Del DNA a la proteína: regulación de la expresión génica

Del DNA a la proteína: regulación de la expresión génica
Genética Médica – Tema 3 Del DNA a la proteína: regulación de la expresión génica Griffiths AJ et al., (2000) Tamarin RH (1996) Klug WS y Cummings MR (1999) Solari AJ (1999) Animaciones: Tema 3: Expresión y control

Tema 3: Expresión y control
Genética Médica Introducción Regulación de la expresión génica Metilación Impronta genómica Lionización del cromosoma X Tema 3: Expresión y control

Sabemos que… Los productos de todos los genes son los RNA (ácidos ribonucleicos) Transcripción: copia de DNA a RNA (transcritos) Estos RNA serán traducidos en la síntesis de una secuencia polipeptídica Traducción Tema 3: Expresión y control

RNA Diferencias con el DNA Constituido por una sola cadena de nucleótidos puede adoptar muchas formas tridimensionales complejas El azúcar de sus nucleótidos es una ribosa. Presenta también esqueleto fosfato-ribosa Contiene Uracilo en lugar de Timina U·A Tipos: RNA informativo RNA funcional Tema 3: Expresión y control

Tipos de RNA RNA informativos: mRNA (mensajeros) Es el intermediario en la síntesis del producto funcional definitivo del gen, la proteína. En eucariotas el transcrito se procesa para dar lugar al mRNA Tema 3: Expresión y control

Tipos de RNA RNA funcionales RNA transferente (tRNA): transportadores de a.a. en la traducción RNA ribosómico (rRNA): componentes de los ribosomas. Guías de ensamblaje de los a.a. en la traducción. RNA de interferencia (iRNA) / microRNA: pequeñas moléculas que intervienen en la regulación génica RNA nuclear pequeño (snRNA): implicados en la maduración del mRNA, regulación de FT y mantenimiento de los telómeros RNA citoplasmático pequeño (scRNA): involucrados en el transporte de proteínas Otros: snoRNA (modificaciones del rRNA), scaRNA (biogénesis de snRNP), gRNA (edición del RNA), etc. Tema 3: Expresión y control

Tipos de RNA micro RNA Tema 3: Expresión y control

Las operaciones que utilizan DNA y RNA se basan en la
complementariedad de las secuencias nucleotídicas y en la unión de proteínas a sitios específicos Tema 3: Expresión y control

Transcripción: fases Iniciación Elongación Terminación Procesamiento del RNA Tema 3: Expresión y control

Transcripción: fases Iniciación en eucariotas: En los promotores de RNApol II: secuencias TATA Existen otras secuencias reguladoras Se necesita la unión de factores de transcipción RNA polimerasa +1 5’ 3’ GG(C/T)CAATCT TATA G -70 -25 Caja TATA Promotor Caja CAAT Tema 3: Expresión y control

Fases de la transcripción
Elongación: La RNA polimerasa cataliza la elongación 3’ manteniendo una burbuja de transcripción Superenrollamiento de la cadena de DNA aguas arriba y aguas abajo acción de las topoisomerasas La RNA polimerasa no verifica la fidelidad de la copia No problem, se hacen muchos rnam y la vida media es corta Tema 3: Expresión y control

Terminación: La polimerasa reconoce las señales de terminación: secuencias ricas en GC seguidas de 6 o más T Estas secuencias suponen la formación de lazos en el RNA y una cola de U El RNA y la polimerasa se disocian del DNA No problem, se hacen muchos rnam y la vida media es corta 5’UTR Segmento traducible a proteína 3’UTR Líder Trailer Tema 3: Expresión y control

Procesamiento del RNA eucariota: La transcripción da lugar al transcrito primario o pre-mRNA Cada transcrito contiene un único gen Maduración: Unión de la caperuza: 7-Metilguanosina en el extremo 5’ Corte del RNA 20 bases aguas debajo de la secuencia AAUAAA Adición de una cola poli(A) Eliminación de los intrones: mecanismo de corte y empalme No problem, se hacen muchos rnam y la vida media es corta Tema 3: Expresión y control

Procesamiento del mRNA en eucariotas Tema 3: Expresión y control

Transcripción inversa
El RNA puede servir como molde para la síntesis de DNA Todos los virus RNA pueden producir DNA polimerasa dependiente del RNA (transcriptasa inversa o retrotranscriptasa) Es la forma de infectar la célula Tema 3: Expresión y control

Traducción: fases Iniciación Elongación Terminación Tema 3: Expresión y control

Iniciación 1 Unión del mRNA a la subunidad pequeña del ribosoma AUG primer codón en eucariotas Met Unión del tRNA-Met al sitio P (Peptidil) 3 2 A P Tema 3: Expresión y control

Elongación 4 Entra el segundo t-RNA al sitio A (Aminoacil) Enlace peptídico por la peptidil transferasa y salida del t-RNA descargado Se desplaza el mRNA, el peptidil pasa al sitio P y entra el tercer t-RNA al sitio A A P 6 5 A P A P Tema 3: Expresión y control

Terminación 7 La cadena se elonga hasta el codón stop El codón stop es reconocido por un factor de terminación El polipéptido se libera del sitio P y las dos subunidades del ribosoma se disocian P A 9 8 P A Tema 3: Expresión y control

Resumen La secuencia de un polipéptido está determinada por la secuencia de nucleótidos del gen en que está cifrada La cadena de mRNA tiene la misma secuencia que la “cadena sentido” de DNA Los ribosomas leen el mRNA de 3 en 3 nucleótidos empezando por 5’3’ Tema 3: Expresión y control

A lo largo de todo el proceso de transcripción y traducción
se mantiene la colinealidad entre la secuencia de nucleótidos de un gen y la secuencia de aa de la proteína final Tema 3: Expresión y control

El código genético Regla de correspondencia entre la secuencia de nucleótidos del DNA/RNA y la secuencia de a.a. de las proteínas Codón triplete: cada grupo de 3 nt Los ribosomas leen el mRNA de 3 en 3 nucleótidos empezando por 5’3’ Hay 4 nucleótidos 4x4x4=64 codones distintos (sólo 20 a.a.) Tema 3: Expresión y control

El código genético Tema 3: Expresión y control

El código genético Ala 3’ 5’ La especificidad codón-a.a. recae en el tRNA tRNA: Estructura de trébol El bucle central contiene el triplete denominado anticodón El anticodón se une al codón mediante emparejamientos RNA-RNA El anticodón está orientado 3’5’ El bucle 3’ reconoce al ribosoma Cada tRNA es específico de un a.a. (unido a su extremo 3’) Anticodón Tema 3: Expresión y control

El código genético Ala 3’ El número de codones para un a.a. varía entre 1 y 6 Algunos aa son transportados al ribosoma por varios tRNA con distintos anticodones Ciertas especies de tRNA pueden colocar sus aa específicos en respuesta a varios codones mediante una hibridación relajada del extremo 3’ del codón y 5’ del anticodón tambaleo 5’ Anticodón Tema 3: Expresión y control

Características del código
Desplazamiento de la pauta de lectura No está solapado: una base pertenece a un único triplete No existen signos de puntuación entre codones Es un código degenerado (1aavarios codones) Universalidad (con excepciones) Excepciones: Genes mitocondriales requieren menos tRNA Hay varios casos en los que un codon se interpreta de forma distinta en genes mitocondriales Paramecium, muycoplasma Un función se lee distinto en función de su posición (codones de incio en procariotas Tema 3: Expresión y control

da cierta permisibilidad a la aparición de mutaciones sin que suponga
El código degenerado da cierta permisibilidad a la aparición de mutaciones sin que suponga un cambio aminoacídico en la proteína Tema 3: Expresión y control

Las proteínas Una proteína es una cadena de a.a. (polipéptido) Hay 20 a.a. que pueden constituir proteínas. 4 Niveles de organización de las proteínas: Estructura primaria: secuencia lineal de a.a. Estructura secundaria: interacciones entre a.a. próximos  hélice a o láminas b (principalmente) Estructura terciaria: plegamiento de la hélice u otras estructuras secundarias Estructura cuaternaria: unión de dos o más estructuras terciarias La forma es esencial para la función de la proteína Tema 3: Expresión y control

Objetivos de la regulación:
Armonía estructural, equilibrio celular Diferenciación: típico de eucariotas pluricelulares La célula sólo sintetizará aquellas proteínas o enzimas que necesita. Esta síntesis está regulada de forma estricta. La regulación responderá a un estímulo. Tema 3: Expresión y control

Expresión génica DNA Transcripción RNAm maduro Traducción Ribosoma RNAt a.a. Polipéptido Transcripcional Regulación de la expresión génica Procesamiento No todos los genes se expresan simultáneamente: - Genes constitutivos: se expresan a nivel constante - Genes regulados: se expresan en distinto grado según las condiciones Proteína Transporte Niveles de regulación Traduccional Tema 3: Expresión y control

Regulación génica en eucariotas: Responder a cambios fisiológicos (cambios ambientales) Circuitos genéticos regulados en el desarrollo (regulados por genes del desarrollo) La mayoría de los genes se regulan a nivel transcripcional Tema 3: Expresión y control

Señales de transcripción en eucariotas: Utilización de tres sistemas de transcripción: Genes de clase I: RNAr 5,8S, 18S y 28S  RNA polimerasa I Genes de clase II: RNAm, snRNA  RNA polimerasa II Genes de clase III: RNAt, RNAr 5s, scRNA  RNA polimerasa III Cada polimerasa necesita secuencias de regulación diferentes, colocadas en distintos sitios Cada polimerasa requiere distintos factores de transcripción Las secuencias codificantes (exones) se alternan con las no codificantes (intrones) Tema 3: Expresión y control

Regulación transcripcional en eucariotas: Control en cis de la transcripción: El promotor mínimo y los elementos proximales: Intensificadores: activan la transcripción Silenciadores: reducen la transcripción inhibiendo a los activadores Son capaces de actuar a distancia (>50 kb) Pueden colocarse aguas arriba o abajo del promotor Poseen estructura compleja -30pb GGGCGG CCAAT TATA mRNA -100pb -200pb Tema 3: Expresión y control

Gen eucariota Unidad de transcripción Región reguladora aguas arriba Promotor Inicio transcripción 5’UTR Exón 1 Exón 2 Exón 3 Exón 4 Fin Intrón 1 Intrón 2 Intrón 3 interna aguas abajo Regulación transcripcional en eucariotas: Los bucles de DNA acercan las proteínas reguladoras, unidas a intensificadores o silenciadores a las secuencias promotoras. Tema 3: Expresión y control

Regulación transcripcional en eucariotas: Control en trans de la transcripción: Proteínas reguladoras que se unen al promotor y elementos proximales y ayudan a la polimerasa de RNA II a iniciar la transcripción (FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN) Tanto la regulación temporal como la específica de tejido dependerá de la presencia de los factores de transcripción Existe gran variedad de factores de transcripción: inductores, represores, mixtos Factores específicos de tejido o de un estadio de desarrollo 1 secuencia cis – varios factores, 1 factor - varias secuencias Tema 3: Expresión y control

Regulación transcripcional en eucariotas: Estructura de las proteínas reguladoras: Presentan un dominio de unión al DNA que sobresale del cuerpo central de la proteína Frecuentemente presentan hélices alfa que encajan en el surco mayor del DNA Distintos motivos de unión al DNA Tema 3: Expresión y control

Regulación transcripcional en eucariotas: ¿Quién controla al controlador? Las proteínas reguladoras poseen dominios que interaccionan con señales moleculares del estado fisiológico de la célula Ejemplos: hormonas (determinación del sexo), calor (heat shock proteins), stress, metales, etc. Tema 3: Expresión y control

Regulación post-transcripcional en eucariotas: Maduración del RNAm: Protección del extremo 5’ con CAP (G modificada) Corte 3’ a la señal de poliadenilación (AAUAAA) Adición de cola de poli(A) (cientos de bases) Eliminación de intrones (maduración alternativa) Edición del RNA (corrección) Vida media variable Secuencias que otorgan inestabilidad Tema 3: Expresión y control

RNA de interferencia (siRNA)
Regulación post-transcripcional en eucariotas: RNA de interferencia (siRNA) El RNA de interferencia es una técnica consistente en la introducción de un RNA exógeno de doble cadena (dsRNAs) complementario a un RNAm conocido con el fin de destruir específicamente dicho RNAm, disminuyendo o impidiendo la expresión génica. El RNA de interferencia es una técnica de silenciamiento génico utilizada para estudiar la ausencia de una acción génica normal en cultivos celulares. El RNA de interferencia regula la expresión a nivel de RNAm y ofrece una vía rápida y sencilla de determinar la función de un gen in vitro. Tema 3: Expresión y control

Regulación post-transcripcional en eucariotas: RNA de interferencia (RNAi): Andrew Fire & Craig C. Mello (Nobel de Medicina 2006) Introducción dsRNA Degradación del mRNA homólogo Tema 3: Expresión y control

Regulación post-transcripcional en eucariotas: microRNA RNAs endógenos de doble cadena imperfecta que dan lugar a un microRNA activo Función: Regulación de la expresión génica (disminuye) Funciones reguladoras del: Ciclo celular, división celular en el desarrollo embrionario, apoptosis, control del tamaño de órganos y tejidos Regulación de la producción de microRNAs: promotores tipo RNA polimerasa de tipo II The genes encoding miRNAs are much longer than the processed mature miRNA molecule; miRNAs are first transcribed as primary transcripts or pri-miRNA with a cap and poly-A tail and processed to short, 70-nucleotide stem-loop structures known as pre-miRNA in the cell nucleus. This processing is performed in animals by a protein complex known as the Microprocessor complex, consisting of the nuclease Drosha and the double-stranded RNA binding protein Pasha.[3] These pre-miRNAs are then processed to mature miRNAs in the cytoplasm by interaction with the endonuclease Dicer, which also initiates the formation of the RNA-induced silencing complex (RISC).[4] This complex is responsible for the gene silencing observed due to miRNA expression and RNA interference. The function of miRNAs appears to be in gene regulation. For that purpose, a miRNA is complementary to a part of one or more messenger RNAs (mRNAs). Animal miRNAs are usually complementary to a site in the 3' UTR whereas plant miRNAs are usually complementary to coding regions of mRNAs. The annealing of the miRNA to the mRNA then inhibits protein translation, but sometimes facilitates cleavage of the mRNA. This is thought to be the primary mode of action of plant miRNAs. In such cases, the formation of the double-stranded RNA through the binding of the miRNA triggers the degradation of the mRNA transcript through a process similar to RNA interference (RNAi), though in other cases it is believed that the miRNA complex blocks the protein translation machinery or otherwise prevents protein translation without causing the mRNA to be degraded. miRNAs may also target methylation of genomic sites which correspond to targeted mRNAs. miRNAs function in association with a complement of proteins collectively termed the miRNP. Tema 3: Expresión y control

microRNA Animales: Unión a la 3’UTR Tema 3: Expresión y control

Tema 3: Expresión y control

microRNAs expresados en SNC de ratón Tema 3: Expresión y control

Utilización en terapia
Difícil introducir cadenas largas de dsRNA en las células de mamíferos debido a la respuesta del interferón. Aplicaciones potenciales: Tratamiento de la degeneración macular y virus sincitial respiratorio Tratamienot de fallo hepático en ratones. Terapia antivírica (VIH, hepatitis) Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Cáncer It may be possible to exploit RNA interference in therapy. Although it is difficult to introduce long dsRNA strands into mammalian cells due to the interferon response, the use of short interfering RNA mimics has been more successful.[101] The first applications to reach clinical trials were in the treatment of macular degeneration and respiratory syncytial virus,[102] developed by Sirna Therapeutics and Alnylam Pharmaceuticals respectively.[103][104] RNAi has also been shown effective in the reversal of induced liver failure in mouse models.[105] Other proposed clinical uses center on antiviral therapies, including the inhibition of viral gene expression in cancerous cells,[106], knockdown of host receptors and coreceptors for HIV [107], the silencing of hepatitis A[108] and hepatitis B genes,[109] silencing of influenza gene expression,[53] and inhibition of measles viral replication.[110] Potential treatments for neurodegenerative diseases have also been proposed, with particular attention being paid to the polyglutamine diseases such as Huntington's disease.[111] RNA interference is also often seen as a promising way to treat cancer by silencing genes differentially upregulated in tumor cells or genes involved in cell division.[112][113] A key area of research in the use of RNAi for clinical applications is the development of a safe delivery method, which to date has involved mainly viral vector systems similar to those suggested for gene therapy.[114][115] Despite the proliferation of promising cell culture studies for RNAi-based drugs, some concern has been raised regarding the safety of RNA interference, especially the potential for "off-target" effects in which a gene with a coincidentally similar sequence to the targeted gene is also repressed.[116] A computational genomics study estimated that the error rate of off-target interactions is about 10%.[10] One major study of liver disease in mice led to high death rates in the experimental animals, suggested by researchers to be the result of "oversaturation" of the dsRNA pathway.[117] Tema 3: Expresión y control

Regulación post-traduccional en eucariotas: Proteolisis intracelular: Señales para la proteolisis: El extremo amino: metionina  aa estabilizantes o desestabilizantes Secuencias PEST  corta vida media (enzimas del control metabólico, factores de transcripción, quinasas, fosfatas y ciclinas) Cajas de destrucción  RAALGNISN (ciclinas) Motivos KEFRQ  degradación lisosomal Sistemas de proteolisis intracelular: Lisosomas (endopeptidasas y exopeptidasas) Ubiquitinación: unión de ubiquitina Calpaínas: proteasas dependientes de Ca Proteosoma 26S:cuerpo catalítico complejo Tema 3: Expresión y control

Regulación post-transcripcional en eucariotas: Acumulación proteica: Alzheimer  b-amiloide, Tau Parkinson  Parkina, Tau Creutzfeldt Jakob, kuru  Prion Huntington  Huntingtina Enfermedad de Pick  Tau Demencia frontotemporal  Tau Síndrome de down  Tau Demencia pugilística  Tau Tema 3: Expresión y control

Cambios epigenéticos  cambios reversibles del DNA (químicos) que permiten que los genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores. Herencia epigenética  transmisión de información (no DNA) a través de la mitosis o meiosis, esta información modula la expresión de genes sin alterar su secuencia. Metilación Metilación en mamíferos: Adición de un grupo metilo a la posición 5 de la dC (dmC) en dinucleótidos CpG (normalmente en las llamadas islas CpG >200bp y %CG>50%) Islas CpG asociadas a promotores en 50% de genes  funciones reguladoras 85% de los genes sellados tienen islas CpG Cambios en la estructura de la cromatina Tema 3: Expresión y control

Metilación Metilación de mantenimiento: adición de grupos metilo a la cadena de DNA recientemente sintetizada  mantenimiento del patrón de metilación Enzima: Dnmt1 (DNA metilasa 1) Metilación de novo: adición de grupos metilo en posiciones nuevas en ambas cadenas. Enzimas: Dnm3a y Dnm3b Mutación en Dnm3b  síndrome ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica cromosómica y anormalidades faciales) Tema 3: Expresión y control

Metilación Mecanismos de regulación: Bloqueo de unión de proteínas (F.T.) a los promotores en las islas CpG Proteínas de unión a metilcitosinas pueden interceptar la interacción con los factores de transcripción Atracción a histonas deacetilasas  eliminación de grupos acetilo de las histonas  compresión del nucleosoma Tema 3: Expresión y control

Metilación Funciones: Regula la expresión génica (inhibe) Supresión de genes tumorales Regulación de genes específicos de tejido Metilación anormal: Iniciación y progresión tumoral Inactivación de genes supresores tumorales Promoción de la inestabilidad cromosómica Aumento de mutaciones Stem cells no metiladas Tema 3: Expresión y control

Metilación La metilación se modifica en numerosas enfermedades y está relacionada con la respuesta a medicamentos Proyecto genoma Proyecto epigenoma: identificar y catalogar las posiciones variables de metilación (VMP) ¿cómo y cuándo se activan los genes? Tema 3: Expresión y control

Impronta genética Hemicigosis funcional de ciertos genes producida por el origen parental de los alelos Hemicigosis funcional: uno de los alelos se encuentra silenciado o con expresión diferente. El sello (imprint) se coloca en los óvulos y espermatozoides durante la gametogénesis. Herencia epigenética: sin cambio de secuencia Impronta genómica o sellado genómico: mecanismo de regulación aleloespecífico de la expresión génica Imprinting: impronta, marcaje, marcado, troquelado, impresión, estampación, improntación, SELLADO (silenciamiento) Tema 3: Expresión y control

Historia: Descubrimiento en mamíferos en la década de 1980 en las experiencias de transplante de pronúcleos a embriones unicelulares Buen crecimiento Placenta pequeña Cigotos ginogénicos Cigotos androgénicos No viables Poco crecimiento Placenta grande Disomías uniparentales  fenotipos anómalos y opuetos Inactivación de los cromosomas X parentales en células de membranas extraembrionarias Los genes se expresan de forma distinta según provengan del padre o de la madre Tema 3: Expresión y control

Impronta genética Proceso reversible: Se mantiene tras la fecundación (M) Se elimina en la línea germinal (E) Se restablece en la gametogénesis (R) M M Diferenciación según el origen: Sellos de = sexo  E + R Sellos de = sexo  E R Reacondicionamiento según nuevo sexo R E Momento del sellado: Sellado materno: maduración del ovocito Sellado paterno: en la línea germinal antes de meiosis Tema 3: Expresión y control

N. Herencia bialélica codominante S. Gen sellado (paterno) YY BB YY BB YY YB YY YB YY YB YY YB YB YB YB YB YB YB YB YB Árboles genealógicos hipotéticos que ilustran la herencia de dos alelos Tema 3: Expresión y control

Impronta genética 11p15.5 15q11-q13 El 80% de genes sellados se encuentran agrupados en zonas cromosómicas Regulación coordinada por los centros de sellado IC (imprinting centers) La regulación puede extenderse a miles de pb Error en la regulación  expresión anómala del grupo Tema 3: Expresión y control

Impronta genética Expresión de genes sellados: La expresión monoalélica puede depender del tejido o de la fase del desarrollo. Un gen puede comportarse de forma monoalélica en un tejido y bialélica en otro. El monoalelismo puede perderse en el desarrollo Un sellado perpetuo estaría implicado en la regulación génica (p.e. tisular). Tema 3: Expresión y control

Impronta genética Genes sellados: Genes de proteínas implicadas en el desarrollo y crecimiento del embrión: factores de crecimiento, receptores de factores de trascripción, factores de corte y empalme, regulación del ciclo celular, canales de iones, RNA no traducible. Genes de factores cognitivos. Genes de desarrollo del lenguaje, integración social. Genes de fenotipos conductuales: propensión al alcoholismo, esquizofrenia, trastornos afectivos bipolares. Tema 3: Expresión y control

Impronta genética Implicaciones en Medicina: Errores en la impresión de sellado  Neoplasias y enf. mentales Activación de un alelo normalmente sellado o silenciamiento del único alelo expresado Ejemplos: Síndrome de Prader-Willi (15q11-q13) Síndrome de Angelman (15q11-q13) Síndrome de Beckwith-Wiedemann (11p15) Tema 3: Expresión y control

Región 15q11-q13  Sellado materno UBE3A (sellado paterno) Genes que se expresan en cerebro SNRPN UBE3A SPW: 1/ nacidos Hipotonía, pobre reflejo de succión, hiperfagia obesidad, pequeña estatura y extremidades, retraso mental moderado. Causa genética: deleción paterna, disomía materna, mutaciones en el IC. SA: 1/ nacidos Hiperactividad, arranques de risa, torpeza, espasmos, habla mínima, retraso mental severo Causa genética: deleción materna, disomía paterna, mutaciones en el gen UBE3A, mutaciones del IC SNRPN: Small nuclear riboprotein (splicing) UBE3A: Ubiquitin protein ligase Asociación con 20 trastornos conductuales: - Autismo - Epilepsia - Esquizofrenia Tema 3: Expresión y control

Tema 3: Expresión y control

Inactivación del cromosoma X (Lyonización, hipótesis de Lyon (Mary F. Lyon, 1961)) Hembras XX – Machos XY  Cromosoma X supernumerario: Los genes en cromosomas sexuales son poco numerosos  no se actúa (mariposa) El cromosoma X del macho se sobre-expresa (drosófila) Los cromosomas X de la hembra se hipo-transcriben (C. elegans) Uno de los cromosomas X de la hembra se inactiva (mamíferos) Inactivación de 150 millones de pb y miles de genes Tema 3: Expresión y control

Inactivación del cromosoma X Durante los primeros días de desarrollo embrionario un cromosoma X se inactiva (14 días) Inactivación al azar Clonal Expresión variable de los heterocigotos X*X  Mosaicismo (XmXp) La inactivación es inducida por el gen XIC (XIST transcripto específico de la inactivación del X) Mecanismo de compensación génica Tema 3: Expresión y control

Inactivación del cromosoma X Tema 3: Expresión y control

Inactivación del cromosoma X
Corpúsculo de Barr Inactivación del cromosoma X Número de corpúsculos de Barr = número de cromosomas X - 1 Tema 3: Expresión y control

Inactivación del cromosoma X
Displasia ectodérmica anhidrótica Mutación en el gen DEA  Ausencia de glándulas sudoríaparas Normalmente afecta a hombres Mujeres heterocigóticas para el sindrome ligado al sexo con extensión y localización del tejido al azar Los pacientes con displasia ectodérmica pueden presentar ausencia o disminución de la sudoración, debido a la falta de glándulas sudoríparas. Los niños afectados pueden tener dificultad para controlar las fiebres. Las enfermedades leves pueden producir fiebres extremadamente altas porque la piel no puede sudar y así regular adecuadamente la temperatura Los adultos afectados no pueden tolerar un ambiente cálido y requieren medidas especiales para mantener una temperatura corporal normal. Los pacientes pueden tener infecciones nasales crónicas con secreciones malolientes y un aumento de infecciones pulmonares. La piel es delgada, con pigmentación clara. Puede faltar el cabello o ser muy fino. Los dientes se desarrollan de forma anormal y pueden faltar muchos dientes. Tema 3: Expresión y control

MOSAICO QUIMERA Tema 3: Expresión y control

Inactivación del cromosoma X Ventaja genética para el sexo femenino: Protección del sexo femenino frente a la presencia de mutaciones perjudiciales en uno de los cromosomas X La mujer es funcionalmente hemicigótica pero con dos poblaciones celulares distintas El hombre es hemicigoto obligado y siempre expresará las mutaciones perjudiciales Compensación de dosis génica Tema 3: Expresión y control

Gen XIC=Xist + Tsix (Centro de inactivación cromosómica = transcrito específico de la inactivación del X) Xist en brazo largo proximal de Xq13. Xist se transcribe a una RNA que actúa sobre el propio cromosoma (en cis) Tsix es el antisentido de Xist Acumulación del RNA en la región periférica al gen Cambio en la conformación de la cromatina Extensión del cambio a todo el cromosoma Tema 3: Expresión y control

Gen XIC=Xist (transcrito específico de la inactivación del X) 8 exones, aprox. 80kb y un transcrito de 15kb. Exones 5’ 3’ Pasos en la inactivación del X Reconocimiento de los cromosomas X y marcado del gen Xist Extensión de la señal de inactivación (cis) Fijación del efecto mediante metilación de CpG Tema 3: Expresión y control

Etapas de lionización Pre-lionización: fertilización  14d 2 y 4 blastómeras XX 4 blastómeras: expresión del Xist en Xp  expresión preprogramada similar a la“impronta genética” Inactivación selectiva de Xp en cel. trofoblásticas (no lionización) Lionización: el día 14 a tiempos distintos  distribución no regular en los distintos tejidos Post-lionización: permanente salvo en la línea germinal Tema 3: Expresión y control

Excepciones en la inactivación de X Genes de la región pseudoautosómica Genes cercanos a la región pseudoautosómica (KALIG1 y STS) Genes cercanos al Xist (RPS4X) Otros del brazo corto: ZFX y UBE1 ANT3 XE7 MIC2 ARDS ARSE GS1 STS KAL XG59 ZFX DFFRX TIMP1 UBE1 PCTK1, DXS423E XE169 RPS4X WI12682 IL9R ALD Tema 3: Expresión y control

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