Utilidad de la tipificación del HLA-DQ

Presentación del tema: "Utilidad de la tipificación del HLA-DQ"— Transcripción de la presentación:

1 Utilidad de la tipificación del HLA-DQ
Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand

2 Enfermedad Celíaca Definición Enfermedad Autoinmune
Es una enteropatía inflamatoria crónica que afecta a niños y adultos genéticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.

3 Epidemiología Distribución bimodal: en los primeros años de vida y en la 4ta o 5ta década Relación mujer: hombre  2:1 Subdiagnóstico  7 enfermos celíacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco

4 Prevalencia *Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).

5 Infecciones intestinales Prácticas alimentarias
Etiología Trigo gliadina, glutenina Cebada hordeina Centeno secalina Avena avenina Genes HLA DQ2/DQ8 Genes no HLA CTLA-4 Drogas IFN α Infecciones intestinales bacteria, virus Prácticas alimentarias en la infancia Gatillo Huésped Cofactores * Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.

6 Factores Ambientales Gluten
Representa el 80% de las proteinas del trigo Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas Alto contenido de Contiene fragmentos Glutamina (30%) Germinación de semillas Prolina (15%) Resistencia a la degradación enzimática Tóxicos Inmunogénicos

7 *Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93
Patogénesis *Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93 7

8 *Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.
Patogénesis *Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.

9 Espectro de la EC Forma Clásica (típica): Forma Atípica (subclínica):
Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos Forma Atípica (subclínica): Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes Forma Silente (asintomática): Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva

10 EC Clásica Signos y Síntomas
Distensión abdominal Dolor abdominal Anorexia Diarrea Flatulencia Esteatorrea Vómitos Pérdida de peso Retraso en el crecimiento Astenia *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7:

11 EC Atípica Signos y Síntomas
Anemia (deficiencia de hierro, fólico) Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura Fatiga crónica Cambios en el comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos recurrentes Osteoporosis/ Osteopenia Hipoplasia del esmalte dental Dermatitis herpetiforme *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7:

12 EC Atípica Signos y Síntomas
Anemia (deficiencia de hierro, fólico) Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura Fatiga crónica Cambios en el comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos recurrentes Osteoporosis/ Osteopenia Hipoplasia del esmalte dental Dermatitis herpetiforme *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7:

13 Diagnóstico Anamnesis y examen clínico Estudio serológico de autoAcs:
Ac anti-gliadina (AGA) Ac anti-péptido deamidado de gliadina (a-DGP) Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG) Ac anti-endomisio (EmA) Histología: Biopsia de duodeno >> “gold standard” para el dx de EC Endoscopía digestiva alta con toma de muestras biópsicas en la 2ª porción del duodeno distal Signos endoscópicos: NO son patognomónicos Clasificación histológica de Marsh: 4 estadíos Respuesta positiva a la DLG

14 Otras causas de atrofia vellositaria
Enteropatía autoinmune Esprue tropical Giardiasis Enteropatía VIH Sobrecrecimiento bacteriano Enfermedad de Crohn Inmunodeficiencia Común Variable Intolerancia a la leche de vaca

15 Atrofia Vellositaria *Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177–186.

16 Marcadores serológicos
* Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,

17 Asociaciones Diabetes Tipo I Tiroiditis Autoinmune
Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgA *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7:

18 Asociaciones Diabetes Tipo I Tiroiditis Autoinmune
Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgA *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7. 18

19 Riesgo neoplásico Linfoma de intestino delgado
Adenocarcinoma de intestino delgado Carcinoma de esófago Yeyunitis ulcerosa Linfoma T asociado a enteropatía 19

20 Tratamiento Dieta Libre de Gluten Carnes Pescados Verduras Leche
Frutas

21 Infecciones intestinales Prácticas alimentarias
Etiología Trigo gliadina, glutenina Cebada hordeina Centeno secalina Avena avenina Genes HLA DQ2/DQ8 Genes no HLA CTLA-4 Drogas IFN α Infecciones intestinales bacteria, virus Prácticas alimentarias en la infancia Gatillo Huésped Cofactores * Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93. 21

22 Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(CMH o HLA) Características: Poligenismo (nº de genes) Polimorfismo (diferente secuencia interindividual) Codominancia (expresión simultánea de gen materno y paterno) Transasociación (combinación de cadenas codificadas por genes de uno y otro progenitor)

23 Vía exógena o endocítica
HLA Clase II Se expresa en: Linfocitos B CPA Linfocitos T activados . Vía exógena o endocítica

24 * http://hla.alleles.org/alleles/class2.html
Alelos del HLA-DQ HLA Allele DQB1*05:01 DQB1*03:13 DQB1*06:13 DQB1*05:02 DQB1*03:14 DQB1*06:14 DQB1*05:03 DQB1*03:15 DQB1*06:15 DQB1*05:04 DQB1*03:16 DQB1*06:16 DQB1*05:05 DQB1*03:17 DQB1*06:17 DQB1*02:01 DQB1*03:18 DQB1*06:18 DQB1*02:02 DQB1*03:19 DQB1*06:19 DQB1*02:03 DQB1*03:20 DQB1*06:20 DQB1*02:04 DQB1*04:01 DQB1*06:21 DQB1*02:05 DQB1*04:02 DQB1*06:22 DQB1*03:01 DQB1*06:01 DQB1*06:23 DQB1*03:02 DQB1*06:02 DQB1*06:24 DQB1*03:03 DQB1*06:03 DQB1*06:25 DQB1*03:04 DQB1*06:04 DQB1*06:26N DQB1*03:05 DQB1*06:05 DQB1*06:27 DQB1*03:06 DQB1*06:06 DQB1*06:28 DQB1*03:07 DQB1*06:07 DQB1*06:29 DQB1*03:08 DQB1*06:08 DQB1*06:30 DQB1*03:09 DQB1*06:09 DQB1*06:31 DQB1*03:10 DQB1*06:10 DQB1*06:32 DQB1*03:11 DQB1*06:11 DQB1*06:33 DQB1*03:12 DQB1*06:12 HLA Allele DQA1*01:01:01 DQA1*04:01:02 DQA1*01:01:02 DQA1*04:02 DQA1*01:02:01:01 DQA1*04:03N DQA1*01:02:01:03 DQA1*04:04 DQA1*01:02:01:04 DQA1*05:01:01:01 DQA1*01:02:02 DQA1*05:01:01:02 DQA1*01:02:03 DQA1*05:01:02 DQA1*01:02:04 DQA1*05:02 DQA1*01:03:01:01 DQA1*05:03 DQA1*01:03:01:02 DQA1*05:04 DQA1*01:04:01:01 DQA1*05:05:01:01 DQA1*01:04:01:02 DQA1*05:05:01:02 DQA1*01:04:02 DQA1*05:05:01:03 DQA1*01:05 DQA1*05:06 DQA1*01:06 DQA1*05:07 DQA1*01:07 DQA1*05:08 DQA1*02:01 DQA1*05:09 DQA1*03:01:01 DQA1*05:10 DQA1*03:02 DQA1*05:11 DQA1*03:03 DQA1*06:01:01 DQA1*04:01:01 DQA1*06:01:02 DQA1*06:02 HLA- DQB1 HLA- DQA1 *

25 Predisposición genética HLA
β1*0201 α1*0501 Asociado (95% ptes) HLA-DQ2.5 β1*0202 α1*0201 HLA-DQ2 No asociado HLA-DQ HLA-DQ2.2 HLA-DQ8 β1*0302 α1*0301 Asociado (5% ptes)

26 30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8
Predisposición genética HLA 30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8 Sólo 3% va a desarrollar EC HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC

27 Predisposición genética HLA
DQ 7 0301 0501 HLA DQ 2.5 1 DQ 2.2 α1*0501 β1*0201 0202 0201 DQ 2.5 trans DQ 2.5 cis 0201 0501 2 DQ 2.2 DQ 2.5 0202 0201 0201 0501 DQ 2.5 DQ 2.5 Otro DQ

28 Transglutaminasa * Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):

29 Predisposición genética HLA
HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8 α1*0501 β1*0201 α1*0201 β1*0202 β1*0302 α1*0301 Amplio repertorio de péptidos de gluten. Alta afinidad. Escasos péptidos de gluten. Carecen de prolina en la posición 3. Péptido de gluten deamidado dos veces y pobre en prolina.

30 Predisposición genética HLA Susceptibilidad a la enfermedad
El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentación de péptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune. Susceptibilidad a la enfermedad

31 Predisposición genética HLA
Genotipo DQ Susceptibilidad DQ 2.5 cis homocigota Alta DQ 2.5 / DQ 2.2 Alta DQ 2.5 heterocigota cis Moderada DQ 2.5 heterocigota trans Moderada DQ 2.2 / Otro Nula DQ 8 Moderada *Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease. 31

32 Umbral de EC * Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:

33 Utilidad de la tipificación del HLA-DQ
Exclusión de Enfermedad Celíaca En familiares de primer grado En pacientes que comenzaron DLG sin indicación En pacientes con diagnóstico no concluyente VPN ~ 100 % No incluido dentro de los criterios diagnósticos!!!!

34 Tipificación del HLA DQ
PCR - SSO

35 Caso Clínico

36 Caso Clínico 43 40 17 15 8 Síntomas GI Distensión abdominal
Heces desligada en forma periódica Úlceras orales Hígado graso Intolerancia a salsas y helados Síntomas extraintestinales Caída de pelo Pérdida de peso durante la niñez Síntomas extraintestinales Antecedente de aborto Anemia no tipificada Caída de pelo Debilidad en uñas 17 15 8 Síntomas GI Úlceras orales Dolor periódico abdominal no vinculado a alimentos Síntomas extraintestinales Caída de pelo Sin síntomas Síntomas GI Diarrea Pérdida de peso, pero sin pérdida de talla Desnutrición moderada Mejoría de los síntomas con DLG Síntomas extraintestinales Caída de pelo Problemas con esmalte dental

37 Caso Clínico 43 40 17 15 8 Síntomas GI típicos Síntomas atípicos DLG +
AC: Negativos IgA: 258 (N) AC: Negativos IgA: 291 (N) Evaluación serológica c/ 5 años Biopsia - HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 5 Evaluación serológica c/ 2 años 17 15 8 Síntomas atípicos e inesp. Sin síntomas Síntomas GI típicos AC: Negativos IgA: 291 (N) AC: Negativos IgA: 209 (N) AC: Positivos IgA: 250 (N) Biopsia Marsh 4A HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 2.5 Evaluación serológica c/ 5 años Evaluación serológica c/ 2 años DLG

38 Caso Hipotético 43 40 X 8 HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 5
Exclusión de EC 38

39 Enfermedad Celíaca Conclusiones
Es una enfermedad altamente prevalente, con una presentación clínica muy heterogénea, que continúa subdiagnosticada. Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se desarrolle la enfermedad. La tipificación de los alelos HLA DQ permite excluir la enfermedad, pero no están incluidos dentro de los criterios diagnósticos. 39

40 Bibliografía Caja S, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K. Antibodies in celiac disease: implications beyond diagnostics. Cellular & Molecular Immunology, 2011; 8:103–109. Mulder CJJ, Bartelsman JFWM. Case-finding in coeliac disease should be intensified. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):479–486. Volta U, Villanacci V. Celiac disease: diagnostic criteria in progress. Cellular & Molecular Immunology, 2011;8: 96–102. Tjon JML, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641–651. Selimoglu MA, Karabiber H. Celiac Disease Prevention and Treatment. J Clin Gastroenterol, 2010; 44(1):4–8. Lo W, Sano K, Lebwohl B, Diamond B, Green PHR. Changing Presentation of Adult Celiac Disease. Digestive Diseases and Sciences, 2003;48(2)395–398. Farrell RJ, Ciarán PK. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180–188. Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93. Mearin ML, Ivarsson A, Dickey W. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):441–452. Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessì M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastroenterology, 2007;7:8. Green PHR, Rostami K, Marsh MN. Diagnosis of coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):389–400. Margaritte-Jeannin P. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European Genetics Cluster on Coeliac Disease. Tissue Antigens, 2004; 63:562–567. Kaukinen K, Partanen J, Mäki M, Collin P. HLA-DQ Typing in the Diagnosis of Celiac Disease. The American Journal of Gastroenterology, 2002;97(3):695– 699. Vargas Pérez ML, Melero Ruiz J, Fernández JJ, de Mera C, González Roiz, I, Fernández C, Romero Albillos A. Marcadores serológicos y genéticos en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad celíaca. An Pediatr (Barc) 2005;62(5):412-9. Godfrey JD. Morbidity and Mortality Among Older Individuals With Undiagnosed Celiac Disease. Gastroenterology, 2010;139:763–769. Koning F, Schuppan D, Cerf-Bensussan N. Pathomechanisms in celiac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005(3):373–387. Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Corazza GR. The immune recognition of gluten in coeliac disease. Clinical and Experimentall Immunology,2005;140:408–416. Tack GJ, Verbeek WHM, Schreurs MWJ, Mulder CJJ. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2010;7:204–213. Dubois PC, van Heel DA. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease. Clinical and Experimental Immunology, 2008;153:162–173. 40

41 Bibliografía Petronzelli , Bonamico M, Ferrante P, Grillo R, Mora B, Mariani P, Apollonio I, Gemme G, Mazzilli MC. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease. Ann Hum Genet,1997;61:307–317. Liu E, Rewers M, Eisenbarth GS. Genetic Testing: Who Should Do the Testing and What Is the Role of Genetic Testing in the Setting of Celiac Disease? Gastroenterology, 2005;128:S33–S37. Heap GA, van Heel DA. Genetics and pathogenesis of coeliac disease. Seminars in Immunology, 2009;21:346–354. van Heel DA, Greco L, Wijmenga C. Genetics in coeliac disease. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2005;19(3):323–339. Murray JA, Breanndan Moore S, Van Dyke CT, Lahr BD, Dierkhising RA, Zinsmeister AR, Melton LJ, Kroning CM, El–Yousseff M, Czaja AJ. HLA DQ Gene Dosage and Risk and Severity of Celiac Disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007;5(12):1406–1412. Louka AS, Nilsson S, Olsson M, Talseth B, Lie BA, Ek J, Gudjonsdottir AH, Ascher H, Sollid LM. HLA in coeliac disease families: A novel test of risk modification by the ‘other’ haplotype when at least one DQA1*05-DQB1*02 haplotype is carried. Tissue Antigens, 2002;60:147–154. Louka AS, Sollid LM. HLA in coeliac disease: Unravelling the complex genetics of a complex disorder. Tissue Antigens, 2003;61:105–117. Bourgey M, Calcagno G, Tinto N, Gennarelli D, Margaritte-Jeannin P, Greco L, Limongelli MG, Esposito O, Marano C, Troncone R, Spampanato A, Clerget-Darpoux F, Sacchetti L. HLA related genetic risk for coeliac disease. Gut 2007;56:1054–1059. Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Nenna R, Maiella G, Lulli P, Mazzilli MC. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Human Immunology, 2009;70:55–59. Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Lahr BD, Zinsmeister AR, El-Youssef M, Breanndan Moore S, Bowman M, Burgart LJ, Melton LJ, Murray JA. Predictors of Family Risk for Celiac Disease: A Population-Based Study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008;6(9):983–987. Book L, Zone JJ, Neuhausen SL. Prevalence of Celiac Disease Among Relatives of Sib Pairs With Celiac Disease in U.S. Families. The American Journal of Gastroenterology, 2003;98(2):377–381. Bonamico M. Serologic and Genetic Markers of Celiac Disease: A Sequential Study in the Screening of First Degree Relatives. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2006;42:150–154. Kim CY, Quarsten H, Bergseng E, Khosla C, Sollid LM. Structural basis for HLA-DQ2-mediated presentation of gluten epitopes in celiac disease. PNAS, 2004;101(12):4175–4179. Vader W, Stepniak D, Kooy Y, Mearin L, Thompson A, van Rood JJ, Spaenij L, Koning F. The HLA-DQ2 gene dose effect in celiac disease is directly related to the magnitude and breadth of gluten-specific T cell responses. PNAS, 2003;100(21):12390–12395.

42 Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad
Htal. G. A. Carlos G. Durand

43 Muchas gracias!!