DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA

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1 ACTION IN DIABETES AND VASCULAR DISEASE: PRETERAX AND DIAMICRON MR CONTROLLED EVALUATION
DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

2 DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR
Trastorno metabólico: hiperglucemia crónica. Prevalencia de DM está aumentando. DM incrementa riesgo de enfermedad macro y microvascular y se asocia a otros FRCV. Mayoría de pacientes morirán o sufrirán algún grado de discapacidad a causa de complicaciones vasculares. La DM es un trastorno metabólico, caracterizado por la hiperglucemia crónica. Su prevalencia está aumentando y esto tiene una gran importancia porque la DM constituye un importante factor de riesgo de enfermedad vascular, tanto macrovascular (entre la que destacamos la cardiopatía isquémica y los accidentes cerebrovasculares) como microvascular (incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía). Además, se asocia a otros FRCV, como la HTA, DL y obesidad. La mayoría de los pacientes diabéticos, morirán o sufrirán algún grado de discapacidad a causa de complicaciones vasculares.

3 DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR
Numerosos estudios epidemiológicos: asociación entre glucemia/Hb glicada y eventos vasculares. Ensayos clínicos randomizados: evidencia inconsistente. DIGAMI 1 620 pacientes DM 2 e IAM Aleatorizados a tto intensivo o estrategia de control estándar Reducción significativa de la mortalidad en grupo de control intensivo UKPDS 4585 pacientes con DM 2 Aleatorizados a tto intensivo o estrategia de control estándar Reducción significativa de eventos microvasculares en grupo de control intensivo DIGAMI 2 1181 pacientes DM 2 e IAM Aleatorizados a tto. con insulina o a tto. con ADO Mayor riesgo de IAM y ACV no fatales en grupo de insulina, sin cambios en la mortalidad Numerosos estudios epidemiológicos han apoyado la existencia de una relación entre la glucemia o hemoglobina glicada (que se correlaciona con la glucemia mantenida en los últimos 2-3 meses) y el riesgo de eventos vasculares. Además, también han mostrado que el riesgo cardiovascular se incrementa un 18% por cada 1% de incremento de HbA1c. Sin embargo, los ensayos clínicos randomizados han mostrado una evidencia inconsistente a este respecto, sin poder llegar a demostrar que la reducción de la glucemia en los individuos diabéticos disminuya el riesgo de eventos vasculares mayores. El estudio DIGAMI aleatorizó a 620 pacientes con IAM en fase aguda a control glucémico intensivo (con insulina) o a control estándar. Durante el primer año de seguimientos se observó una reducción significativa de la mortalidad en el grupo de estatregia intensiva, con respecto al grupo de estrategia estándar ( 19% frente a 26%, con p < 0.027). Esta reducción se mantenía a los 3 años de seguimiento (mortalidad 33% frente a 44%, con p< 0.011) El estudio DIGAMI 2 aleatorizó a 1181 pacientes con DM 2 e IAM a tratamiento con insulina o tratamiento con ADO. En el grupo de insulina, se observó mayor riesgo de IAM no fatal y stroke no fatal, aunque sin variación significativa en la mortalidad. La diferencia en los resultados con respecto al DIGAMI 1 podría deberse a que en este estudio los controles glucémicos fueron similares a pesar del tratamiento con insulina o con ADO. El estudio UKPDS aleatorizó 4585 pacientes a tto intensivo o estrategia de control convencional. Demostró una reducción significativa del 25% en los eventos microvasculares (8.6% frente a 11.4% con una p < ) y 11% en los eventos combinados (40.9% frente a 46% con una p < 0.029, pero no pudo demostrar una reducción estadísticamente significativa en los eventos macrovasculares mayores. Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed, pp 1357 UKPDS. Lancet. 352: , 1998 Eur Heart J 2008;29:166–176 N Engl J Med 2008;358:

4 DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR
ACCORD 10251 pacientes DM 2 Aleatorizados a tto intensivo (HbA1c <6%) o estrategia de control estándar (HbA1c 7-7.9%) Tras una media de 3.5 años de seguimiento, se suspendió por un significativo exceso de mortalidad en grupo de control intensivo En el ensayo ACCORD se aleatorizó a pacientes a tto intensivo o a control glucémico estándar. Tras una media de unos 3.5 años de seguimiento, la estrategia de control intensivo fue suspendida tras encontrar un aumento significativo en la mortalidad tanto cardiovascular (HR 1.35 p=0.02) como de cualquier causa (HR 1.22 p=0.04). ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

5 PROPÓSITO TIPO DE ENSAYO
Valorar el efecto, sobre eventos vasculares mayores, de  de la HbA1c hasta 6,5% o menos, en diabéticos tipo 2. Parte del estudio, completada en Junio ´07, evaluaba el  de PA con Preterax® (perindoprilo/indapamida). Mostró  en riesgo de eventos vasculares mayores y muerte. TIPO DE ENSAYO Estudio aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos, multicéntrico, realizado en 215 centros de 20 países. Análisis por intención de tratar. Financiado por Laboratorios Servier Este estudio pretende valorar el efecto, sobre dichos eventos vasculares mayores, del descenso de la Hb glicada hasta un nivel de 6,5% o menor, en diabéticos tipo II. Una parte del estudio, completada en Junio ´07, evaluaba el descenso de la PA con perindoprilo (IECA) e indapamida (diurético tiazídico) y mostró descenso en el riesgo de eventos vasculares mayores y muerte. Se trata de un estudio clínico randomizado, no enmascarado, de grupos paralelos y multicéntrico (215 centros de 20 países). El análisis estadístico es por intención de tratar. Y fue financiado por Laboratorios Servier. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

6 POBLACIÓN: Individuos > 55 años DM tipo 2 (con Dx de DM a edad ≥ 30 años) con  riesgo de eventos vasculares: Hª de enf. > macrovascular (ACV, IAM, otros) o Hª de enf. > microvascular (macroalbuminuria, retinopatía) o al menos otro FRCV mayor CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Indicación o contraindicación clara para alguno de los ttos o indicación clara para insulinoterapia en el momento de entrar en el estudio. La población incluida en el ensayo son pacientes mayores de 55 años diabéticos tipo 2 (con Dx de DM a edad ≥ 30 años) con alto riesgo de eventos vasculares, es decir, con historia de enfermedad mayor macrovascular (ACV, IAM, otros) o microvascular (macroalbuminuria, retinopatía diabética) o al menos otro FRCV mayor (tabaquismo, HTA, dislipemias, IMC, otros). Entre los criterios de exclusión están la indicación o contraindicación clara para alguno de los tratamientos del estudio o indicación clara para insulinoterapia en el momento de entrar en el estudio. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

7 ADVANCE. Diseño del estudio
12877 registrados 11140 aleatorizados 1737 (13.5%) Retirados en fase inicial No elegidos 394 (3.1%) Negaron consentimiento 391 (3.0%) Pobre adherencia al tratamiento 269 (2.1%) Tos 238 (1.8%) Mareo, hipotensión 99 (0.8%) Otra sospecha de intolerancia 133 (1.0%) Efectos adversos relevantes 27 (0.2%) Otras razones 186 (1.4%) 5571 control intensivo 5569 control standard 7 perdidos durante el seguimiento 10 perdidos durante el seguimiento Al final del seguimiento (4.5 años) Estado vital desconocido 7 (0.1%) Fallecidos 498 (8.9%) Vivos 5066 (90.9%) Evaluados en la visita final 4828 (86.7%) Tratados con gliclazida liber. modificada (75.6%) Estado vital desconocido 10 (0.2%) Fallecidos 533 (9.6%) Vivos 5026 (90.2%) Evaluados en la visita final 4741 (85.1%) 6 semanas: Preterax ® A los individuos incluidos inicialmente en el estudio, y durante 6 semanas, se les administró una combinación de perindoprilo e indapamida. Tras este período, a todos aquellos que toleraban estos fármacos, se les asignó o bien a continuar con dicha terapia o a recibir placebo y se les randomizó a cada grupo de control glucémico estratificando de acuerdo a varios factores, entre ellos el centro al que pertenecían y la presencia o ausencia de historia de enfermedad vascular mayor. Al grupo de control intensivo se le citó a las 2 semanas, al mes, a los dos meses, a los 3 meses, a los 4 meses, a los 6, y poteriormente cada trimestre. Al grupo de control standard se les citó a los 3 meses, al cuarto, a los 6 meses, y posteriomente cada semestre. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

8 TRATAMIENTOS en estudio:
Grupo 1 (control intensivo): gliclazida de liberación modificada ( mg/día) y otros ADO (no SU), para HbA1c ≤ 6,5 % Grupo 2 (control standard): ADO, para HbA1c dentro de los límites de las guías locales. TRATAMIENTO COMÚN: Antiagregantes, hipolipemiantes, antihipertensivos Al grupo de control intensivo se le administraba Gliclazida de liberación modificada ( mg/día) y otros hipoglucemiantes orales (no sulfonilureas), con el fin de alcanzar Hb glicada ≤ 6,5%. Al grupo de control standard se le administraban hipoglucemiantes (evitando la gliclazida de liberación modificada), con el fin de alcanzar Hb glicada dentro de los límites establecidos en las guías locales. Ambos grupos recibieron tratamiento con antiagregantes, hipolipemiantes y antihipertensivos. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

9 ENDPOINTS SECUNDARIOS:
ENDPOINTS PRIMARIOS: Eventos mayores macrovasculares y microvasculares, combinados o por separado ENDPOINTS SECUNDARIOS: Muerte de cualquier etiología Muerte de causa cardiovascular Eventos coronarios mayores Eventos coronarios totales Eventos cerebrovasculares mayores Eventos cerebrovasculares totales Insuficiencia cardíaca Eventos vasculares periféricos Todos los eventos cardiovasculares Desarrollo o progresión de nefropatía Desarrollo o progresión de retinopatía Desarrollo de microalbuminuria Deterioro visual Desarrollo o progresión de neuropatía Deterioro de función cognitiva Demencia Ingreso durante 24 horas o + Muerte de cualquier etiología, muerte de causa cardiovascular, eventos coronarios mayores, eventos coronarios totales, eventos cerebrovasculares mayores, eventos cerebrovasculares totales, insuficiencia cardíaca (muerte debido a IC, ingreso por IC, empeoramiento de clase funcional de NYHA), eventos vasculares periféricos, todos los eventos cardiovasculares, desarrollo o progresión de nefropatía, desarrollo o progresión de retinopatía, desarrollo de microalbuminuria, deterioro visual, desarrollo o progresión de neuropatía, deterioro de función cognitiva, demencia, ingreso durante 24 horas o más. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

10 DEFINICIONES: Eventos > macrovasculares: muerte de etiología cardiovascular, IAM no fatal y ACV no fatal. Eventos > microvasculares: desarrollo o progresión de nefropatía o retinopatía. Eventos coronarios >: muerte por enfermedad coronaria, incluyendo muerte súbita, o IAM no fatal. Eventos coronarios totales: eventos coronarios >, IAM silente, revascularización coronaria, ingreso por AI. Eventos cerebrovasculares >: muerte por enfermedad cerebrovascular o ACV no fatal. Eventos cerebrovasculares totales: eventos cerebrovasculares mayores, AIT, HSA Eventos mayores macrovasculares fueron definidos como muerte de etiología cardiovascular, IAM no fatal y ACV no fatal. Eventos mayores microvasculares: desarrollo o progresión de nefropatía (macroalbuminuria, necesidad de terapia de sustitución renal o muerte por enfermedad renal) o retinopatía (retinopatía proliferatifa, terapia de fotocoagulación retiniana, edema macular o ceguera atribuida a la DM en al menos un ojo). Eventos coronarios mayores: muerte por enfermedad coronaria, incluyendo muerte súbita, o IAM no fatal. Eventos coronarios totales: eventos coronarios mayores, IAM silente, revascularización coronaria, ingreso por AI. Eventos cerebrovasculares mayores: muerte por enfermedad cerebrovascular o ACV no fatal. Eventos cerebrovasculares totales: eventos cerebrovasculares mayores, AIT, HSA ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

11 DEFINICIONES: Desarrollo o progresión de nefropatía: desarrollo de macroalbuminuria (albúmina/creat. en orina > 300 µg/mg), duplicar creat. sérica hasta 2,26 mg/dl, necesidad de diálisis o muerte por enfermedad renal Desarrollo o progresión de retinopatía: desarrollo de retinopatía proliferativa, edema macular o ceguera relacionada con DM, uso de fotocoagulación retiniana Fallo cardíaco: muerte o ingreso por IC, empeoramiento de clase NYHA Microalbuminuria: albúmina/creatinina en orina = µg/mg Hipoglucemia: glucemia < 50 mg/dl y síntomas compatibles sin otra causa aparente. Si el paciente necesitó ayuda de otra persona se consideró hipoglucemia severa ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

12 ADVANCE. Características basales
Grupos CONTROL INTENSIVO CONTROL STANDARD n 5571 5569 4828 4741 % Sexo (mujer) 2376 42,6% 2357 42,3% Hábito tabáquico 793 14% 757 385 8% 350 REGIÓN Australia y Nueva Zelanda 744 13% 741 Asia 2069 37% 2067 Europa 2538 46% 2545 América del Norte 220 4% 216 ENFERMEDAD VASCULAR PREVIA Hª de enfermedad macrovascular > 1794 32% 1796 IAM 668 12% 666 ACV 515 9% 508 Otros 683 12,3% 678 12,2% Hª de enfermedad microvascular > 571 10,3% 584 10,5% Macroalbuminuria 189 3,4% 215 3,9% Enfermedad microvascular ocular 403 7,2% 392 7,0% Hª de microalbuminuria 1434 27,0% 1423 26,7% Media DS Edad (años) 66 6 Edad de Dx de DM 58 9 Años de evolución de DM 7,9 6,3 8 6,4 Aquí pueden observarse las diferentes características basales entre ambos grupos.

13 ADVANCE. Características basales
AL INICIO DEL SEGUIMIENTO AL FINAL DEL SEGUIMIENTO OTROS FACTORES > DE RIESGO Media DS PA (mm Hg) Sistólica 145,00 21,70 145,0 21,40 135,5 17,6 137,9 18,4 Diastólica 80,80 11,00 80,5 10,80 73,5 9,8 74,3 9,9 Colesterol sérico LDL (mg/dL) 120,65 40,22 120,3 39,44 102,09 37,51 102,47 40,99 Colesterol sérico HDL (mg/dL) 48,72 13,53 48,34 47,95 Triglicéridos séricos (mg/dL) Media ± DS 172,72 114,26 173,60 150,58 93,89 161,20 101,86 Mediana 141,72 145 128 141 Rango intercuartil 106,3-203,7 91-180 97-195 Creatinina sérica (mg/dL) 0,97 0,27 0,98 0,31 1,06 0,42 1,05 0,46 Peso (kg) 78,20 16,80 78,00 78,1 17,5 77,0 16,7 IMC 28 5 Circunferencia de la cintura (cm) 99 13 98 14 CONTROL GLUCÉMICO Hb glicada (nivel no standarizado) 7,51 1,57 7,52 1,54 6,53 0,91 7,30 1,26 7,20 6,4 7.1 6,5-8,3 6,0-6,9 6,5-7,10 Hb glicada (nivel standarizado) 7,48 1,65 1,63 6,49 0,99 7,24 1,38 6,30 7 6,4-8,3 5,9-6,10 6,4-7,10 Glucemia en ayunas (mg/dL) 153,13 50,08 152,77 49,72 118,18 33,87 139,61 42,15 142,32 112 132 118,9-174,8 97,3-131,6 Destacar que partiendo de una hemoglobina glicada en torno a 7,5 en ambos grupos, al final del seguimiento era de 6,5 para el grupo de control intensivo y 7,3 para el grupo de control standard. En cuanto a la glucemia en ayunas, se encontraba en 153 mg/dL al inicio del seguimiento, y en torno a 118 para el grupo de control intensivo y 140 para el grupo de control standard al final del estudio.

14 ADVANCE. Fármacos utilizados
Grupos 1) CONTROL INTENSIVO 2) CONTROL STANDARD n 5571 5569 4828 4741 % HIPOGLUCEMIANTES Gliclazida 422 8% 443 4209 91% 80 2% Otras sulfonilureas 3578 64% 3513 63% 89 2606 57% Metformina 3397 61% 3355 60% 3455 74% 3057 67% Tiazolidinedionas 201 4% 206 788 17% 495 11% Acarbosa 512 9% 448 891 19% 576 13% Glinidas 103 84 58 1% 127 3% Algún hipoglucemiante oral 5084 5045 4525 94% 4001 84% Insulina 82 77 1953 41% 1142 24% Ninguno 487 524 42 220 6% OTROS FÁRMACOS AAS 2460 44% 2435 2665 2503 55% Otros antiagregantes plaquetarios 271 5% 235 333 7% 284 Estatinas 1554 28% 1592 29% 2131 46% 2174 48% Otros hipolipemiantes 501 435 326 317 Algún antihipertensivo 4183 75% 4182 4291 89% 4190 88% Al inicio del estudio, el 8% de pacientes de ambos grupos tomaban glicazida y en torno al 63-64% tomaban otras sulfonilureas. Al final del mismo, 91% frente a 2% tomaban gliclazida, y 2% frente a 57% respectivamente tomaban otras sulfonilureas. 1-2% de pacientes recibían insulina al inicio, y 41% en el grupo de control intensivo frente a 24% en el grupo de control standard la recibían al finalizar el seguimiento.

15 ADVANCE. Resultados 5571 5569 OBJETIVOS PRIMARIOS n CONTROL INTENSIVO
CONTROL STANDARD 5571 5569 OBJETIVOS PRIMARIOS n % HR (IC 95%) p NNT/D RA Eventos > macro y microvasc. comb. 1009 18,0% 1116 20,0% 0.90 ( ) 0.01 52 -2,0% Eventos macrovasculares mayores 557 10,0% 590 10,6% 0.94 ( ) NS 167 -0,6% IAM no fatal 153 2,7% 156 2,8% 0.98 ( ) 1000 -0,1% ACV no fatal 214 3,8% 209 1.02 ( ) 1131 0,1% Muerte de etiología cardiovascular 253 4,5% 289 5,2% 0.88 ( ) 152 -0,7% Eventos microvasculares mayores 526 9,4% 605 10,9% 0.86 ( ) 69 -1,5% Aparición o empeoramiento de nefrop. 230 4,1% 292 0.79 ( ) 93 -1,1% Aparición o empeoramiento de retinop. 332 6,0% 349 6,3% 0.95 ( ) 294 -0,3% El ensayo clínico mostró beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la combinación de eventos mayores macro y microvasculares a favor del grupo de control intensivo. Este hallazgo se mantuvo también al analizar los eventos microvasculares menores (9,4% en grupo de control intensivo frente a 10,9% en grupo de control standard), y dentro de éstos, la aparición o empeoramiento de nefropatía (4,1% para el grupo de control intensivo frente a 5,2% para el grupo de control standard). ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

16 ADVANCE. Resultados OBJETIVOS SECUNDARIOS Control intensivo Control standard HR (IC 95%) p NNT/D RA Muerte de cualquier etiología 498 8,9% 533 9,6% 0.93 ( ) NS 143 -0,7% Eventos coronarios mayores 310 5,6% 337 6,1% 0.92 ( ) 200 -0,5% Todos los eventos coronarios 560 10,1% 572 10,3% 0.98 ( ) 500 -0,2% Eventos cerebrovasculares mayores 238 4,3% 246 4,4% 0.97 ( ) 1000 -0,1% Todos los eventos cerebrovasculares 352 6,3% 327 5,9% 1.08 ( ) 250 0,4% Insuficiencia cardíaca 220 3,9% 231 4,1% 0.95 ( ) Eventos vasculares periféricos 343 6,2% 366 6,6% 0.94 ( ) -0,4% Todos los eventos cardiovasculares 1232 22,1% 1249 22,4% 0.99 ( ) 333 -0,3% Desarrollo de microalbuminuria 1318 23,7% 1434 25,7% 0.95 ( ) 0.02 50 -2,0% Desarrollo de macroalbuminuria 2,9% 0.70 ( ) <0.001 83 -1,2% Deterioro visual 3033 54,4% 3015 54,1% 1.0 ( ) 0,3% Aparición o empeoramiento de neurop. 2353 42,2% 2311 41,5% 1.04 ( ) 0,7% Deterioro cognitivo 895 16,1% 911 16,4% 0.98 ( ) Demencia 61 1,1% 48 0,9% 1.27 ( ) 0,2% Hospitalización 2501 44,9% 2381 42,8% 1.07 ( ) 0.03 2,1% Hipoglucemia severa 1.52 ( ) 0.04 Dentro de los objetivos secundarios, resultaron estadísticamente significativas las diferencias en cuanto a desarrollo de microalbuminuria (23,7% frente a 25,7%) y macroalbuminuria (2,9% frente a 4,1%), con beneficio para el grupo de control intensivo. Por otro lado, las diferencias en la tasa de hospitalización (44,9% frente a 42,8%) y en la tasa de hipoglucemia severa (1,1% frente a 0,7%) también resultaron significativas, con mayor riesgo para el grupo de control intensivo. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

17 Reducc. media de Hb A1c durante el seguimiento (IC 95%)
ADVANCE. Resultados ANÁLISIS SUBGRUPOS  (eventos vasculares mayores) Reducc. media de Hb A1c durante el seguimiento (IC 95%) CONTROL INTENSIVO CONTROL STANDARD 5571 5569 HR IC 95 % p NNT/D RA n % Menores de 65 años 0,70 (0,65a0,75) 367 16,1% 421 18,7% 0.86 <0.05 52 -2,6% Mayores de 65 años 642 19,5% 695 21,0% 0.92 NS 67 -1,5% Varones 0,65 (0,61a0,69) 635 19,9% 705 21,9% 0.90 50 -2,0% Mujeres 0,69 (0,65a0,74) 374 15,7% 411 17,4% 59 -1,7% PAS menor de 140 mmHg 0,67 (0,63a0,72) 368 404 17,1% 0.91 71 -1,4% PAS mayor o igual a 140 mmHg 0,67 (0,63a0,70) 641 712 22,2% 0.89 43 -2,3% Hb A1c menor a 7,2 % 0,46 (0,43a0,55) 387 14,4% 430 Hb A1c mayor o igual a 7,2 % 0,86 (0,81a0,91) 620 21,7% 682 23,8% 48 -2,1% Glucemia menor a 7,9 mmol/L 0,52 (0,48a0,55) 414 15,2% 472 17,3% 0.87 Glucemia mayor a 7,9 mmol/L 0,81 (0,77a0,86) 595 643 22,7% IMC menor a 28 0,68 (0,64a0,72) 558 18,9% 663 22,1% 0.85 31 -3,2% IMC mayor o igual a 28 0,65 (0,60a0,69) 451 452 17,6% 0.98 333 -0,3% Sin hª de enfermedad macrovascular 591 15,6% 678 18,0% 42 -2,4% Con hª de enf. macrovascular 0,67 (0,62a0,72) 418 23,3% 438 24,4% 0.96 91 -1,1% Sin hª de enfermedad microvascular 0,65 (0,62a0,68) 799 16,0% 892 17,9% 53 -1,9% Con hª de enf. Microvascular 0,79 (0,69a0,90) 210 36,8% 224 38,4% 62 -1,6% Sin tto con antihipertensivo 0,75 (0,69a0,81) 199 14,3% 222 Con algún antihipertensivo 0,64 (0,61a0,67) 810 19,4% 894 21,4% Sin tto con estatinas 0,70 (0,66a0,73) 746 18,6% 815 20,5% Con estatinas 0,60 (0,55a0,65) 263 16,9% 301 Sin tto antiagregante 0,70 (0,66a0,74) 485 16,4% 541 18,1% Con algún antiagregante 0,63 (0,59a0,67) 524 20,0% 575 22,3% Total 0,67 (0,64a0,70) 1009 1116 Se llevó a cabo un análisis por subgrupos, donde se detectaron también algunas diferencias entre ambos grupos en cuanto a la combinación de eventos mayores macro y microvasculares: Pacientes menores de 65 años: 16,1% frente a 18,7%. PAS mayor o igual a 140 mmHg: 19,9% frente a 22,2%. IMC <28: 18,9% frente a 22,1%. Ausencia de enfermedad macrovascular previa: 15,6% frente a 18%. Ausencia de enfermedad microvascular previa: 16% frente a 17,9%. Algún antihipertensivo: 19,4% frente a 21,4%. Sin tratamiento con estatinas: 18,6% frente a 20,5%. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

18 Diferencia en HbA1c: 0.67% (0.64-0.7%) con IC de 95%
Diferencia en glucemia: 21.9 mg/dL ( ) con IC de 95% Al final del período de seguimiento, la Hb A1c fue 6.5% en el grupo de control intensivo frente a 7.3% en el grupo de control standard. Se alcanzó una reducción de los niveles de Hb A1c de 0.67 ( %, IC 95%) y de glucemia en ayunas de 21.9 mg/dL ( mg/dL) en el grupo de control intensivo con respecto al grupo de control standard. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

19 HR EN ESTRATEGIA DE CONTROL INTENSIVO: eventos combinados 0.9 (0.82-0.98, IC 95%)
eventos macrovasculares mayores 0.94 ( IC 95%) eventos microvasculares mayores 0.86 ( IC 95%) muerte de cualquier causa 0.93 ( IC 95%) Como se puede observar en las gráficas, en el grupo de control intensivo se halló una menor proporción de eventos mayores combinados y de eventos mayores microvasculares, significativamente estadística. Las líneas verticales indican las visitas a los 24 y 48 meses, en las cuales se recogía información adicional sobre los eventos microvasculares, específicamente la proporción albúmina urinaria/creatinina y los resultados de exploración retiniana. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

20 ADVANCE. Conclusiones En grupo de control intensivo (gliclazida de liber. modificada y otros ADO: HbA1c ≤ 6,5 %) Reducción en la incidencia de eventos primarios combinados (eventos mayores macro y microvasculares) Reducción en la incidencia de eventos mayores microvasculares Reducción en el desarrollo o progresión de nefropatía, y en el desarrollo de microalbuminuria Mayor riesgo de hipoglucemia severa y mayor % de hospitalizaciones Sin diferencias en mortalidad de causa cardiovascular o de cualquier etiología El ensayo ADVANCE demostró que la estrategia de control glucémico intensivo reduce la incidencia de eventos combinados mayores macro y microvasculares. También demostró una reducción en la incidencia de eventos mayores microvasculares, sin poder demostrar que también disminuyan los eventos macrovasculares. El principal contribuyente a la reducción relativa del 10% de los eventos primarios combinados fue la reducción relativa del 21% en el riesgo de desarrollo o progresión de nefropatía. También se encontró una reducción, aunque más modesta, en el desarrollo de microalbuminuria. Por otro lado, también el grupo de control intensivo se asoció con mayor riesgo de hipoglucemia severa y mayor porcentaje de hospitalización de cualquier causa, en comparación con el grupo de control estándar. No hay evidencia de que los efectos del control intensivo fueran dependientes de los niveles basales de glucemia o HbA1c, o de edad, sexo o presencia o ausencia de hª de enfermedad vascular. Tampoco hubo diferencias significativamente estadísticas en cuanto a la mortalidad de cualquier etiología o la mortalidad de causa cardiovascular. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

21 ADVANCE. Discusión No excluye beneficio sobre eventos macrovasculares mayores. Reducción en desarrollo o progresión de nefropatía es importante porque el daño renal se asocia fuertemente al riesgo de eventos vasculares mayores, IRC terminal y muerte en los pacientes diabéticos. A pesar de que este estudio no demuestra beneficio de la estrategia intensiva sobre los eventos macrovasculares mayores, tampoco lo excluye. Quizá no alcanzó suficiente poder estadístico para detectar dicho efecto. Por otro lado, la demostrada reducción en el desarrollo o progresión de nefropatía es una meta muy importante puesto que en los pacientes diabéticos el daño renal se asocia fuertemente al riesgo de eventos vasculares mayores, IRC terminal y muerte.