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Mecanismo de acción de Glucocorticoides (Cortisol) y Catecolaminas (Adrenalina)

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Presentación del tema: "Mecanismo de acción de Glucocorticoides (Cortisol) y Catecolaminas (Adrenalina)"— Transcripción de la presentación:

1 Mecanismo de acción de Glucocorticoides (Cortisol) y Catecolaminas (Adrenalina)

2 Objetivos de la clase: Glucocorticoides Conocer las hormonas secretadas en la corteza suprarrenal Distinguir las diferencias estructurales y los mecanismos de control de la secreción de las hormonas de la corteza suprarrenal Mencionar las hormonas esteroides de corteza y sus tejidos blanco Conocer el mecanismo general de acción de una hormona esteroide de la familia de los glucocorticoides: el Cortisol.

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8 Hormonas de la Corteza Suprarrenal CICLOPENTANOPERHIDROFENANTRENO

9 HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

10 (mediadora de transporte de colesterol de MME hacia matriz) hidroxilación en 20 y 22, y ruptura (6 C) de la cadena lateral en C17) (Mit) 20,22-DMA P-450scc P-450scc: enzima de escisión de cadena lateral con citocromo P-450 (Mit) (REL) activa 20,22-DMA: 20,22-desmolasa Mit: mitocondria; REL: retículo endoplásmico li so ACTH

11 P-450scc 20,22- DMA

12 (11-beta)-11,17,21-trihidroxi-pregn- 4-ene-3,20-diona

13 Glucocorticoide más importante y abundante en el ser humano Transporte en plasma: 10% libre (forma activa) 75% unido a CBG (globulina transportadora de corticoides o transcortina) 15% unido a albúmina Vida media: min Inactivación: Hígado Reducción del doble enlace y del grupo cetona en C3 a –OH Conjugación con ác. Glucurónico y con sulfato Excreción: por bilis a intestino (reabsorción parcial) por orina CORTISOL

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16 Ritmo circadiano de secreción

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19 La superfamilia de receptores esteroides Dominios del receptor de cortisol Receptor de cortisol Receptor de aldosterona Receptor de estrógenos Receptor de progesterona Receptor de Vit. D3 Receptor de T3 Receptor de ác. retinoico Dedos de Zn Dominio de transactivación Dominio de Unión al DNA Dominio dedimerizaciónDominio deUnión alligando(Hormona) 1 2

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22 LC/NE: locus ceruleo / Norepinefrina

23 Acciones del Cortisol Inflamación e Inmunidad En concentraciones normales: deprimen actividad de Sistema Inmune En concentraciones superiores a normales: potente antiinflamatorio y depresor de la Respuesta Inmune: En sangre periférica: estimula apoptosis de Linfocitos nº de L circulantes eosinófilos diferenciación de monocitos en macrófagos actividad fagocitaria y citotóxica de macrófagos (estabiliza membrana liberación de Ezs proinflamatorias. Utilidad Clínica: atenuar las consecuencias de RI: Indeseables: alergias Exageradas: anafilácticas En procesos inflamatorios crónicos: ej artritis reumatoide En reacción de rechazo de órganos trasplantados

24 CORTISOL Mecanismo de acción sobre Respuesta Inmune Modulación de expresión de genes específicos: Represión de genes que codifican: Citoquinas: Interleuquina 1 y FNT Ezs proinflamatorias: Ciclooxigenasa, COX-2, NOS (ox nítrico sintetasa) Inducción de genes que codifican: Proteínas y péptidos antiinflamarorios: inhib de proteasas, lipocortina 1, anexinas Unión del GR-Cort a NFkB (factor de transcripción): previene la iniciación del proceso inflamatorio.

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26 Preguntitas

27 MEDULA ADRENAL CATECOLAMINAS

28 MEDULA ADRENAL Objetivos de la clase: conocer y comprender: Etapas de la biosíntesis de catecolaminas. Mecanismo de secreción y su regulación. Formas de transporte. Degradación. Vida media. Receptores de Catecolaminas. Mecanismos de Acción. Acciones Biológicas.

29 MEDULA ADRENAL CARACTERISTICAS GENERALES Ocupa 10% glándula adrenal. Ganglio Nervioso sin extensiones axonales. Células cromafines. Neuroectodermo. Unidad anatomofuncional: S.N.Simpático-Medula Adrenal Catecolaminas: Adrenalina (A); Noradrenalina (NA); Dopamina (DA) Neoplasias Feocromocitoma Neuroblastoma

30 CATECOLAMINAS Estructuras y Biosíntesis

31 VMAT Gránulo Cromafín CITOSOL (Transportador vesicular de monoaminas)

32 Enzimas de la Síntesis de Catecolaminas 2. DOPA-descarboxilasa (Aminoácido Aromático Descarboxilasa) Cofactor: Piridoxal-fosfato Es inespecífica 3. Dopamina -Hidroxilasa Vesicular Vesicular Grupo Prostético: Cu 2+ Grupo Prostético: Cu 2+ O 2, Acido ascórbico O 2, Acido ascórbico Regulación Transcripcional Regulación Transcripcional GCC GCC PK AMPc-dependiente PK AMPc-dependiente 4. Feniletanolamina-N-Metil-Transferasa S-Adenosil-Metionina, O 2 y Mg +2 S-Adenosil-Metionina, O 2 y Mg +2 Regulación Regulación Cortisol (expresión génica) Cortisol (expresión génica) Colinérgicos (expresión génica) Colinérgicos (expresión génica) Adrenalina (disminuye actividad) Adrenalina (disminuye actividad) 1. T irosina-Hidroxilasa: regula síntesis de catecolaminas Sustratos: tirosina y O2 Fe2+ y tetrahidrobiopteridina (TH4) Regulación de actividad enzimática: niveles intracelulares de catecolaminas: alostérica (corto plazo) y transcripcional (mediano plazo) Inhibida por Dopamina, Noradrenalina y adrenalina Estimulada por fosforilación dependiente de AMPc Existen 4 isoformas, cada una con diferente regulación. GCC: glucocorticoides PK: proteínquinasa

33 Gránulos Cromafines: vesículas rodeadas de membrana Biosíntesis, almacenamiento, protección Contienen los productos de secreción Componentes de membrana Trasportadores vesiculares de monoaminas (VMATs) H + ATPasa: mantiene gradiente (la entrada de monoaminas requiere E, suministrada por ATP) Componentes intravesiculares 80 % Adrenalina 20 % Noradrenalina ATP, Ca +2, Acido ascórbico Cromograninas Enzima Dopamina -Hidroxilasa Neuropéptido Y, Encefalinas.

34 Receptor Colinérgico Nicotínico Canal de Ca 2+ Operado por Voltaje Estímulo para la síntesis y secreción: Situación de peligro o estrés Estrés Respuesta neuronal Transmisión a la médula adrenal por una Neurona acetilcolinérgica preganglionar Estrés Respuesta neuronal Transmisión a la médula adrenal por una Neurona acetilcolinérgica preganglionar Secreción de acetilcolina por fibras preganglionares Secreción de acetilcolina por fibras preganglionares Activación de Rc colinérgicos (nicotínicos) y apertura de canales de Na + Activación de Rc colinérgicos (nicotínicos) y apertura de canales de Na + Entrada de Na + y despolarización de membrana de célula cromafín Entrada de Na + y despolarización de membrana de célula cromafín Aparición de potencial de acción que se transmite al canal de Ca 2+ Aparición de potencial de acción que se transmite al canal de Ca 2+ Apertura canales de Ca +2 activados por voltaje Apertura canales de Ca +2 activados por voltaje Ca 2+ ingresa en las células Ca 2+ ingresa en las células Secreción de Catecolaminas Acetilcolina Na + Ca 2+

35 Exocitosis dependiente de Ca +2 Aumento de Ca 2+ intracelular: señal que pone en marcha el proceso de fusión de membranas: Aumento de Ca 2+ intracelular: señal que pone en marcha el proceso de fusión de membranas: Desplazamiento de las vesículas hacia la membrana plasmática (MP) Desplazamiento de las vesículas hacia la membrana plasmática (MP) Fusión de la membrana de la vesícula con la MP Fusión de la membrana de la vesícula con la MP Liberación del contenido de las vesículas en espacio intersticial: Exocitosis: catecolaminas, adenilatos, etc. Liberación del contenido de las vesículas en espacio intersticial: Exocitosis: catecolaminas, adenilatos, etc. Recirculación de vesículas: Endocitosis por fusión con endosoma temprano y formación de nuevas vesículas Recirculación de vesículas: Endocitosis por fusión con endosoma temprano y formación de nuevas vesículas Secreción de Catecolaminas: Exocitosis Circulación 50% unida a albúmina 50% unida a albúmina Vida media: segundos Vida media: segundos

36 Regulación de la Secreción de Catecolaminas Descarga impulsos nerviosos por fibras simpáticas preganglionares. Estimulación de autorreceptores presinápticos ( 2 y 2 adrenérgicos). Receptores presinápticos que se activan por otros neuromoduladores u hormonas. (anclaje)

37 PNMT: feniletanolamina-N-metil-transferasa; NEP: norepinefrina (adrenalina); EP: epinefrina (adrenalina)

38 Receptores - Mecanismos de Acción: Unión a Rc de MP de células efectoras Receptores de Superficie Celular acoplados a Proteínas G: GPCR (G Protein Coupled Receptors): Rc transmembrana de 7 dominios Adrenérgicos : NA y A -adrenérgicos: Noradrenalina tiene mayor efecto. 1 :. Postsinápticos : contracción de músculo liso vascular 2 : Pre y Postsinápticos : relajación de músculo liso -adrenérgicos : Adrenalina más activa. Postsinápticos. β1: Cardioselectivos β2: Broncodilatadores β3: Lipolíticos Dopaminérgicos : DA D1, D5: AMPc D2, D4: AMPc D3

39 3 IP 3 : inositol-trifosfato DAG: diacilglicerol

40 Respuestas a la Activación de Receptores Adrenérgicos 1 2 Vasoconstricción Incremento de la resistencia periférica Incremento de la presión sanguínea Midriasis Disminución de la secreción de Insulina Contracción del esfínter vesical Inhibición secreción de noradrenalina Relajación músculo liso vías Gi Inhibición de: Lipólisis Liberación de renina Agregación plaquetaria Secreción de insulina Contracción miocárdica Aumento frecuencia Aumento de la fuerza Aumento de la lipólisis Relajación músculos lisos Bronquios Vasos sanguíneos Útero Vías gastrointestinales Estimula secreción Insulina, Glucagón, Renina Estimula glucógenolisis muscular y hepática Estimula gluconeogénesis Estimula captación de K + Aumento de la lipólisis Termogénesis ¿Inotropismo negativo? ¿Vasodilatación?

41 Efectos Biológicos de las Catecolaminas 1. Cardíaca : Incremento en la velocidad y fuerza de contracción del músculo cardíaco (inotrópico y cronotrópico positivo). 2. Vascular : Vasodilatación (lecho del músculo esquelético) y vasoconstricción (especialmente piel, mucosas y riñón). 3. Ocular : Dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución presión intraocular. 4. Respiratorio : broncodilatación y disminuye secreción bronquial 5. Gastrointestinal : disminuye tono, motilidad y secreción. 6. SNC : no atraviesan la BHE. Cefalea, nerviosismo y temblor son indirectos. 7. Metabolismo : aumento del consumo de O 2 y temperatura corporal. Hepático: glucógenolisis y gluconeogenesis. Músculo esquelético: glucógenolisis. Tejido adiposo: estimula la lipólisis, provee ácidos grasos para ser utilizados como energía en otros tejidos.

42 Modificaciones Enzimáticas

43 Catabolismo de Catecolaminas Catecolaminas (A y NA) Recaptaci ó n Captaci ó n 1 Neuronal Alta afinidad Selectivo Bloqueado por Cocaína Captaci ó n 2 Extraneuronal No Específico Bloqueado por GCC Metabolismo Enzim á tico MAOCOMT GCC: glucocorticoides (Principal)

44 Catabolismo de Catecolaminas: hígado y otros tejs Catecol-Orto-Metil-Transferasa (COMT): metilación en C3. Se encuentra primariamente en citosol de tejidos (todos) no neuronal. Dador de CH 3 : S-adenosilmetionina. Cofactor: Ca +2. Monoaminooxidasa (MAO): desaminación oxidativa. Se encuentra primariamente en membrana mitocondrial externa de tejido neuronal, hígado, riñón e intestino: Excreción: por orina, como glucuronato o sulfato.

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46 Adaptación al Estrés (1)

47 Adaptación al Estrés (2)

48 Respuesta Hormonal a la Hipoglucemia Glucemia (mg/dl) RespuestaFunción en la Prevención > 85 Insulina Insulina Fundamental, primera defensa Glucagon Fundamental en contrarregulación de la glucosa Adrenalina Esencial en déficit de glucagon o hipoglucemia aguda Cortisol Hormona Crecimiento 50-55Signos y Sintomas Comportamiento de defensa rápido (alimentos) < 50 Conocimiento Afecta conducta de defensa Valores de Referencia de glucosa: mg/dl

49 Conclusión acerca del Sistema Simpático Adrenal Preparan al organismo para enfrentar situaciones de emergencia o estrés que requieren gasto extra de energía Alarma Ejercicio Traumatismo Hipoglucemia Hemorragias Distrés emocional Respuesta inmediata: por SNA Efectos directos e indirectos (otras hormonas y cambios flujo sanguíneo). Las acciones de las hormonas pueden tener efectos opuestos dependiendo del receptor sobre el que actúen La A y NA tienen efectos similares cuando actúan sobre el mismo tipo de receptor.

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51 Últimas preguntas


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