Objetivos de la clase: Glucocorticoides

Presentación del tema: "Objetivos de la clase: Glucocorticoides"— Transcripción de la presentación:

1 Mecanismo de acción de Glucocorticoides (Cortisol) y Catecolaminas (Adrenalina)

2 Objetivos de la clase: Glucocorticoides
Conocer las hormonas secretadas en la corteza suprarrenal Distinguir las diferencias estructurales y los mecanismos de control de la secreción de las hormonas de la corteza suprarrenal Mencionar las hormonas esteroides de corteza y sus tejidos blanco Conocer el mecanismo general de acción de una hormona esteroide de la familia de los glucocorticoides: el Cortisol.

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8 Hormonas de la Corteza Suprarrenal
CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO

9 HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

10 (mediadora de transporte de colesterol de MME hacia matriz)
ACTH activa 20,22-DMA P-450scc (mediadora de transporte de colesterol de MME hacia matriz) hidroxilación en 20 y 22, y ruptura (6 C) de la cadena lateral en C17) (Mit) (REL) (Mit) (REL) (REL) (Mit) 20,22-DMA: 20,22-desmolasa P-450scc: enzima de escisión de cadena lateral con citocromo P-450 Mit: mitocondria; REL: retículo endoplásmico liso

11 20,22- DMA P-450scc

12 (11-beta)-11,17,21-trihidroxi-pregn-4-ene-3,20-diona

13 CORTISOL Vida media: 70-120 min Inactivación: Hígado Excreción:
Glucocorticoide más importante y abundante en el ser humano Transporte en plasma: 10% libre (forma activa) 75% unido a CBG (globulina transportadora de corticoides o transcortina) 15% unido a albúmina Vida media: min Inactivación: Hígado Reducción del doble enlace y del grupo cetona en C3 a –OH Conjugación con ác. Glucurónico y con sulfato Excreción: por bilis a intestino (reabsorción parcial) por orina

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16 Ritmo circadiano de secreción

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19 Dominios del receptor de cortisol
La superfamilia de receptores esteroides Receptor de cortisol Receptor de aldosterona Receptor de estrógenos Receptor de progesterona Receptor de Vit. D3 Receptor de T3 Receptor de ác. retinoico Dominios del receptor de cortisol Dedos de Zn Dominio de transactivación Dominio de transactivación t1 t2 Dominio de Unión al DNA Dominio de dimerización Dominio de Unión al ligando (Hormona)

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22 LC/NE: locus ceruleo / Norepinefrina

23 Acciones del Cortisol Inflamación e Inmunidad
En concentraciones normales: deprimen actividad de Sistema Inmune En concentraciones superiores a normales: potente antiinflamatorio y depresor de la Respuesta Inmune: En sangre periférica: estimula apoptosis de Linfocitos → ↓ nº de L circulantes ↓ eosinófilos ↓ diferenciación de monocitos en macrófagos ↓ actividad fagocitaria y citotóxica de macrófagos (estabiliza membrana → ↓ liberación de Ezs proinflamatorias. Utilidad Clínica: atenuar las consecuencias de RI: Indeseables: alergias Exageradas: anafilácticas En procesos inflamatorios crónicos: ej artritis reumatoide En reacción de rechazo de órganos trasplantados

24 CORTISOL Mecanismo de acción sobre Respuesta Inmune
Modulación de expresión de genes específicos: Represión de genes que codifican: Citoquinas: Interleuquina 1 y FNT Ezs proinflamatorias: Ciclooxigenasa, COX-2, NOS (ox nítrico sintetasa) Inducción de genes que codifican: Proteínas y péptidos antiinflamarorios: inhib de proteasas, lipocortina 1, anexinas Unión del GR-Cort a NFkB (factor de transcripción): previene la iniciación del proceso inflamatorio.

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26 Preguntitas

27 MEDULA ADRENAL CATECOLAMINAS

28 MEDULA ADRENAL Objetivos de la clase: conocer y comprender:
Etapas de la biosíntesis de catecolaminas. Mecanismo de secreción y su regulación. Formas de transporte. Degradación. Vida media. Receptores de Catecolaminas. Mecanismos de Acción. Acciones Biológicas.

29 MEDULA ADRENAL CARACTERISTICAS GENERALES Ocupa 10% glándula adrenal.
Ganglio Nervioso sin extensiones axonales. Células cromafines. Neuroectodermo. Unidad anatomofuncional: S.N.Simpático-Medula Adrenal Catecolaminas: Adrenalina (A); Noradrenalina (NA); Dopamina (DA) Neoplasias Feocromocitoma Neuroblastoma

30 CATECOLAMINAS Estructuras y Biosíntesis

31 CITOSOL Gránulo Cromafín Gránulo Cromafín VMAT
(Transportador vesicular de monoaminas)

32 Enzimas de la Síntesis de Catecolaminas
Tirosina-Hidroxilasa: regula síntesis de catecolaminas Sustratos: tirosina y O2 Fe2+ y tetrahidrobiopteridina (TH4) Regulación de actividad enzimática: niveles intracelulares de catecolaminas: alostérica (corto plazo) y transcripcional (mediano plazo) Inhibida por Dopamina, Noradrenalina y adrenalina Estimulada por fosforilación dependiente de AMPc Existen 4 isoformas, cada una con diferente regulación. DOPA-descarboxilasa (Aminoácido Aromático Descarboxilasa) Cofactor: Piridoxal-fosfato Es inespecífica Dopamina b-Hidroxilasa Vesicular Grupo Prostético: Cu2+ O2, Acido ascórbico Regulación Transcripcional GCC PK AMPc-dependiente Feniletanolamina-N-Metil-Transferasa S-Adenosil-Metionina, O2 y Mg+2 Regulación Cortisol (expresión génica) Colinérgicos (expresión génica) Adrenalina (disminuye actividad) GCC: glucocorticoides PK: proteínquinasa

33 Gránulos Cromafines: vesículas rodeadas de membrana
Biosíntesis, almacenamiento, protección Contienen los productos de secreción Componentes de membrana Trasportadores vesiculares de monoaminas (VMATs) H+ ATPasa: mantiene gradiente (la entrada de monoaminas requiere E, suministrada por ATP) Componentes intravesiculares 80 % Adrenalina 20 % Noradrenalina ATP, Ca+2, Acido ascórbico Cromograninas Enzima Dopamina b-Hidroxilasa Neuropéptido Y, Encefalinas.

34 Secreción de Catecolaminas
Estímulo para la síntesis y secreción: Situación de peligro o estrés Estrés → Respuesta neuronal → Transmisión a la médula adrenal por una Neurona acetilcolinérgica preganglionar Secreción de acetilcolina por fibras preganglionares Activación de Rc colinérgicos (nicotínicos) y apertura de canales de Na+ Entrada de Na+ y despolarización de membrana de célula cromafín Aparición de potencial de acción que se transmite al canal de Ca2+ Apertura canales de Ca+2 activados por voltaje Ca2+ ingresa en las células Acetilcolina Receptor Colinérgico Nicotínico Canal de Ca2+ Operado por Voltaje Ca2+ Na+ Ca2+ Na+

35 Secreción de Catecolaminas: Exocitosis
Exocitosis dependiente de Ca+2 Aumento de Ca2+ intracelular: señal que pone en marcha el proceso de fusión de membranas: Desplazamiento de las vesículas hacia la membrana plasmática (MP) Fusión de la membrana de la vesícula con la MP Liberación del contenido de las vesículas en espacio intersticial: Exocitosis: catecolaminas, adenilatos, etc. Recirculación de vesículas: Endocitosis por fusión con endosoma temprano y formación de nuevas vesículas Circulación 50% unida a albúmina Vida media: segundos

36 Regulación de la Secreción de Catecolaminas
Descarga impulsos nerviosos por fibras simpáticas preganglionares. Estimulación de autorreceptores presinápticos (a2 y b2 adrenérgicos). Receptores presinápticos que se activan por otros neuromoduladores u hormonas. (anclaje)

37 PNMT: feniletanolamina-N-metil-transferasa; NEP: norepinefrina (adrenalina); EP: epinefrina (adrenalina)

38 Receptores - Mecanismos de Acción: Unión a Rc de MP de células efectoras
Receptores de Superficie Celular acoplados a Proteínas G: GPCR (G Protein Coupled Receptors): Rc transmembrana de 7 dominios Adrenérgicos: NA y A a-adrenérgicos: Noradrenalina tiene mayor efecto. 1:. Postsinápticos: contracción de músculo liso vascular 2: Pre y Postsinápticos: relajación de músculo liso b-adrenérgicos: Adrenalina más activa. Postsinápticos. β1: Cardioselectivos β2: Broncodilatadores β3: Lipolíticos  Dopaminérgicos: DA   D1, D5:  AMPc D2 , D4: AMPc D3

39 3 IP3: inositol-trifosfato DAG: diacilglicerol

40 Respuestas a la Activación de Receptores Adrenérgicos
Vasoconstricción Incremento de la resistencia periférica Incremento de la presión sanguínea Midriasis Disminución de la secreción de Insulina Contracción del esfínter vesical Inhibición secreción de noradrenalina Relajación músculo liso vías Gi Inhibición de: Lipólisis Liberación de renina Agregación plaquetaria Secreción de insulina b1 b2 b3 Contracción miocárdica Aumento frecuencia Aumento de la fuerza Aumento de la lipólisis Relajación músculos lisos Bronquios Vasos sanguíneos Útero Vías gastrointestinales Estimula secreción Insulina, Glucagón, Renina Estimula glucógenolisis muscular y hepática Estimula gluconeogénesis Estimula captación de K+ Termogénesis ¿Inotropismo negativo? ¿Vasodilatación?

41 Efectos Biológicos de las Catecolaminas
Cardíaca: Incremento en la velocidad y fuerza de contracción del músculo cardíaco (inotrópico y cronotrópico positivo). Vascular: Vasodilatación (lecho del músculo esquelético) y vasoconstricción (especialmente piel, mucosas y riñón). Ocular: Dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución presión intraocular. Respiratorio: broncodilatación y disminuye secreción bronquial Gastrointestinal: disminuye tono, motilidad y secreción. SNC: no atraviesan la BHE. Cefalea, nerviosismo y temblor son indirectos. Metabolismo: aumento del consumo de O2 y temperatura corporal. Hepático: glucógenolisis y gluconeogenesis. Músculo esquelético: glucógenolisis. Tejido adiposo: estimula la lipólisis, provee ácidos grasos para ser utilizados como energía en otros tejidos.

42 Modificaciones Enzimáticas

43 Catabolismo de Catecolaminas
(Principal) GCC: glucocorticoides

44 Catabolismo de Catecolaminas: hígado y otros tejs
Catecol-Orto-Metil-Transferasa (COMT): metilación en C3. Se encuentra primariamente en citosol de tejidos (todos) no neuronal. Dador de CH3: S-adenosilmetionina. Cofactor: Ca+2. Monoaminooxidasa (MAO): desaminación oxidativa. Se encuentra primariamente en membrana mitocondrial externa de tejido neuronal, hígado, riñón e intestino: Excreción: por orina, como glucuronato o sulfato.

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46 Adaptación al Estrés (1)

47 Adaptación al Estrés (2)

48 Respuesta Hormonal a la Hipoglucemia
Valores de Referencia de glucosa: mg/dl Glucemia (mg/dl) Respuesta Función en la Prevención > 85 ↑ Insulina 80-85 ↓ Insulina Fundamental, primera defensa 65-70 ↑ Glucagon Fundamental en contrarregulación de la glucosa ↑ Adrenalina Esencial en déficit de glucagon o hipoglucemia aguda. 60-65 ↑ Cortisol ↑ Hormona Crecimiento 50-55 Signos y Sintomas Comportamiento de defensa rápido (alimentos) < 50 ↓ Conocimiento Afecta conducta de defensa

49 Conclusión acerca del Sistema Simpático Adrenal
Preparan al organismo para enfrentar situaciones de emergencia o estrés que requieren gasto extra de energía Alarma Ejercicio Traumatismo Hipoglucemia Hemorragias Distrés emocional Respuesta inmediata: por SNA Efectos directos e indirectos (otras hormonas y cambios flujo sanguíneo). Las acciones de las hormonas pueden tener efectos opuestos dependiendo del receptor sobre el que actúen La A y NA tienen efectos similares cuando actúan sobre el mismo tipo de receptor.

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51 Últimas preguntas