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Productos Biofarmacéuticos Productos Biológicos y Biotecnológicos Nestor Annibali PhD.

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Presentación del tema: "Productos Biofarmacéuticos Productos Biológicos y Biotecnológicos Nestor Annibali PhD."— Transcripción de la presentación:

1 Productos Biofarmacéuticos Productos Biológicos y Biotecnológicos Nestor Annibali PhD

2 Proteínas Terapéuticas Son las macromoléculas mas diversas y dinámicas de nuestro organismo. Son las macromoléculas mas diversas y dinámicas de nuestro organismo. Son esenciales en la catálisis de reacciones bioquímicas, formación de receptores y canales en membrana, dan soporte estructural a las células, transportan moléculas dentro y fuera de las células. Son esenciales en la catálisis de reacciones bioquímicas, formación de receptores y canales en membrana, dan soporte estructural a las células, transportan moléculas dentro y fuera de las células. Existen unas 130 proteínas o péptidos aprobados por la FDA para uso clínico y muchas mas están en desarrollo. Existen unas 130 proteínas o péptidos aprobados por la FDA para uso clínico y muchas mas están en desarrollo.

3 Usos Terapéuticos Proteína que reemplaza a otra que es deficiente o anormal (insulina, GH, Factor IX, Enzima Pancreática) Proteína que reemplaza a otra que es deficiente o anormal (insulina, GH, Factor IX, Enzima Pancreática) Proteína que potencia una vía metabólica existente (Erytropoyetina, Filgrastim, FSH, Interferon ß) Proteína que potencia una vía metabólica existente (Erytropoyetina, Filgrastim, FSH, Interferon ß) Proteína que provee una nueva función o actividad (Hyaluronidase, Lepirudin) Proteína que provee una nueva función o actividad (Hyaluronidase, Lepirudin) Proteína que interfiere con una molécula u organismo (Bevacizumab, Rituximab, Etanercept) Proteína que interfiere con una molécula u organismo (Bevacizumab, Rituximab, Etanercept)

4 Aspectos Regulatorios En USA, las proteínas y los péptidos son aprobados por la FDA como NDA ( New Drug Application, section 505) o como BLA (Biological Licence Application, section 351 PHA Public Health Service Act) En USA, las proteínas y los péptidos son aprobados por la FDA como NDA ( New Drug Application, section 505) o como BLA (Biological Licence Application, section 351 PHA Public Health Service Act) EMEA (UE):Similar Biological Medicinal Products (SBMP). CMPB EMEA (UE):Similar Biological Medicinal Products (SBMP). CMPB

5 EMEA Marco Regulatorio Cada producto biosimilar es analizado a través de Guías específicas para Biosimilares caso por caso Cada producto biosimilar es analizado a través de Guías específicas para Biosimilares caso por caso Guidelines on Similar Biological Medicinal Products Guidelines on Similar Biological Medicinal Products Guidelines on SBMP containing biotechnological- derived proteins as Active Substance Guidelines on SBMP containing biotechnological- derived proteins as Active Substance Quality issues Quality issues Non-Clinical and Clinical issues Non-Clinical and Clinical issues Annex to guideline on SBMP Annex to guideline on SBMP Adopción de ICH-Q5E como Guía de Comparabilidad Adopción de ICH-Q5E como Guía de Comparabilidad

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7 EMEA Directivas La eficacia y seguridad de un producto biotecnológico debe ser demostrada mediante ensayos clínicos La eficacia y seguridad de un producto biotecnológico debe ser demostrada mediante ensayos clínicos Esto se aplicará mediante una evaluación caso por caso Esto se aplicará mediante una evaluación caso por caso La profundidad de los estudios requeridos dependerá del producto, uso terapéutico, marcadores subrrogantes, experiencia clínica La profundidad de los estudios requeridos dependerá del producto, uso terapéutico, marcadores subrrogantes, experiencia clínica La inmunogenicidad podría analizarse en estudios de fase IV (evaluación pos marketing) La inmunogenicidad podría analizarse en estudios de fase IV (evaluación pos marketing)

8 Evaluación de Productos Proteicos 1.New Drugs Productos Nuevos Productos Nuevos 1.Follow-on proteins products Productos Biosimilares Productos Biosimilares 2.Second-generation protein products Biológicos de segunda generación Biológicos de segunda generación 3.Major manufacturing changes Cambios mayores en el proceso de producción Cambios mayores en el proceso de producción

9 ProductoDrogaAprobaciónMW (Da) Proteínas no glicosiladas ForteoTeriparatideNDA4.118 ByettaExenatideNDA4.187 LantusInsulina GlarginaNDA6.063 BetaseronInterferon ß -1bBLA GenotropinSomatotropinNDA Proteínas Glicosiladas RebifInterferon ß -1aBLA Epogen/ProcritEpoetin αBLA EnbrelEtanerceptBLA Proteínas PEGiladas PegIntronPegInterferon α-2bBLA NeulastaPegfilgrastimBLA Anticuerpos Monoclonales RituxanRituximabBLA AvastinBevacisumabBLA ErbituxCetuximabBLA

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12 Venta de Productos por Clase Terapéutica

13 Características propias de los productos proteicos Poseen estructuras químicas complejas Poseen estructuras químicas complejas Son difíciles de caracterizar Son difíciles de caracterizar La calidad esta estrechamente relacionada con el proceso de producción ( producto = proceso ) La calidad esta estrechamente relacionada con el proceso de producción ( producto = proceso )Regulatorio No se los puede considerar productos genéricos No se los puede considerar productos genéricos La similaridad entre productos solo puede llevarse a cabo con ensayos de seguridad y eficacia La similaridad entre productos solo puede llevarse a cabo con ensayos de seguridad y eficacia

14 Biosimilares Se refiere a proteínas y péptidos extraídos de fuentes naturales o producidos por biotecnología, similares a productos que ya han sido aprobados, de los cuales se toman aquellos conocimientos científicos de seguridad y eficacia como datos confiables Se refiere a proteínas y péptidos extraídos de fuentes naturales o producidos por biotecnología, similares a productos que ya han sido aprobados, de los cuales se toman aquellos conocimientos científicos de seguridad y eficacia como datos confiables Dos productos serán considerados biosimilares si se demuestra que ambos tienen el mismo principio activo, misma forma farmacéutica y se demuestra que son terapéuticamente equivalentes Dos productos serán considerados biosimilares si se demuestra que ambos tienen el mismo principio activo, misma forma farmacéutica y se demuestra que son terapéuticamente equivalentes

15 Estructura Química De acuerdo a su estructura, poseen un rango de similaridad que puede ser: De acuerdo a su estructura, poseen un rango de similaridad que puede ser: idénticos al producto original (algunos péptidos) idénticos al producto original (algunos péptidos) muy similares (algunas prot. recombinantes) muy similares (algunas prot. recombinantes) similares en términos generales (algunos productos naturales). similares en términos generales (algunos productos naturales).

16 Características del Producto que Condicionarán al Método de Producción Propiedades fisicoquímicas de la molécula Propiedades fisicoquímicas de la molécula Peso molecular (alto PM, bajo PM) Peso molecular (alto PM, bajo PM) Estructura (monómero, oligómeros, puentes disulfuro) Estructura (monómero, oligómeros, puentes disulfuro) Glicosilación, acetilación, fosforilación Glicosilación, acetilación, fosforilación Volumen de Producción Volumen de Producción

17 Características del Producto que Condicionarán al Método de Manufactura Sistema de Expresión Sistema de Expresión Bacterias, levaduras, cultivo de células Bacterias, levaduras, cultivo de células Sistema de separación Sistema de separación centrifiufación, filtración, ultrafiltración centrifiufación, filtración, ultrafiltración Downstream Downstream captura, purificación, polishing captura, purificación, polishing

18 Caracterización del Sistema de Expresión Construcción genética y vector de expresión Construcción genética y vector de expresión Método de transformación o transfección empleado Método de transformación o transfección empleado Criterio de amplificación génica y sistema de selección de los clones o cepas productoras Criterio de amplificación génica y sistema de selección de los clones o cepas productoras Estabilidad Estabilidad Número de copia Número de copia

19 ÁcidoBaseÁcidoBase SALIDA AIRE OXIGENO DISUELTO pHAIRE ESTERILTEMPERATURA Agua fría Agua caliente

20 Procedimientos Downstream Captura Captura Paso Intermedio Paso Intermedio Eliminación de contaminantes industriales Eliminación de contaminantes industriales Eliminación de impurezas relacionadas Eliminación de impurezas relacionadas Paso Final (Polishing) Paso Final (Polishing) Plan Maestro de Validación Plan Maestro de Validación

21 Búsqueda de Estándares Relevantes Demostrar la integridad y consistencia del proceso productivo Demostrar la integridad y consistencia del proceso productivo Desarrollar indicadores de calidad basados en mediciones cualitativas y cuantitativas para cada una de las etapas del proceso de manufactura Desarrollar indicadores de calidad basados en mediciones cualitativas y cuantitativas para cada una de las etapas del proceso de manufactura Demostrar la consistencia del producto con estándares de referencia apropiados y mediante el desarrollo de estándares de calidad internos Demostrar la consistencia del producto con estándares de referencia apropiados y mediante el desarrollo de estándares de calidad internos

22 Proceso y Producto La tecnología alcanzada en el cultivo de células y microorganismos, como así también en los procedimientos de purificación, permiten tener procesos perfectamente validables La tecnología alcanzada en el cultivo de células y microorganismos, como así también en los procedimientos de purificación, permiten tener procesos perfectamente validables La introducción de cGMP asegura reproducibilidad en los procesos aún entre distintos productores La introducción de cGMP asegura reproducibilidad en los procesos aún entre distintos productores

23 Caracterización de Proteínas Electroforesis SDS-PAGE Electroforesis SDS-PAGE Inmunoquímica (ELISA, Western Blot) Inmunoquímica (ELISA, Western Blot) Secuencia de aminoácidos Secuencia de aminoácidos Mapeo peptídico Mapeo peptídico Dicroismo circular Dicroismo circular Cristalografía Cristalografía Electroforesis Capilar Electroforesis Capilar Cromatografía Líquida Cromatografía Líquida Espectrofotometría de Masa (UV-MALDI-TOF) Espectrofotometría de Masa (UV-MALDI-TOF) Programas bioinformáticos Programas bioinformáticos

24 Bioensayos El desarrollo de ensayos biológicos, in-vitro e in-vivo, específicos para cada producto resulta de altísimo valor en la caracterización de productos similares El desarrollo de ensayos biológicos, in-vitro e in-vivo, específicos para cada producto resulta de altísimo valor en la caracterización de productos similares

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28 Conclusiones Poseen estructuras químicas complejas Poseen estructuras químicas complejas La calidad de los productos biológicos esta estrechamente relacionada al proceso de manufactura, sin embargo podrían establecerse criterios de similaridad y comparabilidad, independientemente de los procesos de producción La calidad de los productos biológicos esta estrechamente relacionada al proceso de manufactura, sin embargo podrían establecerse criterios de similaridad y comparabilidad, independientemente de los procesos de producciónRegulatorio No se los puede considerar productos genéricos No se los puede considerar productos genéricos Para ciertos productos, se podría demostrar similaridad con el producto innovador mediante una completa caracterización fisicoquímica, biológica y preclínica. Para ciertos productos, se podría demostrar similaridad con el producto innovador mediante una completa caracterización fisicoquímica, biológica y preclínica.

29 Proteínas de origen natural Productos proteicos no recombinantes Productos proteicos no recombinantes Albúmina Albúmina Extractos alergénicos Extractos alergénicos Hialuronidasa testicular de mamífero Hialuronidasa testicular de mamífero DigiFab DigiFab

30 Proteínas Recombinantes aprobadas como similares Glucagon Glucagon Fortical (calcitonina de salmón) Fortical (calcitonina de salmón) Omnitrope (hormona de crecimiento) Omnitrope (hormona de crecimiento) Eprex (eritropoyetina) Eprex (eritropoyetina) Recombibax HB (vacuna hepatitis B) Recombibax HB (vacuna hepatitis B) Ratiograstim (filfrastim, G-CSF) Ratiograstim (filfrastim, G-CSF)

31 Proteínas recombinantes Fortical: (calcitonina de salmón, spray nasal): la FDA consideró que en base a una completa caracterización fisicoquímica, estructura primaria, secundaria y terciaria, Fortical era indistinguible de Miacalcin NS. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos y de inmunogenicidad en animales demostraron comparabilidad entre ambos productos Fortical: (calcitonina de salmón, spray nasal): la FDA consideró que en base a una completa caracterización fisicoquímica, estructura primaria, secundaria y terciaria, Fortical era indistinguible de Miacalcin NS. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos y de inmunogenicidad en animales demostraron comparabilidad entre ambos productos

32 Proteínas recombinantes Omnitrope (somatropin): fue la primer hormona de crecimiento humana recombinante en ser aprobada como ANDA FDA 505(b)(2) tomando como producto de referencia o similar a Genotropin rh-GH, aprobado por FDA para la misma indicación. Omnitrope (somatropin): fue la primer hormona de crecimiento humana recombinante en ser aprobada como ANDA FDA 505(b)(2) tomando como producto de referencia o similar a Genotropin rh-GH, aprobado por FDA para la misma indicación.

33 Cambio Mayor de Manufactura Avonex (interferón ß1a) Avonex (interferón ß1a) El producto tomado como referencia fue el Bioferon. El producto tomado como referencia fue el Bioferon. Avonex desarrolló su propio proceso de manufactura Avonex desarrolló su propio proceso de manufactura Se debió cambiar la Línea Celular Se debió cambiar la Línea Celular Teniendo en cuenta datos fisicoquímicos y el resultado de múltiples bioensayos la FDA los consideró suficientemente comparables para tomar los datos de eficacia de Bioferon como soporte de la aprobación de Avonex Teniendo en cuenta datos fisicoquímicos y el resultado de múltiples bioensayos la FDA los consideró suficientemente comparables para tomar los datos de eficacia de Bioferon como soporte de la aprobación de Avonex

34 Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory Committee Nature Reviews. June 2007 vol.6 nº La posibilidad de predecir que dos productos son clínicamente comparables dependerá de nuestra capacidad para relacionar las características estructurales del producto con su función, del mismo modo se debe demostrar la similaridad estructural entre una proteína biosimilar y el producto de referencia La posibilidad de predecir que dos productos son clínicamente comparables dependerá de nuestra capacidad para relacionar las características estructurales del producto con su función, del mismo modo se debe demostrar la similaridad estructural entre una proteína biosimilar y el producto de referencia En la actualidad esto es factible para algunas proteínas no muy complejas En la actualidad esto es factible para algunas proteínas no muy complejas

35 Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory Committee Cuando el mecanismo de acción esta perfectamente entendido y existe una cantidad significativa de experiencia clínica con el producto original,debería ser mas fácil hacer una evaluación científica en base a las conclusiones de seguridad y eficacia del producto de referencia Cuando el mecanismo de acción esta perfectamente entendido y existe una cantidad significativa de experiencia clínica con el producto original,debería ser mas fácil hacer una evaluación científica en base a las conclusiones de seguridad y eficacia del producto de referencia Follow-on protein products. Statement of Janet Woodcock, M.D. Deputy commissioner. Chief Medical Officer. FDA

36 Productos Biofarmacéuticos en Argentina Argentina ha marcado el liderazgo entre los países de Latinoamérica en el desarrollo y producción de productos biosimilares Argentina ha marcado el liderazgo entre los países de Latinoamérica en el desarrollo y producción de productos biosimilares Desde hace mas de 10 años se comercializan productos tales como: eritropoyetina, interferón α y β, hormona de crecimiento, filgrastim, etc. Desde hace mas de 10 años se comercializan productos tales como: eritropoyetina, interferón α y β, hormona de crecimiento, filgrastim, etc. Existen en curso proyectos para producir productos biosimilares tales como insulina, análogos de insulina, anticuerpos monoclonales, así como proteínas con actividades biológicas novedosas Existen en curso proyectos para producir productos biosimilares tales como insulina, análogos de insulina, anticuerpos monoclonales, así como proteínas con actividades biológicas novedosas

37 Reglamentación de Productos Biológicos y Biotecnológicos El INAME (Instituto Nacional de Medicamentos) esta trabajando junto a las Cámaras de la Industria Farmacéutica de Argentina en la elaboración de un proyecto para establecer las posiciones regulatorias para el Registro y Modificación de Registro de Productos Biológicos y Biotecnológicos El INAME (Instituto Nacional de Medicamentos) esta trabajando junto a las Cámaras de la Industria Farmacéutica de Argentina en la elaboración de un proyecto para establecer las posiciones regulatorias para el Registro y Modificación de Registro de Productos Biológicos y Biotecnológicos

38 PRODUCTOS SEGUROS I&D PRODUCCIÓN ORGANISMO REGULATORIO


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