación agudeza visual OD –Función renal normal –Buen control metabólico

51 Caso clínico Paciente de 43 años de edad, con neutropenia febril posquimioterapia para tto. leucemia mieloide aguda en recaída –Febril tras 5 días de tratamiento con cefepima y 2 con vancomicina –Sin diagnóstico

52 Directrices de la IDSA Hughes WT et al. CID 2002;34: (B-II)

53 Fundamentos Tto. antifúngico empírico 50 pacientes (>7 días fiebre) Retirada tto. N= 16 Anfo B N= 18 Igual N=16 19%IFI6% P>.1 Pizzo PA et al. NEJM 1986;315:552

54 Fundamentos Tto. antifúngico empírico 132 pacientes (> 4 días) Anfo B (n=68)Control (n = 64) 69%Apirexia53% 1IFI6 0Mortalidad IFI4 16%Mortalidad global21% EORTC. AJM 1989;86:668

55 Ensayos clínicos comparativos AñoAutorAntifúngicosnVariable principalResultado 1998WhiteAB vs ADC213CompuestaEquivalentes 2000WinstonAB vs FLU317CompuestaEquivalentes 2000WingardAL vs ACL240SeguridadAL 2001BoogaertsAB vs ITC384CompuestaEquivalentes 1999WalshAB vs AL702CompuestaEquivalentes 2002WalshAL vs VRC849CompuestaAL 2004WalshAL vs CAS1095CompuestaEquivalentes 1999WalshAB vs AL702CompuestaEquivalentes 2002WalshAL vs VRC849CompuestaAL 2004WalshAL vs CAS1095CompuestaEquivalentes

56 Definición de eficacia 1.Apirexia (durante la neutropenia) 2.Curación IFI basal 3.No IFI brecha ( 3 días inicio tto.) 4.No retirada tto. (toxicidad o falta eficacia) 5.Supervivencia (a los 7 días fin tto.) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

57 Incidencia de IFI basal Walsh T. NEJM 1999;2002 y pacientes (4%) (96%)

58 Infección fúngica brecha Walsh T. NEJM 1999;2002 y pacientes (5%) (95%)

59 Etiología de las IFI 214 episodios Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

60 Eficacia tto. antifúngico empírico 2619 pacientes Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

61 Eficacia tto. antifúngico empírico 2619 pacientes Fiebre (44%) IFI basal 95 Curación 48 (50.5%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004 Eficacia posible 44% Eficacia probada 50.5%

62 Efectividad tto. antifúngico empírico 2619 pacientes IFI basal 95 (3.6%) Curación 48 (1.8%) Efectividad probada del tto. antifúngico empírico = 1.8% Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

63 Eficacia tto. antifúngico empírico 2619 pacientes IFI brecha 129 (4.9%) Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

64 Suspensión prematura del tto. antifúngico empírico = 13% (4.5-18) Seguridad tto. antifúngico empírico Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004

65 Coste antifúngicos Día de tratamiento Dr. Bautista, Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Virgen del Rocío

66 Eficiencia Coste () para curar 1.8 casos de IFI

67 Consideraciones TAE universal: 1.Poco eficaz 2.Apenas efectivo 3.Nada eficiente 4.No es mejor que el tto. Dirigido 5.No evita la IFI de brecha No está justificado (D-I)

68 Consideraciones TAE seleccionado 1.Factores de riesgo 2.Criterios clínicos: –Tipo de síndrome –Test diagnósticos: 3.Flexibilización del inicio y fin del tto.

69 Síndromes clínicos de la neutropenia febril Aguilar-Guisado M. SEIMC 05 Sin focalidad = 40%

70 Pacientes con cáncer Etiología de las neumonías Aguilar-Guisado M. SAEI 2005 % N = 109 episodios (2002-5)

71 TAE en pacientes seleccionados con neutropenia febril persistente Focalidad No Sí Sepsis = no tratamiento S.grave/S.séptico = caspofungina Neumonía = voriconazol Rinosinusitis = voriconazol Absceso cerebral = voriconazol Abdominal = anfotericina/caspofungina Lesiones cutáneas = anfotericina/caspofungina (B-III)

72 JM Cisneros, I Espigado, A Rivero, F Lozano, J Parra, A Collado, JM Lomas, J Pachón y SAEI Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados con fiebre persistente y neutropenia Enf Infecc Microbiol Clin 2005; 23:609-14

73 Aguilar M,, Espigado I, Cordero E, Parody R, Noguer M, Pachón J, Cisneros JM. Empirical antifungal therapy for persitent febrile neutropenia in selected patients Enviado al CID

74 Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados (TAES) en pacientes con NFP Objetivos: Evaluar la seguridad del TAES Analizar la eficacia del TAES

75 Métodos Estudio prospectivo y observacional Noviembre de 2002 a Febrero de 2005 Servicios de Hematología y Oncología Inclusión: 1.Todos los pacientes ingresados en el Hospital General 2.Neutropenia febril postquimioterapia 3.> 5 días de neutropenia febril sin respuesta al tratamiento antibacteriano estándar.

76 Métodos Estudio comparativo: Tratamiento antifúngico vs. no tratamiento Variable principal: Incidencia IFI probada o probable Mortalidad a los 30 días

77 Resultados N = 347 episodios de Neutropenia febril postquimioterapia 67 (19%) Neutropenia Febril Persistente 280 (81%)

78 Neutropenia febril persistente n = 67 episodios Sexo varón = 58% Edad = 46 (16-84) Hematológicos = 97% LMA = 45% TPH = 37% Alo-TPH = 9% Quimioterapia Inducción/consolidación = 42% Remisión parcial/completa = 36%

79 Neutropenia febril persistente n = 67 episodios Neutropenia = 12 días (5-40) Fiebre = 8 días (5-34) Diagnóstico de infección = 48% Neumonía = 56% Catéter = 28% Partes blandas = 9.5% IFI = 3 episodios (4.4%) Mortalidad 30 días = 11 casos (16%) Mortalidad atribuible a IFI = 2 casos (3%)

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81 Resultados Si (n = 25) n (%) No (n=42) n (%) RR (IC 95%) Duración tto AF7 (1-25)-- IFI3 (12)0indefinido Mortalidad 30 d.7 (28)1 (2.4)11 (1.5-90) Mortalidad 2ª IFI2 (8)0indefinido Tratamiento antifúngico

82 TAE en pacientes seleccionados con neutropenia febril persistente Focalidad No Sí Sepsis = no tratamiento S.grave/S.séptico = caspofungina Neumonía = voriconazol Rinosinusitis = voriconazol Absceso cerebral = voriconazol Abdominal = anfotericina/caspofungina Lesiones cutáneas = anfotericina/caspofungina (B-III) Tto. antifúngico N = 42 (63%) N = 25 (37%) B-II IFI = 0 Mortalidad 30 d = 2.4% Mortalidad IFI = 0% IFI = 12% Mortalidad 30 d = 28% Mortalidad IFI = 8%

83 Profilaxis Itraconazol Glasmacher A et al. J Clin Oncol 2003;21:

84 Itraconazol-fluconazol en alo-TPH Aleatorio, abierto y multicéntrico. N = 140 TPH IT 200 mg/iv/12 h. 200 mg/vo/día FL 400 mg/día Duración: 100 días Seguimiento: 180 días posTPH Resultados Reducción de las IFI (9 vs. 25%) –No disminución mortalidad relacionada con IFI No disminución mortalidad global (45 vs. 42%) Efectos adversos más comunes con IT (46 vs. 21%) Winston DJ et al. Ann Intern Med 2003;138:705

85 Itraconazol-fluconazol en alo-TPH ItraconazolFluconazol No emparentado2448* Colonización basal3043* EICH aguda(2-4)2346* EICH crónica822* * P <0.05 Winston DJ et al. Ann Intern Med 2003;138:705

86 Profilaxis Itraconazol Glasmacher A et al. J Clin Oncol 2003;21:

87 Posaconazol: Eficacia profilaxis Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

88 Posaconazol: Eficacia profilaxis Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

89 Posaconazol: Eficacia profilaxis Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335

90 Galactomanano y tto. antifúngico Mark K, CID 2005;40;17:55 Sin tto. antifúngicoCon tto. antifúngico

91 Candidemia y mortalidad Demora del tratamiento Garey et al. CID 2006;43:21

92 Mortalidad de la aspergilosis invasora Mortalidad atribuible Pagano L. CID 2007;44:1525

93 Indicaciones de tratamiento antifúngico Tratamiento –Candidemia y candidiasis invasora Fluconazol, anfotericina, caspofungina –Aspergilosis invasora Voriconazol Caspofungina y posaconazol –Otras IFIs Tratamiento empírico –Neutropenia febril persistente TAEs Profilaxis –Alo-TPH con EICH grave Posaconazol


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