ASOCIACION ODONTOLOGICA URUGUAYA

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1 ASOCIACION ODONTOLOGICA URUGUAYA
DEPARTAMENTO CIENTIFICO SOCIEDAD URUGUAYA DE ESTOMATOLOGIA “FUNDAMENTOS DEL USO DE CORTICOIDES TOPICOS EN LAS LESIONES INFLAMATORIAS DE LA MUCOSA BUCAL" Acad. Dr. Q.F. Cosme de los Santos - Carvallido Montevideo - Uruguay 26 de Marzo 2009

2 CON LA EXCEPCION DE LAS MUCOSAS DEL ESOFAGO Y CERVIX UTERINO (multicapas), LA MUCOSA DE LA BOCA (poliestratificada), ES MARCADAMENTE DIFERENTE A OTRAS MUCOSAS DEL CUERPO Y PROBABLEMENTE TIENE MAS EN COMUN CON LA PIEL, CON LA QUE SE UNE A NIVEL DE LOS LABIOS SON NUMEROSAS LAS PATOLOGIAS INFLAMATORIAS, CON IMPORTANTE BASE INMUNOLOGICA, QUE AL MISMO TIEMPO PRESENTAN IMPORTANTE SINTOMATOLOGIA EN PIEL, MUCOSA ORAL Y VAGINAL, EN QUE LOS MEDICAMENTOS DERMATOFARMACEUTICOS TOPICOS Y LOS MUCOADHESIVOS CONTENIENDO CORTICOIDES, TIENEN INDICACION TERAPEUTICA

3 SON DE INTERES BIOFARMACEUTICO, LAS DIFERENCIAS PRESENTADAS POR PIEL, MUCOSA ORAL Y MUCOSA VAGINAL, EN GRADO DE QUERATINIZACION NATURALEZA DEL ESPACIO INTERCELULAR PORQUE CONDICIONAN TIPO DE FARMACO A PRESCRIBIR FF FF A USAR EFICACIA TERAPEUTICA SEGURIDAD DE USO

4 PIEL TOTALMENTE RECUBIERTA POR ESTRATO CORNEO, DONDE RESIDE LA BARRERA EPICUTANEA A LA PERMEACION DE FARMACOS, XENOBIOTICOS Y A LA PERDIDA DEL MEDIO INTERNO EN EL ESTRATO CORNEO, SON DE EXTRAORDINARIA SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA ESTRUCTURA CELULAR CORNEOCITICA ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA LAS QUE DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO TIENEN MAYOR CORRESPONDENCIA CON LA MUCOSA ORAL MASTICATORIA, QUE CON LA DE RECUBRIMIENTO

5 ESTRUCTURA CELULAR CORNEOCITICA
CELULAS MUERTAS APLANADAS POLIESTRATIFICADAS, ALTAMENTE COMPACTADAS, FLEXIBLES CORNEOCITOS: estructura plana, hexagonal, aprox 1000 m2 x 0,3 m CORNEODESMOSOMAS: estructuras proteicas que dan rigidez al SC MEMBRANAS CELULARES QUERATINIZADAS impermeables a los permeantes hidrófilos MATRIZ PROTEICA HIDROFILICA impermeable a los permeantes lipófilos CARGA ELECTROSTATICA NEGATIVA componente de la inmunidad innata

6 ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA
CEMENTO INTERCELULAR, UNICO MEDIO CONTINUO DE COMUNICACION ENTRE MEDIO INTERNO Y EL EXTERNO ultraestructura laminar, en que se alternan capas lipídicas y acuosas, en unidades randomizadas de 6.4 y 13.4 nm

7 LA ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA, ES EL RESULTADO DEL PROCESO CONTINUO DE GERMINACION, DIFERENCIACION, MADURACION, MUERTE CELULAR Y EXFOLIACION EPITELIAL transformación metabólica de lípidos hidrofílicos provenientes de la extrusión de Cuerpos de Odland a nivel del estrato granuloso, en lípidos hidrofóbicos transformación de los fosfolípidos de las membranas celulares de la epidermis viva, en lípidos neutros, incluso con ácidos grasos alifáticos C22, componentes de la relación equimolecular de ceramidas: colesterol: ácidos grasos (1:1:1), que componen la fase lipídica laminar

8 CINETICA CELULAR EPIDERMICA
Proceso continuo de germinación, maduración, diferenciación, muerte y exfoliación ESTRATO CORNEO migración + metabolización GRANULOS QUERATOHIALINA GRANULOCITOS QUERATINOCITO ESPINOSO CUERPOS DE ODLAND ( nm) E P I D R M S V I A DESMOSOMAS QUERATINOCITO BASAL mitosis MEMBR. BASAL DERMIS

9 EN LA ULTRAESTRUCTURA LAMINAR INTERCORNEOCITICA RESIDE LA PRINCIPAL FUNCION BARRERA A LA PERMEACION
casi absoluta para las moléculas hidrofílicas y polipéptidos, ácidos nucleicos, ADN parcialmente permeable a los fármacos lipófilos, según propiedades fisicoquímicas de los mismos PM, PF, D, K, pKa diseño biofarmacéutico del vehículo de aplicación, en que resultan fundamentales CV, 

10 GRADO DE QUERATINIZACION
DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO Y FARMACEUTICO CLINICO, SON DE INTERES, LAS DIFERENCIAS EN EL GRADO DE QUERATINIZACION Y EN LA NATURALEZA DEL ESPACIO INTERCELULAR EN LA MUCOSA ORAL MUCOSA ORAL MASTICATORIA MUCOSA ORAL RECUBRIMIENTO GRADO DE QUERATINIZACION parcial ‹‹ piel ausente ESPACIO INTERCELULAR gel polisacárido altamente hidratado, compuesto por múltiples heterogéneos proteoglicanos (solubles), que embeben el material fibroso característico de la unión entre células vecinas ↓ extrusión de cuerpos de Odland ↓ nº estructuras laminares individuales ↑ polaridad de lípidos ↓ acumulación lipídica escaso nº estructuras laminares fase lipídica no laminar (material electrónicamente lúcido) FACTORES TODOS CONDICIONANTES DE QUE LA RUTA DE PERMEACION PRINCIPAL, SEA INTRA O TRANSEPITELIAL

11 PIEL MOLECULAS LIPOFILAS
LA RUTA DE PERMEACION DE LOS FARMACOS ES FUNCION DEL GRADO DE QUERATINIZACION DE LOS EPITELIOS, Y DE LA NATURALEZA FISICOQUIMICA DEL PERMEANTE, LO QUE CONDICIONA EL FARMACO A SELECCIONAR Y LA FORMA FARMACEUTICA A APLICAR PIEL MOLECULAS HIDROFILICAS, POLIPEPTIDOS, ADN MOLECULAS LIPOFILAS permean particionando entre las bicapas laminares según ley de Fick (unificada) barrera prácticamente absoluta a la difusión pasiva requiere inducción física iontoforesis array microagujas nanoliposomas nanopartículas J= P Cv = dM dt D K Cv h Cv R J [ µg/cm2/hr ]; D [ cm2/seg ]; L [ hr ] P [ cm/hr; cm/seg ]; R [ h/cm; seg/cm ]

12 MUCOSA MASTICATORIA QUERATINIZADA
MUCOSA DE RECUBRIMIENTO NO QUERATINIZADA FARMACOS HIDROFILICOS A DIFERENCIA DE LA PIEL, PERMEAN POR LA MUCOSA ORAL Y LO HACEN A TRAVES DE LOS ESPACIOS INTERCELULARES (ruta paracelular) FLUJO JH, ES INDEPENDIENTE DE K, PORQUE EL PERMEANTE NO PARTICIONA CON LAS CAPAS LIPIDICAS LAMINARES INTERCORNEOCITICAS

13 COMPLEJOS DE UNION ENTRE CELULAS EPITELIALES VECINAS,
TIENEN SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA Y FARMACOCINETICA zónula occludens (ZO), tight juntions zónula adherens (ZA) y desmosomas (D) uniones de acoplamiento (UG, uniones GAP) APICAL ZA ZO D UG BASOLATERAL

14 DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO, PUEDE LLEGAR A SER DE INTERES, LA ACCION DE LOS FACILITADORES DE LA PERMEACION (enhancer penetration) EN DISMINUIR LA RESISTENCIA A LA PERMEACION DE LAS MOLECULAS HIDROFILICAS POR LA RUTA INTERCELULAR Ej: secuestrantes del calcio: EDTA, ácido cítrico y sus sales; agentes tensoactivos aniónicos, LSNa; catiónicos, cloruro de cetilpiridinio; no iónicos, polisorbato 80; derivados de sales biliares: glicolato de sodio, taurocolato de sodio; ácidos grasos; azona y sus derivados LA MENOR PRESENCIA DE TIGHT JUNCTION EN LA MUCOSA ORAL, CUANDO SE LA COMPARA CON LA NASAL, DETERMINA QUE LA ADMINISTRACION TRANSMUCOSAL DE POLIPEPTIDOS, SEA MAS MODULABLE POR LA VIA TRANSNASAL QUE POR LA TRANSBUCAL

15 MUCOSA MASTICATORIA QUERATINIZADA
MUCOSA DE RECUBRIMIENTO NO QUERATINIZADA PERMEACION DE FARMACOS LIPOFILOS RUTA INTERCELULAR partición con estructuras laminares lipídicas/acuosas la ecuación de flujo, es semejante a la de la piel RUTA TRANSCELULAR partición con fosfolípidos de membranas epiteliales EL FLUJO JL, ES DEPENDIENTE DE K, PORQUE SI BIEN NO PARTICIONA CON LOS LIPIDOS LAMINARES INTERCORNEOCITI- COS, PARTICIONA CON LAS MEMBRANAS FOSFOLIPIDICAS DE LAS CELULAS EPITELIALES VIVAS dM D K Cv J= = dt h (ECUACION 1)

16 BALANCE GENERAL DE PERMEABILIDAD COMPARADA
LAS RUTAS DE PERMEACION, Y LOS FLUJOS INTRA Y TRANSMUCOSALES, TANTO DE LAS MOLECULAS HIDROFILAS COMO LIPOFILAS, SUFRE MODIFICACIONES EN LOS PROCESOS INFLAMATORIOS CITOTOXICOS DEL EPITELIO MUCOSAL ORAL, LO QUE ES DE SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA Y TERAPEUTICA EN GENERAL, Y EN LA CORTICOTERAPIA EN PARTICULAR

17 EL BALANCE LIPOFILICO/HIDROFILICO EN LA MUCOSA ORAL -SIEMPRE MENOR QUE EN PIEL-, DECRECE DE LA MASTICATORIA A LA DE REVESTIMIENTO, EN FORMA PARALELA A LA DISMINUCION DE LA QUERATINIZACION LAS DIFERENCIAS ULTRAESTRUCTURALES QUEDAN CLARAMENTE EN EVIDENCIA, CUANDO SE COMPARAN LOS COEFICIENTES DE PERMEABILIDAD DEL AGUA, QUE RESULTAN SER EN PIEL, PALADAR, MUCOSA BUCAL Y PISO DE LA BOCA EN HUMANOS: 44x10-7; 450x10-7; 579x10-7 Y 973x10-7 [cm/min] LA MAYOR PERMEABILIDAD DE LA MUCOSA ORAL CON RESPECTO A LA CUTANEA, PERMITE LA ADMINISTRACION POR VIA TRANSMUCOSAL, DE FARMACOS CON MAS AMPLIO RANGO DE DOSIFICACION [ >30 mg], DE PESOS MOLECULARES [ Da] Y ALCANZAR CONCENTRACIONES PLASMATICAS DE PICO A MILIGRAMOS POR MILILITRO, LO QUE DESPIERTA MUCHO INTERES BIOFARMACEUTICO el diclofenac sódico en parche laminado de hidrogel mucoadhesivo de hidroxietilmetacrilato (HEMA), el flujo en estado difusional de equilibrio a través de la mucosa oral, es veces mayor que a través de la piel in vitro, siendo de particular interés, que la ruta seguida por este permeante en estado salino, sea la paracelular, lo que constituye una demostrativa diferencia entre piel y mucosa oral

18 LOS PRODUCTOS DE SECRECION QUE RECUBREN LOS EPITELIOS, SON DE SIGNIFICACION BIOFARMACEUTICA
PIEL EMULSION EPICUTANEA, FORMADA ENTRE LAS SECRECIONES SEBACEA Y SUDORAL no interfiere con la aplicación de FF FF clásicas, ni con las transdérmicas ayuda a mantener la integridad de la piel, su hidratación, el pH fisiológico moderadamente ácido, flexibilidad y condición eutrófica evita la xerosis y aparición alteraciones en la epidermopoiesis activación NF-KB, formación de IL-1, IL-6 proinflamatorias desorganización de la ultraestructura intercorneocítica es parte de la inmunidad innata

19 MUCOSA ORAL APORTA DOS COMPONENTES FUNDAMENTALES PARA LA FIJACION Y EFECTIVIDAD DE LA FF MUCOADHESIVA mucinas salivares agua de la saliva MUCINA, SALIVA Y FORMA FARMACEUTICA CON ADECUADO DISEÑO BIOFARMACEUTICO, POSIBILITA UN SISTEMA MUCOADHESIVO, QUE HABILITA LA LIBERACION DE EL(LOS) FARMACO(S), EN FORMA EFECTIVA DURANTE EL TIEMPO DE RESIDENCIA DEL PREPARADO EN LA MUCOSA ORAL

20 MUCINAS SALIVARES GIGANTES GLICOPROTEINAS CON PM 1-40x106 Da, CON ESTRUCTURA PROTEICA LINEAR ALTAMENTE GLICOSILADA POR CADENAS LATERALES DE OLIGOSACARIDOS, QUE CONSTITUYEN EL 50-80% DEL PESO SECO DE LAS MUCINAS LOS MONOMEROS FORMAN TETRAMEROS MEDIANTE UNIONES DISULFURO, LAS QUE ACTUAN COMO VISAGRAS, CON GRAN RESPONSABILIDAD viscosidad del gel lubricante que caracteriza al mucus viscoso, segregado por las células epiteliales el entrelazamiento con las moléculas poliméricas de la FF mucoadhesiva, y de la ulterior bioadhesión

21 SALIVA APORTA EL COMPONENTE ACUOSO IMPRESCINDIBLE, para:
HIDRATACION DE LA FF MUCOADHESIVA ENTRELAZAMIENTO POLIMERICO SE PRODUZCA FARMACO SE DISUELVA EN AGUA, SE ACTIVE TERMODINAMICA- MENTE Y SE ESTABLEZCA LA DIFUSION PASIVA pH MODERADAMENTE ACIDO, ES DE IMPORTANCIA BIOFARMA- CEUTICA condiciona la ruta de permeación, según pKa del fármaco importante en fármacos ionizables poco trascendente en corticoterapia tópica neutraliza parcialmente los polímeros carboxílicos (Carbomer), facilitando elongación de las cadenas poliméricas pH modulable con vehículos que alcalinizan la interfase mucoadhesiva, v.g. OraVescent® drug delivery technology Nicotine Buccal Tablets (Cephalon, Inc.) Fentany Citrate Tablets, Fentora Tablets (Cephalon, Inc.)

22 PRODUCE LA EROSION DE LAS FF FF MUCOADHESIVAS
EFECTO BENEFICIOSO EN TABLETAS MUCOADHESIVAS FORMULADAS POR COMPRESION DIRECTA (CP:HPC) DISEÑADAS PARA LIBERAR FARMACOS MULTIDIRECCIONALMENTE Y QUE ACTUEN EN TODA LA MUCOSA ORAL comprimidos bioadhesivos de triamcinolona, para estomatitis aftosa (Aftach, Japón) (Nagai T, J Control Rel 2:121 (1985) comprimidos bioadhesivos de miconazol LIMITANTE DEL TIEMPO DE RESIDENCIA DE PASTAS Y UNGÜENTOS MUCOADHESIVOS DE APLICACION EN MUCOSA ORAL GINGIVAL Y DE REVESTIMIENTO pastas y ungüentos con corticoides tópicos

23 EN LOS PREPARADOS BIOADHESIVOS TRANSMUCOSALES, OBLIGA A DAR RESISTENCIA A LA EROSION A TODAS LAS SUPERFICIES QUE NO ESTAN BIOADHERIDAS, PARA DETERMINAR QUE EL FLUJO SEA UNIDIRECCIONAL, Y DURE LAS HORAS PROGRAMADAS hidrogeles laminados, anhidros disolución retardada por entrelazamiento cruzado del polímero con agentes de conocida biocompatibilidad (carbopoles con glicerol, sucrosa) presentan cubierta externa repelente al agua

24 tabletas transmucosales bioadhesivas
compresión directa, flujo unidireccional y superficies recubiertas por películas impermeables (Eudragit RSPM, estearato de Mg, etc.), e incluso comprimidos multicapa parches mucoadhesivos que mucho asemejan a los sistemas transdérmicos, con la diferencia que en los primeros, la bioadhesión se produce en forma semejante a todas las formas farmacéuticas mucoadhesivas y en el segundo, por adhesivos sintéticos (v.g. siliconas) sistema matricial sistema reservorio

25 EJEMPLOS FF MUCOADHESIVAS TRANSMUCOSALES
NICOTINE tabletas bucales (Cephalon, Inc.) FENTANYL CITRATE TRANSMUCOSAL, CON PERFILES BIOFARMACEUTICOS Y FARMACOCINETICOS DIFERENTES ONSOLIS® fentanyl buccal soluble films (BioDelivery Sciences International) (BEMA® tecnology) rápido efecto. Completa disolución 15-30´ FENTORA® Tabletas (Cephalon, Inc.) 100, 200, 300, 400, 600 y 800 mcg Oravescent tecnology (manitol, glicolato de almidón, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, ácido cítrico) ACTIQ® (Cephalon, Inc.) formulación sólida en una matriz diseñada para lenta disolución en la boca menor biodisponibilidad que Fentora, por lo que duplica dosis: 200, , 800, 1200 y 1600 mcg

26 LAS PASTAS Y UNGÜENTOS MUCOADHESIVOS, ESTAN COMPUESTOS
VEHICULO ANHIDRO, HIDROFOBICO, INMISCIBLE CON LA SALIVA VASELINA LIQUIDA + OXIDO DE POLIETILENO HOMOPOLIMERO clásico vehículo Plastibase SILICONAS HEALTHCARE DE ALTO PM inerte, no absorbible por la mucosa gastrointestinal en forma significativa en la cantidad de uso poliorganosiloxanos altamente purificados, muy resistente al agua innovación incremental en FF FF mucoadhesivas POLIMEROS DISPERSOS EN EL VEHICULO ANHIDRO NATURALES (CMC, peptina, gelatina) Orabase (Squibb) SINTETICOS (HPMC, Carbomer 934 y 940, los primeros, y el más moderno Carbomer 971 P, que es un homopolímero) comprimidos mucoadhesivos (Nagai et al) mayor fuerza de adhesión y compatibilidad con siliconas healthcare de alto PM innovación incremental en pastas y ungüentos mucoadhesivos

27 LOS CORTICOIDES TOPICOS Y SISTEMICOS, TIENEN INDICACION EN EL TRATAMIENTO DE PATOLOGIAS INFLAMATORIAS DE LA MUCOSA ORAL, CON SIGNIFICATIVA BASE INMUNOLOGICA, SEGÚN REACCIONES INMUNOLOGICAS DEL TIPO DE LA INMUNIDAD CELULAR, MEDIADAS POR CELULAS CITOTOXICAS INMUNOCOMPETENTES (APC, LTH1, LTH2, células NK, macrófagos activados, citoquinas proinflamatorias, citotóxicas, apoptóticas, moléculas de adhesión, y otros complejos mecanismos efectores de la inmunidad celular) v.g. liquen plano, EAR, eritema multiforme, liquen escleroso atrófico/liquen erosivo de boca

28 REACCIONES INMUNOLOGICAS DEL TIPO DE LA INMUNIDAD HUMORAL
en las que si bien no es de esperar inhibición del LB, del plasmocito, ni de la unión de anticuerpo específico con antígenos exógenos o autoantígenos, es muy importante el beneficio terapéutico que se obtiene de la inhibición del muy importante componente inflamatorio por activación del complemento, de enzimas proteolíticas, polimorfonucleares infiltrados y citoquinas proinflamatorias v.g. IL-1, IL-6 y citotóxicas v.g. TNF- reacción de autoanticuerpos con autoantígenos epiteliales v.g. enfermedades bulosas: pénfigo vulgar, penfigoides depósito de inmunocomplejos circulantes en endotelios vasculares v.g. vasculitis farmacoinducida, granulomatosis de Wegener reacciones de citotoxicidad mediadas por LT y por autoanticuerpos, con activación de células NK, neutrófilos, etc. v.g. colagenopatías autoinmunes: lupus eritematoso sistémico; EAR

29 PATOLOGIAS INFLAMATORIAS CON ALTA INCIDENCIA EN LA CLINICA, DE DIFERENTE ETIOLOGIA, QUE CURSAN CON LESIONES VESICULARES Y EROSIONADAS EN LA MUCOSA, QUE PUEDEN BENEFICIARSE POR CORTICOTERAPIA TOPICA EN FF MUCOADHESIVA Estomatitis aftosa recurrente (EAR) etiología desconocida localizada principalmente en la mucosa de recubrimiento Gingivoestomatitis herpética etiología por virus herpes simple, tipo 1 y tipo 2 localizada principalmente en la mucosa gingival y labial PRESENTAN EN COMUN, CITOTOXICIDAD POR Th1 Y Tc1, POBLACIONES CAMBIANTES DURANTE LA EVOLUCIÓN NATURAL DE LAS LESIONES

30 EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE USO DE LA FORMA FARMACEUTICA MUCOADHESIVA, ES FUNCION
POTENCIA DEL CORTICOIDE BIODISPONIBILIDAD DEL CORTICOIDE GRADO QUERATINIZACION DEL LUGAR DE APLICACIÓN mucosa recubrimiento mucosa gingival TIPO DE LESION, EXTENSION, SEVERIDAD DEL DAÑO CITOTOXICO, Y MECANISMO INMUNOLOGICO SUBYACENTE CAPACIDAD PROTECTORA LESIONAL TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL LUGAR DE APLICACIÓN EFECTOS SECUNDARIOS locales sistémicos FORMA FARMACEUTICA artesanal magistral industrial

31 POTENCIA DEL CORTICOIDE EN PASTAS MUCOADHESIVAS
NO HALOGENADO (no fluorado ni clorado) Y ESTERIFICADO (acetilado C21) hidrocortisona acetato 0,5% Orabase HCA paste Colgate FLUORADO Y ACETONIZADO (C9, C16 – C17) triamcinolona acetónido 0,1% Kenalog in Orabase paste, Sandoz; AHFS Drug Information 2009, p 3596 Triamcinolone Dental Paste, IVAX, Major, Rugby, Sandoz, Taro, AHFS Drug Information 2009, p 3596

32 FLUORADO, CLORADO, METILADO Y ESTERIFICADO [fluorado C9; clorado C21, metilado C16, esterificado C17 (ácido propiónico)] propionato de clobetasol 0,1% no se encuentra en el mercado internacional, en la actualidad, se recurre a preparaciones artesanales y magistrales usado por especialistas de las patologías de la mucosa oral y también vaginal, en cuadros muy severos, que no responden con corticoides de menor potencia NO HALOGENADO Y ACETONIZADO (C16 – C17) desónida 0,05% corticoide seleccionado en innovación incremental en nueva forma farmacéutica mucoadhesiva

33 BIODISPONIBILIDAD DE LOS CORTICOIDES
LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS CORTICOIDES, HA SIDO UN GRAN DESAFIO DESDE EL COMIENZO DE LA DECADA DEL ’60 LA BIODISPONIBILIDAD DE UN CORTICOIDE TOPICO EN UNA FF MUCOADHESIVA, ES EL PARAMETRO MAS CRITICO DESDE UN PUNTO DE VISTA BIOFARMACEUTICO Y FARMACOCINETICO las dificultades intrínsecas al fármaco el que las FF FF mucoadhesivas sean anhidras el corticoide en general, no se encuentra disuelto ni activado termodinámicamente con uso de cosolvente, como en FF de uso en piel, en particular STD para “escapar del vehículo”, debe primero disolverse en el agua de la saliva que penetra en la FF mucoadhesiva, adquirir actividad termodinámica para que pueda difundir pasivamente a través de epitelios con diferente grado de queratinización, y alcanzar concentraciones terapéuticamente útiles en la lesión, o niveles plasmáticos adecuados cuando se busca acción sistémica la ultramolienda, la micronización, la nanoparticulación,y el fármaco en estado monomolecular, son grandes desafíos de biodisponibilidad, para fármacos potentes y que se usan a bajas concentraciones, como es el caso de los corticoides tópicos

34 POR OTRO LADO, FAVORECEN LA BIODISPONIBILIDAD DE UN CORTICOIDE TOPICO EN UNA FF MUCOADHESIVA
la inflamación en general disminuye la resistencia a la permeación y por consiguiente, el JL es mayor la citotoxicidad de los tejidos, con erosión y ulceración de la mucosa oral, facilita la penetración del corticoide a capas más profundas del epitelio poliestratificado, incluso acumularse en la profundidad de la lesión, determinando mayor eficacia terapéutica mejor inhibición de las células citotóxicas inmunocompetentes requerir menor potencia corticoide, lo que conlleva: mayor hidrofilicidad, ventaja biofarmacéutica en una forma farmacéutica mucoadhesiva que tiene que hidratarse para actuar, y luego, el corticoide disolverse en el agua aportada por la saliva menor riesgo de toxicidad sistémica, por el corticoide que es deglutido

35 BIOEQUIVALENCIA E INTERCAMBIABILIDAD DE LOS CORTICOIDES TOPICOS
ES TODO UN MUNDO CIENTIFICO Y REGULATORIO TANTO LA FDA COMO LA EMEA, RESPECTIVAMENTE AGENCIAS DE MEDICAMENTOS NORTEAMERICANA Y EUROPEA, SALVO PARA CORTICOIDES TOPICOS MONOFARMACOS, PARA TODOS LOS DEMAS MEDICAMENTOS DE USO TOPICO, EXIGE PARA DEMOSTRAR BIOEQUIVALENCIA E INTERCAMBIABILIDAD, QUE SE REALICEN ENSAYOS CLINICOS DOBLE CIEGO USANDO COMO REFERENCIA, EL PRODUCTO INNOVADOR

36 EN EL CASO DE CORTICOIDES TOPICOS MONOFARMACOS, FDA Y EMEA, ACEPTAN EL TEST DE VASOCONTRICCION OCLUSIVO DE STOUGTHON, EL QUE MIDE EL GRADO DE BLANQUEAMIENTO POR VASOCONSTRICCION, LEIDO A LAS 24 hs DESPUES DE APLICADO es un test complicado de realizar, que requiere una importante metodología estadística para evaluar los resultados entendemos que es un test que compara potencias y efectividades terapéuticas de corticoides monofármacos, que bien se corresponde con el tratamiento de dermatitis subagudas pero al mismo tiempo entendemos, que es un test que no necesariamente permite establecer bioequivalencias e intercambiabilidad en el tratamiento de dermatosis crónicas, que necesitan terapias corticoideas tópicas por tiempo prolongado, en base a nuestra experiencia presentada internacionalmente, en estudios clínicos doble ciego realizados durante 8 semanas de tratamiento y en dermatosis con diferente grado de severidad inicial

37 de los Santos-Carvallido C; Pereira P, Saldombide C, de Angelis S, Pereira M, Kleist G, Fuentes L, González M: Biopharmaceutical Optimization Trying To Avoid the Loss of Clinical Effectiviness During Long Dermatoses Treatment Pharmaceutical Congress of the Americas. Poster # Orlando, FL, U.S.A. de los Santos-Carvallido C, Macedo NA, Bessonart MN, Casanova M, Delucchi P, Piñeyro MI, Tchekmedyan AM, Ferreiro A, Saldombide C: Biopharmaceutical Study of a New Corticosteroid Dermatopharmaceutic, using a double blind clinical assay, on long lasting inflammatory chronic dermatoses treatment AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists) Annual Meeting and Exposition. Baltimore, MD, USA, Poster # T3097. de los Santos-Carvallido C, Macedo NA, Bessonart MN, Casanova M, Delucchi P, Piñeyro MI, Tchekmedyan AM, Ferreiro A, Saldombide C: New Dermatopharmaceutical Topical Corticosteroid Based on Diflorasone Diacetate AAPS (American Association of Pharmaceutical Scientists) Annual Meeting and Exposition. Nashville, TN, USA, Poster # W5048. DE LO EXPUESTO, ES VALIDO ENFATIZAR LA IMPORTANCIA DE REALIZAR EN GENERAL ENSAYOS CLINICOS DOBLE CIEGO PARA EVALUAR EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE USO DE MEDICAMENTOS DE USO TOPICO, Y EN PARTICULAR EN NUESTROS PAISES, COMO FORMA DE BRINDAR MEJOR CALIDAD ASISTENCIAL A TRAVES DEL MEDICAMENTO, Y COMO FORMA DE DESARROLLAR Y CONSOLIDAR LA IDENTIDAD CIENTIFICA NACIONAL Y REGIONAL

38 TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL LUGAR DE APLICACION
TODO EL PROCESO FARMACOCINETICO Y BIOFARMACEUTICO, DEBE PRODUCIRSE EN EL TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL LUGAR DE APLICACION estimamos en 30’ para la Orabase mayores para nuevos vehículos ( 1 hora) en base a fluído de siliconas tipo healthcare y polímeros en base a derivados de celulosa y polímeros acrílicos

39 CAPACIDAD PROTECTORA LESIONAL
LAS LESIONES VESICULARES Y EROSIVAS DE LA MUCOSA ORAL, CONLLEVAN UNA DESTRUCCION IMPORTANTE DE LOS TEJIDOS EPITELIALES LA CAPACIDAD PROTECTORA LESIONAL DEL VEHICULO MUCOADHESIVO, CONTRIBUYE A ATENUAR SINTOMAS: dolor; ardor; dificultad para alimentarse; compromiso del estado general: fiebre; malestar general, decaimiento SIGNOS: área eritematosa (mm perilesionales involucrados); edema perilesional; erosión/ulceración vesicular; sensibilidad al tacto SI BIEN LA ORABASE HA SIDO EL PRODUCTO REFERENTE, ES PROMISORIO, UN NUEVO DESARROLLO EN BASE A FLUIDO DE SILICONAS TIPO HEALTHCARE Y HOMOPOLIMEROS SINTETICOS DE USO FARMACEUTICO

40 LOS CORTICOIDES TOPICOS EN LESIONES CON ETIOLOGIA INFECCIOSA O CON COMPONENTE INFECCIOSO SECUNDARIO SOBREAGREGADO, NO ES ACONSEJABLE USARLOS COMO MONOFARMACOS, SIN EL CORRESPONDIENTE QUIMIOTERAPICO ESPECIFICO, POR EL RIESGO QUE LA DISMINUCION DE LAS DEFENSAS INMUNOLOGICAS, PUEDA EXACERBAR LA INFECCION SON NUMEROSAS LAS ASOCIACIONES DE CORTICOIDES TOPICOS DE LA FARMACOPEA 2008 USP 31 (U.S. PHARMACOPOEIA The Santadard of Quality) aceptada oficialmente por el MSP – ROU como el primer referente internacional sobre validación de fármacos, de asociaciones medicamentosas, estándares de calidad de fármacos, formas farmacéuticas y excipientes ESTA LISTA NO LIMITA A OTRAS ASOCIACIONES APROBADAS POR IMPORTANTES OFICINAS REGULATORIAS INTERNACIONALES

41 TIPOS DE ASOCIACIONES DE CORTICOIDES CON ANTIBIOTICOS Y QUIMIOTERAPICOS TOPICOS
1.A) ASOCIACIONES DE CORTICOIDES TOPICOS CON ANTIBIOTICOS Y QUIMIOTERAPICOS 9 cremas y 14 ungüentos 1.B) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMICOTICO 1 crema 1.C) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO 1 ungüento 1.D) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO, ANTIBIOTICO, QUIMIOTERAPICO 2 cremas y 2 ungüentos detalle de estas asociaciones pueden consultarse en Anexo I

42 ASOCIACIONES DE CORTICOIDES Y ANTIVIRALES TOPICOS
NO ESTAN DISPONIBLES EN EL MERCADO INTERNACIONAL DE REQUERIRSE, SE PREPARAN magistralmente artesanalmente INTERPRETACION PIEL es poco indicada la asociación, prefiriéndose la administración oral en los casos severos y/o reincidentes MUCOSA ORAL inconveniente de que el vehículo del aciclovir 5% es una base hidrosoluble compuesta por mezcla de polietilenglicoles aplicado en labios: debe ser humectado por la lengua periódicamente, pero al mismo tiempo es removido por ella aplicado en mucosa oral: vehículo no mucoadhesivo, totalmente “lavable” por la saliva

43 NUESTRA EXPERIENCIA EN ASOCIAR CORTICOIDE TOPICO CON ANTIVIRAL EN BASE MUCOADHESIVA
Desónida ………………………………………………………………… 0,05 g Aciclovir ..……………………………………………………………….. 5,0 g Vehículo compuesto por hidroxipropilmetil celulosa USP, Carbomer 971P NF, fluído de silicona de alta viscosidad, altamente purificado, csp …………………………………………. 100,0 g DESONIDA, corticoide no halogenado (no fluorado ni clorado) acetonizado, del que existe amplia experiencia en el Uruguay (Segucort crema), como corticoide efectivo y con bajo riesgo de toxicidad local como sistémica ACICLOVIR, reconocido internacionalmente como el antiherpético de excelencia VEHICULO, compuesto por base más hidrofóbica que la Plastibase, y polímeros con mayor fuerza de entrelazamiento con la mucina oral que los productos naturales y seminaturales de la Orabase

44 CONCLUSIONES Por las dificultades tecnológicas inherentes a la formulación y preparación de FF FF mucoadhesivas para el tratamiento de patologías de la mucosa oral, a las dificultades biofarmacéuticas en lo referente a los procesos de mucoadhesión, de activación termodinámica de el (los) principio(s) activo(s) en las FF FF, de su(s) difusión(es) en las lesiones mucosales, de la efectividad de acción durante y después de concluído el tiempo de residencia del preparado sobre la lesión, el que no sean abundantes este tipo de productos en el mercado nacional e internacional, es que la investigación y desarrollo farmacéutico en este campo, incluyendo ensayos clínicos doble ciego que evalúen eficacia y seguridad de uso está bien justificada. En respuesta a este desafío, entendemos que es válida la asociación de desónida y aciclovir en vehículo mucoadhesivo, para el tratamiento de patologías de la mucosa oral como la estomatitis aftosa recurrente (EAR), y la estomatitis herpética.

45 Esta asociación de un corticoide tópico -desónida 0,05%-, y un antiherpético –aciclovir 5%-, en un vehículo mucoadhesivo con componentes conocidos, bien puede considerarse un producto de innovación incremental, porque tiene la particularidad de que, mientras que el preparado permanece adherido sobre la lesión ulcerada de la mucosa oral, los dos fármacos actúan simultáneamente, y que esta acción simultánea, no puede lograrse con los medicamentos tópicos conteniendo estos principios activos, que existen en el mercado nacional e internacional MUCHAS GRACIAS

46 (U.S. PHARMACOPOEIA The Standard of Quality)
ANEXO I – ASOCIACIONES DE CORTICOIDES Y ANTIINFECCIOSOS TOPICOS EN LA FARMACOPEA 2008 – USP 31 – NF 26 (U.S. PHARMACOPOEIA The Standard of Quality) 1.A) ASOCIACIONES DE CORTICOIDES TOPICOS CON ANTIBIOTICOS Y QUIMIOTERAPICOS: 1.A.a) Cream (Crema) Neomycin and polymyxin B sulfates, gramicidin, and hydrocortisone acetate, pág. 1829 Neomycin and polymyxin B sulfates and hydrocortisone acetate, pág. 2787 Neomycin sulfate and dexamethasone sodium phosphate, pág. 2772 Neomycin sulfate and fluocinolone acetonide, pág. 2773 Neomycin sulfate and hydrocortisone, pàg. 2775 Neomycin sulfate and hydrocortisone acetate, pág. 2776 Neomycin sulfate and methylprednisolone acetate, pág. 2779 Neomycin sulfate and triamcinolone acetonide, pág. 2792 Nystatin and triamcinolone acetonide, pág. 2844 1.A.b) Ointment (Ungüento) Neomycin and polymyxin B sulfates, bacitracin, and hydrocortisone acetate, pág. 2781 Neomycin and polymyxin B sulfates, bacitracin zinc, and hydrocortisone ophthalmic, pág. 2783

47 Neomycin sulfate and dexamethasone sodium phosphate ophthalmic, pág 2772
Neomycin sulfate and hydrocortisone, pág. 2775 Neomycin sulfate and hydrocortisone acetate, pág 2776 Neomycin sulfate and hydrocortisone acetate ophthalmic, pág. 2777 Neomycin sulfate and prednisolone acetate, pág. 2789 Neomycin sulfate and prednisolone acetate ophthalmic, pág. 2789 Neomycin sulfate and prednisolone sodium phosphate ophthalmic, pág. 2790 Neomycin sulfate, sulfacetamide sodium, and prednisolone acetate ophthalmic, pág. 2791 Neomycin sulfate and triamcinolone acetonide ophthalmic, pág. 2792 Oxytetracycline hydrochloride and hydrocortisone, pág. 2896 Sulfacetamide sodium and prednisolone acetate ophthalmic, pág. 3287 Tobramycin and dexamethasone ophthalmic, pág. 3422

48 1.B) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMICOTICO
1.B.a) Cream (crema) Clotrimazole and bethamethasone dipropionate, pág. 1829 1.C) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO 1.C.a) Ointment (Ungüento) Nystatin and triamcinolone acetonide, pág. 2845 1.D) ASOCIACION DE CORTICOIDE CON ANTIMONILIASICO, ANTIBIOTICO, QUIMIOTERAPICO 1.D.a) Cream (Crema) Nystatin, neomycin sulfate, gramicidin, and triamcinolone acetonide, pág. 2842 Nystatin, neomycin sulfate, thiostrepton, and triamcinolone acetonide, pág. 2843 1.D.b) Ointment (ungüento) Nystatin, neomycin sulfate, gramicidin, and triamcinolone acetonide, pág. 2843 Nystatin, neomycin sulfate, thiostrepton, and triamcinolone acetonide, pág. 2844

49 MUCOADHES VIR ungüento mucoadhesivo
ANEXO II – EVOLUCION DEL REGISTRO SANITARIO DE LA ASOCIACION DE DESONIDA 0.05%, ACICLOVIR 5%, EN VEHICULO MUCOADHESIVO con fecha 4/07/05 ESTA ASOCIACION NOVEDOSA , CON EL NOMBRE DE MUCOADHES VIR ungüento mucoadhesivo FUE PRESENTADA AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS DEL MSP – ROU con fecha 16/02/06 La Directora de la División Productos de Salud y Tecnología Médica, Ing. Qca. Raquel Ramilo, de acuerdo a lo informado por la Dra. Delia Sánchez, dicha Dirección resuelve: “No otorgar el registro de la especialidad farmacéutica MUCOADHES VIR, hasta tanto no se demuestre su eficacia mediante Ensayo Clínico de acuerdo a protocolo previamente autorizado y dando cumplimiento a la Reg GMC 129/96”

50 con fecha 23/10/07 SE PRESENTA AL CONSEJO DE LA FACULTAD DE ODONTOLOGIA, PARA SER EVALUADO POR EL COMITE DE ETICA

51 con fecha 2/12/08 SE PRESENTA AL CONSEJO DE LA FACULTAD DE ODONTOLOGIA

52 DISTRIBUCION DE LOS COMPLEJOS DE UNION
ANEXO III - OCLUSIVIDAD DE LOS COMPLEJOS DE CERRAMIENTO ZO > UG > ZA + D DISTRIBUCION DE LOS COMPLEJOS DE UNION (ZO) (ZA) + (D) (UG) PIEL epidermis viva estrato córneo MUCOSA ORAL MASTICATORIA RECUBRIMIENTO --- desmosomas + lípidos laminares presentes --- casi ausentes 50% significativas casi ausentes abundantes significativas