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Farmacocinética clínica: experiencias, actualización y perspectivas. Paulo Cáceres Guido Noviembre 2012 Antibióticos.

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1 Farmacocinética clínica: experiencias, actualización y perspectivas. Paulo Cáceres Guido Noviembre 2012 Antibióticos

2 En los Estudios Clínicos se incluyen pacientes sólo si: los efectos farmacológicos ó los riesgos son inaceptables para voluntarios sanos Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

3 Alta variabilidad farmacocinética intra - interindividual Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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5 FACTORES Fisiológicos QUE PUEDEN ALTERAR PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS DE UNA DROGA -EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos) -FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina) -FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo) -MEDICACIÓN CONCOMITANTE -ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario) -EDAD (neonatos, infantes, niños, ancianos) -FUNCIÓN RENAL (clearance de creatinina) -FUNCIÓN HEPÁTICA (metabolismo) -MEDICACIÓN CONCOMITANTE -ADMINISTRACIÓN (alimentos, horario) Modificado de Jelliffe RW et al. Nonpharmacokinetic Clinical Factors Affecting Aminoglycoside Therapeutic Precision. Drug. Invest. 4(11):20-29, FACTORES NO Fisiológicos QUE PUEDEN ALTERAR EL COMPORTAMIENTO CINÉTICO APARENTE DE UNA DROGA -DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado) -TIEMPO DE INFUSIÓN (IV) -TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v) -METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN y ANÁLISIS DE DATOS -DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado) -TIEMPO DE INFUSIÓN (IV) -TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v) -METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN y ANÁLISIS DE DATOS Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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8 Casi 1: paciente Neo Vancomicina Paciente: HLM, masculino EG: 26 semanas ; RNPT – PAEG; Peso al Nacimiento: 0.78 kg Peso a la Internación: 0.97 kg Al momento de valle Peso: 1.05 kg y Talla: 36.5 cm Patología: Endocarditis de válvula nativa, Staphylococcus aureus Meticilino Resistente Coagulasa Negativo Valle: 18/enero: 8.94 mcg/ml Valle: 23/enero: 9.45 mcg/ml Creat. sérica: 12: 0.88 mg/dl 17: 0.97 mg/dl 18: 0.97 mg/dl 23: 0.97 mg/dl Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

9 Caso 1 - continuación

10 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

11 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

12 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

13 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

14 Valle deseable, más adecuado para este caso: cercano a 15 mcg/ml Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

15 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

16 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

17 CONTROL: (concentración simil valle) 16 hs post dosis: mcg/ml Creatinina plasmatica: 0.95 mg/dl CONTROL: (concentración simil valle) 16 hs post dosis: mcg/ml Creatinina plasmatica: 0.95 mg/dl Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Caso 1 - continuación

18 Paciente de 2 meses de EP y 3 kg de peso Dx: Anomalía Total del Retorno Venoso Internado en UCI Garrahan para corrección de ATRV Insuficiencia Renal Cultivo + de Catéter y Sangre Periférica (Acinetobacter y Flavobacterium) Caso 2 Evolución de la Creatinina plasmática: mg/dl Grave estado general Derrame pleural quiloso bilateral. Afebril ARM Hemodinamicamente labil, parcialmente compensado. Medicación concomitante: Midazolam Fentanilo Cloruro de Ca Cloruro de K Digoxina Furosemida Hidroclorotiazida Espironolactona Sildenafil Dobutamina Ciprofloxacina Amikacina Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

19 HISTORIA farmacoterapéutica en relación al Aminoglucósido HMCultivo positivo; día 0: HMCultivo positivo; 15 mg/kg/día c/12hs. días 1 a 4: 15 mg/kg/día c/12hs. HMCultivo positivo; día 4: HMCultivo positivo; consulta y dosaje (urgente): 2 hs post (comienzo) infusión; día 4: consulta y dosaje (urgente): 2 hs post (comienzo) infusión; ajuste provisorio: dosis: 30 mg/kg/día c/12hs. día 4: ajuste provisorio: dosis: 30 mg/kg/día c/12hs. pico (10) y valle (4): se ajusta a 40 mg/kg/día c/12hs. día 5: pico (10) y valle (4): se ajusta a 40 mg/kg/día c/12hs. se mantiene dosis; días 6 a 14: se mantiene dosis; HMCultivo negativo; día 11: HMCultivo negativo; pico (28) y valle (13): se ajusta a 40 mg/kg/día c/24hs. día 14: pico (28) y valle (13): se ajusta a 40 mg/kg/día c/24hs. mantiene dosis. días 14 a 21: mantiene dosis. Caso 2 - continuación Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

20 Pregunta 1 A – Si, porque esta concentración ha sido producto de la necesidad clínica circunstancial, y los dosajes que se evalúan son los que pueden extraerse. B – Si, porque es un tiempo (C2) que nos asegura que estaremos evaluando una adecuada relación entre máxima eficacia y menores efectos adversos. C – No, porque no es un tiempo a través del cual podamos encontrar relación con algún parámetro cinético que nos indique algo clínicamente útil. D – Si, porque a las 2 hs el fármaco ya está totalmente distribuido, y así podemos deducir, si la Concentración fuera suficientemente baja, que no habrá ef.advers. E – No, porque al no estar aún en fase de eliminación, no podemos saber si el efecto terapéutico será adecuado. Caso 2 - continuación ¿Resulta adecuada la solicitud de un dosaje de amikacina 2 hs post comienzo de administración? ¿Por qué? Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

21 Pregunta 2 A – Porque una menor frecuencia (c/24) nos asegura mayor eficacia y menores efectos adversos. B – Porque una mayor frecuencia (c/8) podría incrementar la interacción con otros fármacos concomitantes. C – Porque una frecuencia c/24 minimiza la probabilidad de generar eventos adversos y aumenta la probabilidad de lograr la eficacia terapéutica. D – Porque la frecuencia c/8 sólo aumenta la aumenta la eficacia terapéutica sin disminuir el potencial de eventos adversos. E – Porque la frecuencia c/24 expone al paciente sólo una vez al día (en lugar de 3 veces del esq. c/8) a una nueva infección por invasión de una vía parenteral. Caso 2 - continuación ¿Por qué se prefirió un esquema con una frecuencia c/24 hs en lugar de uno c/8 hs? Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

22 Caso 3 -Paciente masculino BT, EG: 33 sem, PN: 1400 g., talla: 43 cm. -EP: 10 días. Creatinina plasmática: 0,4 mg/dl. -Dx: Gastrosquisis -Cirugía Staphylococcus epidermidis HMC 2/2 + ITU Klebsiella sp -Se medica con Meropenem + Vancomicina -En términos generales, el paciente no mejora según lo esperado. -Según respuesta clínica y niveles plasmáticos (vancomicina), los esquemas: 1.10 mg/kg/dosis c/8hs valle vancomicina día 2: 3,5 mcg/ml 2.15 mg/kg/dosis c/6hs valle vancomicina día 3: 5,5 mcg/ml Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

23 Caso 3 - continuación Pregunta 1 A – No, porque la relación entre las dosis y la eficacia exime la necesidad del monitoreo de la vancomicina por concentración plasmática. B – Si, porque es necesario para evitar potenciales efectos adversos nivel renal. C – No, porque no es una práctica consensuada. D – Si, porque las concentraciones de vancomicina pueden ayudar a mejorar el tratamiento. E – Si, porque el tratamiento puede tener menor duración si damos esquemas de dosificación basados en las concentraciones plasmáticas de la vancomicina. ¿Es necesario solicitar concentración de vancomicina para seguimiento adecuado? ¿Por qué? Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

24 Caso 3 - continuación Pregunta 2 A – Solicitaría un nuevo nivel valle para asegurarme que los niveles reportados por el laboratorio son confiables, ya que el riesgo (nefrotoxicidad) es muy alto. B – Dependiendo del estado de la vía (de administración), intentaría una infusión continua, y verificaría la concentración sérica al día inmediato siguiente. C – Solicitaría un nivel pico que me de mayor información sobre la eficacia esperada, ya que esta se encuentra muy relacionada a esta concentración. D – Intentaría con una frecuencia c/4hs, y re-verificaría con un nivel valle más un pico a los 2 ó 3 días. Reajustaría a un nuevo esquema, intermitente (si necesita). E – Intentaría una dosis mayor pero con una frecuencia c/12hs, ya al lograr picos más altos me aseguraría de alcanzar buenas concentr. en sitios de difícil acceso. ¿Qué actitud terapéutica tomaría? ¿Por qué? Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

25 50 mg/kg/día 13 a 14 mcg/ml Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

26 Farmacocinética Poblacional (PoPK) Los modelos poblacionales modernos son útiles para analizar bases con datos esparcidos y desbalanceados. De Cock RFW et al. The role of population PK–PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S5–S16. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

27 ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO POBLACIONAL de AMIKACINA en NEONATOS Cáceres Guido P; Porta A, Travaglianti M; Licciardone N; Castro G; Bramuglia G; Ferreyra O; Mato G.; Schaiquevich P. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad de Buenos Aires Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

28 Introducción: - La amikacina es un antibiótico aminoglucósido de estrecho margen terapéutico usado para tratar infecciones por bacterias Gram (-) en neonatos. - No hay acuerdo sobre esquemas de dosis más adecuados en neonatos. - El monitoreo terapéutico (TDM) está recomendado. - Existen datos extremadamente limitados sobre la farmacocinética de este ATB en esta población. - Guadalupe Vásquez-Mendoza M, et al. Efficacy and renal toxicity of one daily dose of amikacin versus conventional dosage regime.Am J Perinatol Feb;24(2): Sherwin CM et al. Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: Tréluyer JM et al. Nonparametric population pharmacokinetic analysis of amikacin in neonates, infants, and children. Antimicrob Agents Chemother May; 46(5): 1381–1387. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

29 Objetivo: Elaborar un modelo farmacocinético poblacional (PoPK) para amikacina en neonatos, estimando los parámetros PK en base al análisis de modelos mixtos no lineales paramétricos (Monolix). Dosis Adecuada TDMPKPoPK De Cock RFW et al. The role of population PK–PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol (2011) 67 (Suppl 1):S5–S16 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

30 Construir un modelo que describa el comportamiento de una determinada variable en una población teniendo en cuenta las características particulares de cada individuo EJEMPLO Se quiere describir el comportamiento de la variable Y en función de la variable X Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

31 Ajustar un modelo lineal mixto para cada individuo, considerando la variación interindividual de los parámetros. Ventajas: Se separa un componente de la variación total de la población constituido por la variación entre individuos. Se pueden considerar correlaciones entre los parámetros. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

32 No LINEAL MIXTO* Imposibilidad de hallar el valor de PARÁMETROS con unafórmula cerrada Necesidad de GENERAR ALGORITMOS MATEMÁTICOS para APROXIMAR esos PARÁMETROS *MCMC-SAEM Marc Lavielle (Francia) *NPEM Alan Shumitzky (EEUU) *NPML, NPAG Alain Mallet (Francia) Matemática/os Frances Mentre (Francia) Monolix Si un Modelo cumple simultáneamente las condiciones de ser * algoritmos *Un modelo mixto es un modelo estadístico que contiene tanto los efectos fijos y aleatorios. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

33 Materiales y Métodos: - Se llevó a cabo a través de un seguimiento farmacoterapéutico intensivo prospectivo en 27 neonatos, obteniéndose 52 niveles plasmáticos (24 picos y 28 valles). - La selección de modelos, usando el programa Monolix v 3.2, se basó en criterios fisiológicos, gráficos y estadísticos. Soporte financiero: Hospital de Pediatría Garrahan, Ftad. de Farm. y Bioq. (UBA) y CONICET. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

34 1º - Desarrollo del modelo estructural: se seleccionó un modelo monocompartimental parametrizado por Clearance (Cl) y Volumen de Distribución (V) con modelo de error residual aditivo. 2º Desarrollo del modelo final: se incorporaron covariables que podrán explicar la variabilidad interindividual. Materiales y Métodos (cont.) Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

35 Se estudia posible asociación de parámetros farmacocinéticos de un fármaco con diversas covariables. PoPK parámetros del Fármaco TallaSexo Peso al Nacimiento Peso Edad Postnatal Edad Post Menstrual Urea Creatinina Sérica Clearance de Creatinina Medicación Concomitante Criterios Clínicos y Fisiopatológicos Materiales y Métodos (cont.) Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

36 Distribución de Residuos del modelo seleccionado Validación del modelo ( Visual Predictive Check ) Chequeo de Distribución Normal Correlación entre valores observados vs predicho Criterios Gráficos Materiales y Métodos (cont.) Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

37 Criterios Estadísticos: se observaron cambios significativos en - la función objetivo (Test de Cociente de Verosimilitud), - el Bayesian Information Criteria (AIC) y - el AKAIKE Information Criteria (BIC). Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

38 Resultados: Los valores estimados de los parámetros poblacionales fueron: - V pop: 1160 ml (SE%: 11%); - Cl pop: 185 ml/h (SE%: 9%); - error aditivo: 2.62 (SE%: 27%). Las dos covariables que resultaron estadísticamente significativas (p<0.05) : Crpl (Ke) y SEPSIS (Vd) Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

39 Conclusión / Discusión : - Los parámetros poblacionales de la AMK fueron estimados por primera vez en Latinoamérica en alguna población a través de un análisis de Modelos Mixtos No Lineales Paramétricos (Monolix). - Estimamos que el desarrollo de este modelo (y los valores obtenidos) permitirá optimizar el uso de la amikacina en neonatos a través de una aplicación racional de los principios del monitoreo terapéutico de fármacos a la farmacocinética clínica en poblaciones vulnerables como la estudiada. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

40 - Laboratorio de Monitoreso de Fármacos: mide concentraciones de ATB hace mas de 20 años: 2000 / año. - De los ATB, la vancomicina es el que mas se monitoriza. - La Unidad de Farmacocinética Clínica (Farmacia), desde 1999 a la fecha ha procesado información detallada de alrededor de 1000 de esos pacientes pediátricos y neonatos, con el fin de optimizar el tratamiento. - El nivel de aceptación de las Sugerencias Farmacoterapéuticas fue aumentando desde hace más de 12 años hasta la actualidad, desde un 92% hasta más de un 99% en la actualidad. Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012 Algunos datos de TDM del Hospital de Pediatría Garrahan

41 Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

42 Farmacia Hospital Laboratorio Hospital Unidad de Farmacocinética Clínica (UFC) UFC Facultad Fcia. y Bioq. (UBA) Servicios Médicos, de Enfermería y otros un Modelo de Trabajo en FARMACOCINÉTICA en Clínica e Investigación: CONICET (Investigadores) Funciones Clínicas Funciones en Investigación Funciones Docentes Congreso Argentino y Sudamericano de Farmacia Hospitalaria, Mar del Plata 2012

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44 IATDMCT Asociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Drogas y Toxicología Clínica ¡Muchas Gracias ! Paulo Cáceres Guido


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