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ACTION IN DIABETES AND VASCULAR DISEASE: PRETERAX AND DIAMICRON MR CONTROLLED EVALUATION DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA Complejo Hospitalario.

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1 ACTION IN DIABETES AND VASCULAR DISEASE: PRETERAX AND DIAMICRON MR CONTROLLED EVALUATION DRA. SHEYLA CASAS LAGO. MIR III CARDIOLOGÍA Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

2 DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR Trastorno metabólico: hiperglucemia crónica. Prevalencia de DM está aumentando. DM incrementa riesgo de enfermedad macro y microvascular y se asocia a otros FRCV. Mayoría de pacientes morirán o sufrirán algún grado de discapacidad a causa de complicaciones vasculares.

3 Numerosos estudios epidemiológicos: asociación entre glucemia/Hb glicada y eventos vasculares. Ensayos clínicos randomizados: evidencia inconsistente. DIGAMI pacientes DM 2 e IAM - Aleatorizados a tto intensivo o estrategia de control estándar - Reducción significativa de la mortalidad en grupo de control intensivo UKPDS pacientes con DM 2 - Aleatorizados a tto intensivo o estrategia de control estándar - Reducción significativa de eventos microvasculares en grupo de control intensivo Braunwald. Tratado de Cardiología. 7ª Ed, pp 1357 UKPDS. Lancet. 352: , 1998 Eur Heart J 2008;29:166–176 N Engl J Med 2008;358: DIGAMI pacientes DM 2 e IAM - Aleatorizados a tto. con insulina o a tto. con ADO - Mayor riesgo de IAM y ACV no fatales en grupo de insulina, sin cambios en la mortalidad DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR

4 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358: ACCORD pacientes DM 2 - Aleatorizados a tto intensivo (HbA1c <6%) o estrategia de control estándar (HbA1c 7-7.9%) - Tras una media de 3.5 años de seguimiento, se suspendió por un significativo exceso de mortalidad en grupo de control intensivo DIABETES Y ENFERMEDAD VASCULAR

5 PROPÓSITO Valorar el efecto, sobre eventos vasculares mayores, de de la HbA1c hasta 6,5% o menos, en diabéticos tipo 2. Parte del estudio, completada en Junio ´07, evaluaba el de PA con Preterax® (perindoprilo/indapamida). Mostró en riesgo de eventos vasculares mayores y muerte. TIPO DE ENSAYO Estudio aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos, multicéntrico, realizado en 215 centros de 20 países. Análisis por intención de tratar. Financiado por Laboratorios Servier ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

6 POBLACIÓN: POBLACIÓN: Individuos > 55 años DM tipo 2 (con Dx de DM a edad 30 años) con riesgo de eventos vasculares: - Hª de enf. > macrovascular (ACV, IAM, otros) o - Hª de enf. > microvascular (macroalbuminuria, retinopatía) o - al menos otro FRCV mayor CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Indicación o contraindicación clara para alguno de los ttos o indicación clara para insulinoterapia en el momento de entrar en el estudio. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

7 ADVANCE. Diseño del estudio registrados aleatorizados 1737 (13.5%) Retirados en fase inicial - No elegidos 394 (3.1%) - Negaron consentimiento 391 (3.0%) - Pobre adherencia al tratamiento 269 (2.1%) - Tos 238 (1.8%) - Mareo, hipotensión 99 (0.8%) - Otra sospecha de intolerancia 133 (1.0%) - Efectos adversos relevantes 27 (0.2%) -Otras razones 186 (1.4%) 5571 control intensivo5569 control standard 7 perdidos durante el seguimiento 10 perdidos durante el seguimiento Al final del seguimiento (4.5 años) - Estado vital desconocido 7 (0.1%) - Fallecidos 498 (8.9%) - Vivos 5066 (90.9%) - Evaluados en la visita final 4828 (86.7%) - Tratados con gliclazida liber. modificada 4209 (75.6%) Al final del seguimiento (4.5 años) - Estado vital desconocido 10 (0.2%) - Fallecidos 533 (9.6%) - Vivos 5026 (90.2%) - Evaluados en la visita final 4741 (85.1%) 6 semanas: Preterax ® ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

8 TRATAMIENTOS en estudio: Grupo 1 (control intensivo): gliclazida de liberación modificada ( mg/día) y otros ADO (no SU), para HbA1c 6,5 % Grupo 2 (control standard): ADO, para HbA1c dentro de los límites de las guías locales. TRATAMIENTO COMÚN: Antiagregantes, hipolipemiantes, antihipertensivos ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

9 ENDPOINTS PRIMARIOS: Eventos mayores macrovasculares y microvasculares, combinados o por separado ENDPOINTS SECUNDARIOS: - Muerte de cualquier etiología - Muerte de causa cardiovascular - Eventos coronarios mayores - Eventos coronarios totales - Eventos cerebrovasculares mayores - Eventos cerebrovasculares totales - Insuficiencia cardíaca - Eventos vasculares periféricos - Todos los eventos cardiovasculares – Desarrollo o progresión de nefropatía – Desarrollo o progresión de retinopatía – Desarrollo de microalbuminuria – Deterioro visual – Desarrollo o progresión de neuropatía – Deterioro de función cognitiva – Demencia – Ingreso durante 24 horas o + ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

10 DEFINICIONES: -Eventos > macrovasculares: muerte de etiología cardiovascular, IAM no fatal y ACV no fatal. -Eventos > microvasculares: desarrollo o progresión de nefropatía o retinopatía. -Eventos coronarios > : muerte por enfermedad coronaria, incluyendo muerte súbita, o IAM no fatal. -Eventos coronarios totales: eventos coronarios >, IAM silente, revascularización coronaria, ingreso por AI. -Eventos cerebrovasculares > : muerte por enfermedad cerebrovascular o ACV no fatal. -Eventos cerebrovasculares totales: eventos cerebrovasculares mayores, AIT, HSA ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

11 DEFINICIONES: -Desarrollo o progresión de nefropatía: desarrollo de macroalbuminuria (albúmina/creat. en orina > 300 µg/mg), duplicar creat. sérica hasta 2,26 mg/dl, necesidad de diálisis o muerte por enfermedad renal -Desarrollo o progresión de retinopatía: desarrollo de retinopatía proliferativa, edema macular o ceguera relacionada con DM, uso de fotocoagulación retiniana -Fallo cardíaco: muerte o ingreso por IC, empeoramiento de clase NYHA -Microalbuminuria: albúmina/creatinina en orina = µg/mg -Hipoglucemia: glucemia < 50 mg/dl y síntomas compatibles sin otra causa aparente. Si el paciente necesitó ayuda de otra persona se consideró hipoglucemia severa ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

12 Grupos CONTROL INTENSIVO CONTROL STANDARD CONTROL INTENSIVO CONTROL STANDARD n n%n%n%n% Sexo (mujer)237642,6%235742,3% H á bito tab á quico 79314%75714%3858%3508% REGI Ó N Australia y Nueva Zelanda74413%74113% Asia206937%206737% Europa253846%254546% Am é rica del Norte 2204%2164% ENFERMEDAD VASCULAR PREVIA H ª de enfermedad macrovascular > %179632% IAM66812%66612% ACV5159%5089% Otros68312,3%67812,2% H ª de enfermedad microvascular > 57110,3%58410,5% Macroalbuminuria1893,4%2153,9% Enfermedad microvascular ocular4037,2%3927,0% H ª de microalbuminuria ,0%142326,7% MediaDSMediaDS Edad (a ñ os) Edad de Dx de DM589 9 A ñ os de evoluci ó n de DM 7,96,386,4 ADVANCE. Características basales

13 AL INICIO DEL SEGUIMIENTOAL FINAL DEL SEGUIMIENTO OTROS FACTORES > DE RIESGOMediaDSMediaDSMediaDSMediaDS PA (mm Hg) Sist ó lica 145,0021,70145,021,40135,517,6137,918,4 Diast ó lica 80,8011,0080,510,8073,59,874,39,9 Colesterol s é rico LDL (mg/dL) 120,6540,22120,339,44102,0937,51102,4740,99 Colesterol s é rico HDL (mg/dL) 48,7213,5348,3413,5347,9513,5348,3413,53 Triglic é ridos s é ricos (mg/dL) Media ± DS172,72114,26173,60114,26150,5893,89161,20101,86 Mediana141, Rango intercuartil106,3-203, Creatinina s é rica (mg/dL) 0,970,270,980,311,060,421,050,46 Peso (kg)78,2016,8078,0016,8078,117,577,016,7 IMC Circunferencia de la cintura (cm) CONTROL GLUC É MICO Hb glicada (nivel no standarizado) Media ± DS7,511,577,521,546,530,917,301,26 Mediana7,20 6,4 7.1 Rango intercuartil6,5-8,3 6,0-6,9 6,5-7,10 Hb glicada (nivel standarizado) Media ± DS7,481,657,481,636,490,997,241,38 Mediana7,20 6,30 7 Rango intercuartil6,4-8,3 5,9-6,10 6,4-7,10 Glucemia en ayunas (mg/dL) Media ± DS153,1350,08152,7749,72118,1833,87139,6142,15 Mediana142, Rango intercuartil118,9-174,8 97,3-131, ADVANCE. Características basales

14 Grupos 1) CONTROL INTENSIVO 2) CONTROL STANDARD 1) CONTROL INTENSIVO 2) CONTROL STANDARD n n%n%n%n% HIPOGLUCEMIANTES Gliclazida4228%4438%420991%802% Otras sulfonilureas357864%351363%892%260657% Metformina339761%335560%345574%305767% Tiazolidinedionas2014%2064%78817%49511% Acarbosa5129%4488%89119%57613% Glinidas1032%842%581%1273% Alg ú n hipoglucemiante oral %504591%452594%400184% Insulina822%771%195341%114224% Ninguno4879%5249%422%2206% OTROS F Á RMACOS AAS246044%243544%266557%250355% Otros antiagregantes plaquetarios2715%2354%3337%2846% Estatinas155428%159229%213146%217448% Otros hipolipemiantes5019%4358%3267%3177% Alg ú n antihipertensivo %418275%429189%419088% ADVANCE. Fármacos utilizados

15 ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358: CONTROL INTENSIVO CONTROL STANDARD OBJETIVOS PRIMARIOS n % n %HR (IC 95%) pNNT/DRA Eventos > macro y microvasc. comb ,0%111620,0%0.90 ( ) ,0% Eventos macrovasculares mayores55710,0%59010,6%0.94 ( )NS167-0,6% IAM no fatal1532,7%1562,8%0.98 ( )NS1000-0,1% ACV no fatal2143,8%2093,8%1.02 ( )NS11310,1% Muerte de etiolog í a cardiovascular 2534,5%2895,2%0.88 ( )NS152-0,7% Eventos microvasculares mayores5269,4%60510,9%0.86 ( ) ,5% Aparici ó n o empeoramiento de nefrop.2304,1%2925,2%0.79 ( ) ,1% Aparici ó n o empeoramiento de retinop.3326,0%3496,3%0.95 ( )NS294-0,3% ADVANCE. Resultados

16 ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358: OBJETIVOS SECUNDARIOS Control intensivo Control standardHR (IC 95%) pNNT/DRA Muerte de cualquier etiolog í a 4988,9%5339,6%0.93 ( )NS143-0,7% Eventos coronarios mayores3105,6%3376,1%0.92 ( )NS200-0,5% Todos los eventos coronarios56010,1%57210,3%0.98 ( )NS500-0,2% Eventos cerebrovasculares mayores2384,3%2464,4%0.97 ( )NS1000-0,1% Todos los eventos cerebrovasculares3526,3%3275,9%1.08 ( )NS2500,4% Insuficiencia card í aca 2203,9%2314,1%0.95 ( )NS500-0,2% Eventos vasculares perif é ricos 3436,2%3666,6%0.94 ( )NS250-0,4% Todos los eventos cardiovasculares123222,1%124922,4%0.99 ( )NS333-0,3% Desarrollo de microalbuminuria131823,7%143425,7%0.95 ( ) ,0% Desarrollo de macroalbuminuria 2,9% 4,1%0.70 ( )< ,2% Deterioro visual303354,4%301554,1%1.0 ( )NS3330,3% Aparici ó n o empeoramiento de neurop ,2%231141,5%1.04 ( )NS1430,7% Deterioro cognitivo89516,1%91116,4%0.98 ( )NS333-0,3% Demencia611,1%480,9%1.27 ( )NS5000,2% Hospitalizaci ó n ,9%238142,8%1.07 ( ) ,1% Hipoglucemia severa 1,1% 0,7%1.52 ( ) ,4% ADVANCE. Resultados

17 ANÁLISIS SUBGRUPOS (eventos vasculares mayores) Reducc. media de Hb A1c durante el seguimiento (IC 95%) CONTROL INTENSIVO CONTROL STANDARD HRIC 95 %pNNT/DRA n%n% Menores de 65 a ñ os 0,70 (0,65a0,75)36716,1%42118,7% < ,6% Mayores de 65 a ñ os 0,70 (0,65a0,75)64219,5%69521,0% NS67-1,5% Varones0,65 (0,61a0,69)63519,9%70521,9% NS50-2,0% Mujeres0,69 (0,65a0,74)37415,7%41117,4% NS59-1,7% PAS menor de 140 mmHg0,67 (0,63a0,72)36815,7%40417,1% NS71-1,4% PAS mayor o igual a 140 mmHg0,67 (0,63a0,70)64119,9%71222,2% < ,3% Hb A1c menor a 7,2 %0,46 (0,43a0,55)38714,4%43016,1% NS59-1,7% Hb A1c mayor o igual a 7,2 %0,86 (0,81a0,91)62021,7%68223,8% NS48-2,1% Glucemia menor a 7,9 mmol/L0,52 (0,48a0,55)41415,2%47217,3% NS48-2,1% Glucemia mayor a 7,9 mmol/L0,81 (0,77a0,86)59521,0%64322,7% NS59-1,7% IMC menor a 280,68 (0,64a0,72)55818,9%66322,1% < ,2% IMC mayor o igual a 280,65 (0,60a0,69)45117,3%45217,6% NS333-0,3% Sin h ª de enfermedad macrovascular 0,67 (0,63a0,70)59115,6%67818,0% < ,4% Con h ª de enf. macrovascular 0,67 (0,62a0,72)41823,3%43824,4% NS91-1,1% Sin h ª de enfermedad microvascular 0,65 (0,62a0,68)79916,0%89217,9% < ,9% Con h ª de enf. Microvascular 0,79 (0,69a0,90)21036,8%22438,4% NS62-1,6% Sin tto con antihipertensivo0,75 (0,69a0,81)19914,3%22216,0% NS59-1,7% Con alg ú n antihipertensivo 0,64 (0,61a0,67)81019,4%89421,4% < ,0% Sin tto con estatinas0,70 (0,66a0,73)74618,6%81520,5% < ,9% Con estatinas0,60 (0,55a0,65)26316,9%30118,9% NS50-2,0% Sin tto antiagregante0,70 (0,66a0,74)48516,4%54118,1% NS59-1,7% Con alg ú n antiagregante 0,63 (0,59a0,67)52420,0%57522,3% NS43-2,3% Total0,67 (0,64a0,70)100918,1%111620,0% < ,9% ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358: ADVANCE. Resultados

18 Diferencia en HbA1c: 0.67% ( %) con IC de 95% Diferencia en glucemia: 21.9 mg/dL ( ) con IC de 95% ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

19 HR EN ESTRATEGIA DE CONTROL INTENSIVO: eventos combinados 0.9 ( , IC 95%) eventos macrovasculares mayores 0.94 ( IC 95%) eventos microvasculares mayores 0.86 ( IC 95%) muerte de cualquier causa 0.93 ( IC 95%)

20 ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358: ADVANCE. Conclusiones En grupo de control intensivo (gliclazida de liber. modificada y otros ADO: HbA1c 6,5 %) Reducción en la incidencia de eventos primarios combinados (eventos mayores macro y microvasculares) Reducción en la incidencia de eventos mayores microvasculares Reducción en el desarrollo o progresión de nefropatía, y en el desarrollo de microalbuminuria Mayor riesgo de hipoglucemia severa y mayor % de hospitalizaciones Sin diferencias en mortalidad de causa cardiovascular o de cualquier etiología

21 No excluye beneficio sobre eventos macrovasculares mayores. Reducción en desarrollo o progresión de nefropatía es importante porque el daño renal se asocia fuertemente al riesgo de eventos vasculares mayores, IRC terminal y muerte en los pacientes diabéticos. ADVANCE. Discusión


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