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Tumores Hipofisiarios José Manuel Ruiz Morales R3MI Jueves 25 de marzo del 2010 Currícula PUEM.

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1 Tumores Hipofisiarios José Manuel Ruiz Morales R3MI Jueves 25 de marzo del 2010 Currícula PUEM

2 Caso Clínico 01. Mujer de 28 años de edad, que es evaluada en el Consultorio por amenorrea de 3 años. Sexualmente activa, y sin deseos de embarazarse por lo menos 3 años más. Sin APNP o APP relevantes. No toma medicamentos.

3 Caso Clínico 01 (cont.) EF Normal. IMC 24. No galactorrea. Campos visuales por confrontación, normales. Estudios de laboratorio: –Prolactina 48.3 ng/mL (n=<20 ng/mL) –PFTs, Adrenales y PFHs normales. –PIE negativa.

4 Caso Clínico 01. (cont.) IRM: área hipointensa de 4 mm. En hipófisis, compatible con microadenoma.

5 Caso Clínico 01 ¿Cuál de las siguientes, es el tratamiento más adecuado? A.Bromocriptina B.Anticonceptivos orales C.Gamma-Knife D.Cirugía transesfenoidal E.Vigilancia.

6 Generalidades Hipófisis. –13 mm transversal –9 mm antero- posterior –6 mm vertical –Peso promedio 0.5 g Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.

7 Generalidades Hormonas hipotalámicas estimuladoras Hormonas hipofisiarias Hormona liberadora de corticotropina (CRH) -Formada por 41 aminoácidos; liberada por neuronas de núcleo paraventricular, supraóptico, arcuado y sistema límbico Hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Cortocotrópos basofílicos 20% de las células de la hipófisis anterior. ACTH es producto del gen de la pro-opiomelanocortin (POMC) Hormona estimulante de melanocitos - Producto alterno del gen de la POMC Endorfinas – producto del gen de la POMC Hormona liberadora de hormona del crecimiento. (GHRH)- Dos formas de 40 y 44 aminoácidos Hormona de crecimiento (GH) - Los somatotrópos acidofílicos representan 50% de las células de la adenohipófisis Hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) - 10 amino-ácidos; la mayoría liberada en neuronas del núcleo preóptico Hormona luteinizante (LH) y hormona fólículo estimulante (FSH) - 15% de las células de la hipófisis anterior Hormona liberadora de tirotrofina. 3 amino ácidos; liberada del área hipotalámica anterior Hormona estimulante de tiroides (TSH)- Tirotropos constituyen 5% de la hipófisis anterior Factores liberadores de prolactina- serotonina, acetilcolina, opiáceos y estrogenos Prolactina. Lactotrópos represent an 10-30% de la adenohipófisis Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

8 Generalidades Más común: adenoma –10% de neoplasias intracraneales Saeger, W, Ludecke, DK, Buchfelder, M, et al. Pathohistological classification of pituitary tumors: 10 years of experience with the German Pituitary Tumor Registry. Eur J Endocrinol 2007; 156:203.

9 Generalidades Mayoría benignos Herman, V, Fagin, J, Gonsky, R, et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1427.

10 Epidemiología Central Brain Tumor Registry –0.9 por cada 100,000 personas / año Surawicz, TS, McCarthy, BJ, Kupelian, V, et al. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, Neuro Oncol 1999; 1:14.

11 Genética Mutaciones: –MEN1 –Gs-alpha –PTTG –Receptor FGF – 4

12 Genética Mutaciones: –MEN1 Pérdida de la función de supresor Paratiroides, islotes e hipófisis –Gs-alpha 40% de adenomas somatotropos –Activación de Adenilato ciclasa –División celular e hipersecreción hormonal

13 Genética Mutaciones: –PTTG Gen de transformación de tumor pituitario Sobreexpresado –Receptor-4 FGF Factor de crecimiento de fibroblastos Adenomas lactotrofos en ratas

14 Clasificación Microadenomas: <10 mm Macroadenomas: 10 mm Origen de cualquier célula de hipófisis anterior – Hormonal por sobreexpresión – Hormonal por compresión celular Snyder, PJ. Gonadotroph adenomas. In: Endocrinology, DeGroot, LJ (Ed), Saunders, Philadelphia. 2001

15 Tumores Hipofisiarios - Clasificación 1.Prolactinomas 2.Adenomas somatotrofos 3.Adenomas productores de gonadotropinas (Adenomas no funcionales) 4.Adenomas tirotrofos 5.Adenomas corticotrofos 6.Adenomas lactotrofos/somatotrofos 7.Adenomas pleurihormonales Bassetti, M, Spada, A, Arosio, M, et al. Morphological studies on mixed growth hormone (GH)- and prolactin (PRL)-secreting human pituitary adenomas. Coexistence of GH and PRL in the same secretory granule. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1093.

16 Manifestaciones Clínicas Uno o combinación de: –Síntomas neurológicos –Alteraciones hormonales –Incidental

17 Efecto de masa 1ª manifestación clínica –Cefaleas Precaución en agudización –Alteraciones del campo visual Macroadenomas –Parálisis nervios craneales Invaden seno cavernoso

18 Sx. Neuro - Alteraciones visuales Adenoma no funcional (gonadotrofo) –80% manifestación –Hemianopsia bitemporal –Gradual Retraso atención médica

19 Sx. Neuro - Alteraciones visuales Cefaleas Diplopia –Compresión de III MOC –Ictus hipofisiario –Rinorraquia –Síndrome de Parinaud

20 Alteraciones Hormonales Reinterrogatorio Deficiencia hormonal –LH Hombres: testosterona Mujeres: amenorrea

21 Evaluación Radiológica –IRM Hormonal

22 Evaluación IRM –Mejor –Único necesario –No datos patognomónicos de una u otro tumor –Pueden ser parcialmente quísticos Señales de intensidad bajas

23 Tratamiento Objetivos: –Reducir el tamaño –Prevenir recurrencias –Corregir secreción hormonal Tratamiento quirúrgico –Excepto prolactinomas

24 Tratamiento Abordaje endoscópico –Desplazando abordaje transesfenoidal –Complicaciones 5% Diabetes insípida transitoria Fístula LCR Hemorragia Daño nervio óptico Hipopituitarismo

25 Tratamiento Radioterapia: –Adyuvante –5 semanas Gammaknife

26 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Prolactina –Estructuralmente relacionada a GH –Control negativo por medio de dopamina –Secreción estimulada por TRH –Incremento en Embarazo Estimulación de pezones. Estrés Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

27 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Expansión monoclonal de células que presentan una mutación somática (gen HST y H-ras) 10% compuestos de lactotrópos, somatotropos y somato-mamotrópos –Pueden secretar prolactina y hormona de crecimiento 8-14% asociados a neoplasia endocrina múltiple tipo 1 Karim Meeran, Donal OShea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab :

28 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Más frecuente en mujeres de años –En hombres suelen ser mas grandes debido a: Ausencia de síntomas Mayor índice de crecimiento intrínseco Karim Meeran, Donal OShea, Paul D. Upton, Caroline J. Small, Mohammad A. Ghatei, et al. Circulating Adrenomedullin Does Not Regulate Systemic Blood Pressure but Increases Plasma Prolactin after Intravenous Infusion in Humans: A Pharmacokinetic Study. J Clin Endocrinol Metab :

29 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Más común –25 – 40% –No todos con hiperprolactinemia = Prolactinomas Medicamentos –Prolactina <150 ng/mL

30 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

31 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Eficiencia y proporcionalidad –Aún los microadenomas producen hiperprolactinemia –Las concentraciones de prolactina en suero varían con el tamaño del adenoma < 1 cm: <200 ng/ml 1-2 cm: 200 – 1000 ng/ml >2 cm: > 1000 ng/ml Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

32 Prolactinomas malignos Carcinoma 1 / casos Alteraciones genéticas no vistas en tumores benignos 30% de todos los carcinomas hipofisiarios (120 casos reportados) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

33 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas 1.Enfermedad Hipófisis 2.Lesiones no hipofisiarias selares y paraselares 3.Neurogénicas 4.Drogas 5.Otros

34 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas 1.Enfermedad Hipófisis Prolactinomas Tumores secretantes de GnRH Tumores no funcionales Hipofisitis linfocítica Síndrome silla vacía Enfermedad de Cushing

35 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas –2. Lesiones no hipofisiarias selares y paraselares Craneofaringioma Enfermedad hipotalámica (Sarcoidosis, Histiocitosis, Linfoma) Tumores metastásicos Meningiomas Disgerminomas Radiación

36 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas –3. Neurogénicas Enfermedad de pared torácica Enfermedad de canal medular Estimulación mamaria / lesiones

37 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas –4. Drogas Agentes psicotrópicos –Fenotiazinas, inhib. MAO, 3TC, Fluoxetina, risperidona, cocaína. Agentes antihipertensivos –Verapamilo, α-metildopa, reserpina Metroclopramida

38 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Causas –5. Otras Embarazo Hipotiroidismo Enfermedad Renal Crónica Cirrosis Idiopática Insuficiencia adrenal Secreción idiopática

39 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Embarazo: –Descartar siempre en hiperprolactinemia Siempre: –TC o IRM

40 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Prolactina = 38 ng/ml (?) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

41 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Efecto Gancho (Hook) –Prolactinomas grandes –Altos niveles de Prolactina –Adenoma no funcional –Niveles medidos 1:100 dilución

42 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Prolactina diluciones = 200 ng/ml Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

43 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Hiperprolactinemia idiopática –Descartado causas orgánicas o medicamentosas Evolución: –Microadenomas (10 – 15%) –Resuelve 33% 1/2

44 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Cuadro clínico –Galactorrea –Oligomenorrea –Amenorrea – Disfunción eréctil –Líbido –Infertilidad –Osteopenia

45 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Cuadro clínico –Gran efecto de masa Mujeres post-menopáusicas

46 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Diagnóstico Prolactina (ng/ml) 5-20 Normal Cualquier causa de hiperprolactinemia Sugerente de prolactinoma >200 Prolactinoma Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

47 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

48 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento –Agonista Dopamina Normalizar niveles de Prolactina Corrigen Amenorrea y galactorrea Disminuyen tamaño tumor >50% en el 80 – 90% Pacientes –Cabergolina –Bromocriptina –Pergolide (retirado EUA Marzo 2007) –Quinagolide

49 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento –Cabergolina Más eficaz Mejor tolerada Más cara –Bromocriptina

50 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento –Cabergolina Efectos adversos: –Parkinson >3 mg/día »Anormalidades valvulares cardíacas »Monitoreo con ECO TT

51 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Bryan L. Roth. Drugs and Valvular Heart Disease. N Engl J Med 356:6

52 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Kars M, Delgado V, Holman ER, Feelders, Smit et al. Aortic valve calcification and mild tricuspid regurgitation but no clinical heart disease after 8 years of dopamine agonist therapy for prolactinoma. J Clin Endocrinol Metab Sep;93(9): Tratamiento –Cabergolina 78 pacientes: Enfermedad valvular, por ECOTT –Tratamiento: 8 de 47 (17%) –Control: 1 de 31 (3%) –p= 0.141

53 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Colao A; Galderisi M; Di Sarno A; Pardo M; Gaccione M; et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. J Clin Endocrinol Metab Oct;93(10): Tratamiento –Cabergolina 20 Pacientes de novo 50 Pacientes tratados 50 Pacientes control Insuficiencia mitral ligera: 35, 22 y 12% (p=0.085) Insuficiencia aórtica ligera: 0, 4 y 2% (p=0.59) Insuficiencia tricuspídea ligera: 55, 30 y 42% (p=0.13) Insuficiencia pulmonar ligera: 20, 12 y 6% (p=0.22)

54 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento –25 – 75% Pacientes Normalizan niveles de Prolactina Disminuye tamaño tumoral hasta la no visualización Retiro del tx. Sin que exista reexpansión tumoral

55 Prolactinomas e Hiperprolactinemia 6 meses de tratamiento

56 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento – Hiperprolactinemia idiopática o microadenomas & no desean fertilidad. Reemplazo hormonal con ACOs

57 Prolactinomas e Hiperprolactinemia Tratamiento –Cirugía Microprolactinomas –Remisión inicial: 70 – 80% Macroprolactinomas –-Remisión del 25 al 40% Tasas de recurrencia del 20%

58 Caso Clínico 02 Mujer de 56 años de edad, que acude a consulta por 6 meses de Sx. Tunel de Carpo y 3 años de dolor de dolor en rodillas y caderas. Tuvo que aumentar tamaño de guantes y zapatos dos veces en los últimos dos años. No toma medicamentos.

59 Caso Clínico 02 A la EF TA 146/88 mmHg, FC 74 x, FR 16x, IMC 27. Crecimiento de arcos supraciliares, nariz ancha, pliegues nasolabiales prominentes, lengua grande y manos y pies gruesos. BHC, QS normales.

60 Caso Clínico 02 ¿Cuál De los siguientes es el mejor estudio inicial para establecer el dx.? A.Medición de HC B.Medición de IGF-1 C.IRM hipófisis D.Scan con Octreotide

61 Acromegalia y Exceso de HC Hormona del Crecimiento –Proteina 191 aa relacionada a prolactina –Secreción con ritmo circadiano, durante el sueño y regulada por diversos péptidos –GH múltiples efectos Crecimiento Lipólisis Síntesis proteica –Efecto directo o mediado por somatomedina (IGF-1) Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

62 Acromegalia y Exceso de HC Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

63 Acromegalia y Exceso de HC Pierre Marie casos / millón de sujetos Edad Al dx se considera una evolución de 10 años –Alteraciones en la proteína Gs Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

64 Acromegalia y Exceso de HC Reducción de expectativa de vida de 10 años, principalmente por deterioro cardiovascular Etiología conocida en 30 a 40% de los casos Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

65 Acromegalia y Exceso de HC 1. Tumor secretor de HC –Antes de cierre epifisiario: Gigantismo –Después: Acromegalia 2. Secreción ectópica de HC –Raro, <1%

66 Acromegalia y Exceso de HC Cuadro Clínico –Prognatismo –Crecimiento de nariz, labios, lengua, arcos supraciliares, maloclusión –Aumento de espacios interdentarios

67 Acromegalia y Exceso de HC Cuadro Clínico –SAOS –Crecimiento de manos y pies –Artritis de rodillas y caderas –Sx túnel del carpo

68 Acromegalia y Exceso de HC Cuadro Clínico –Prolactina se coproduce con HC 40% Amenorrea y/o galactorrrea

69 Acromegalia y Exceso de HC

70 Morbi - mortalidad –2 – 3 veces más Cardiovascular y cerebral –Hipertrofia cardíaca –HAS –DM 2

71 Acromegalia y Exceso de HC Morbi – mortalidad Cardiovascular –Cardiomiopatía acromegálica –Intolerancia al ejercicio –HAS en 20-40% de los pacientes Hipervolemia crónica (aumento de 10-20% del volumen normal) Sergio Hernández Jiménez. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

72 Acromegalia y Exceso de HC Morbi - mortalidad –Aumento de riesgo de pólipos malignos Cáncer de colon Screening

73 Acromegalia y Exceso de HC Morbi - mortalidad –Diabetes, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina Aumento de la producción hepática de glucosa Interferencia en la señalización intracelular de insulina

74 Acromegalia y Exceso de HC Morbi – mortalidad SAOS –Hipersomnolencia diurna –Incidencia en 50% –Engrosamiento de tejidos blandos de faringe, deformaciones mandibulares, macroglosia Aumento en masa celular y acumulación de líquido extracelular

75 Acromegalia y Exceso de HC Diagnóstico bioquímico –Niveles de HC aleatorio: no útiles Secreción pulsátil –Niveles de IGF-1 Índice de producción de HC –Curva de tolerancia a la glucosa oral Supresión de GH <1 mcg/L (RIA) ó <0.4 mcg/L (IRMA )

76 Acromegalia y Exceso de HC Imagen –IRM Macroadenomas 60%

77 Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento –Cirugía transesfenoidal Niveles de HC <1 ng/mL Niveles de IGF-1 normales –Microadenomas: 80 – 90% pacientes –Macroadenomas: 30 – 70% pacientes

78 Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento –Terapia medicamentosa Cabergolina –Útil 10 – 20% Pacientes –Permitir iniciar por el costo Análogos de la somatostatina –Octreotide y lanreotide »SC cada 4 semanas »Reducen Niveles de HC y IGF-1 »60% Pacientes.

79 Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento –Terapia medicamentosa Análogos de la somatostatina –Efectos adversos: »Diarrea y colelitiasis »Colecistitis raro

80 Acromegalia y Exceso de HC Tratamiento –Terapia medicamentosa Pegvisomant –Análogo de HC –Evita unión de HC a su receptor –Inyección diaria SC Radioterapia –Niveles elevados a pesar de cirugía y tratamiento médico.

81 Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales FSH: desarrollo folicular –espermatogénesis LH: mantenimiento del cuerpo lúteo –estimulación de la producción de testosterona Retroalimentación negativa hipotálamo-hipofisiaria por estradiol, progresterona y testosterona FSH regulada por inhibina y activina Carlos Aguilar Salinas. Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. SMNE 2008

82 Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales Cuadro clínico –Efecto de masa Cefalea, pérdida de campo de visión, hipopituitarismo –Producen niveles bajos de gonadotropinas O subunidades α y β Por lo general asintomáticos

83 Adenomas productores de Gonadotropinas y Adenomas no funcionales Tratamiento Quirúrgicos IRM anuales –Qx nuevamente o radioterapia

84 Incidentalomas Hallazgo Buscar: –Sobreproducción hormonal Prolactina, IGF-1 o supresión dexametasona –Macroadenomas Campos visuales King, JT, Justice, AC, Aron, DC. Management of incidental pituitary microadenomas: a cost-effectiveness analysis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3625.

85 Incidentalomas Seguimiento con IRM –Microadenomas 10% aumentan de tamaño 6% disminuyen 84% se mantienen igual –Macroadenomas 24% aumenta de tamaño 13% disminuyen 63% se mantienen igual

86 Tumor secretor de TSH TSH no suprimida –TSH, T4L Tratamiento –Análogos Somatostatina Controlar TSH –Hipertiroidismo I 131 o medicamentos


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