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PARTE III: VARIABILIDAD DEL MATERIAL GENETICO Teorica 9.

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1 PARTE III: VARIABILIDAD DEL MATERIAL GENETICO Teorica 9

2 ggcgggaaacgcttagtgggtgtggggtcgcgcatt ttcttcaaccaggaggtgaggaggtttcgacatcggt gccgaaggagacgctgcagttggagagcgcggcc gaggtcggcttcgtgcgcttctttcagggcatgccgg agaagccgaccaccacagtgcgccttttcgaccgg ggcgacttctatacggcgcacggcgaggacgcgct gctggccgcccgggaggtgttcaagacccagggg gtgatcaagtacatggggccggcaggagcaaaga taactggtcagtcgattttagctaaagcgcgcgcgttt aagtcgtacgtcagtcgtagtttcatttgaaactggta cgggtacgtcagtcagtttgcagtcagtagcagtac MUTACIONES EN EL ADN

3 Mutaciones del ADN Qué son? Por qué ocurren? Cómo se reparan? Qué pasa si no son reparadas?

4 agcgcggccgaggtcggcttcgtgcgcttctttcagg gcatgccggagaagccgaccaccacagtgcgcctt ttcgaccggggcgacttctatacggcgcacggcga ggacgcgctgctggccgcccgggaggtgttcaaga cccagggggtgatcaagtacatggggccggcagg agcaaagataactggtcagtcgattttagctaaagc gcgcgcgtttaagtcgtacgtcagtcgtagtttcatttg aaactggtacgggtacgtcagtcagtttgcagtcagt agcagtac

5 Mutaciones del ADN Qué son? Por qué ocurren? Cómo se reparan? Qué pasa si no son reparadas?

6 Fuentes intrinsecas Fuentes extrinsecas: UV, mutagenos quimicos, radiaciones ionizantes gametas CELULAS SOMATICAS MUTADAS: PATOLOGIAS ESPORADICAS GAMETAS: PATOLOGIAS HEREDITARIAS

7 FUENTE DE ERROR INTRINSECA: DURANTE LA REPLICACION El genoma humano tiene 3000 millones de pares de bases, osea 6000 millones(2x3x10 9 ) de bases. El cuerpo humano tiene aprox celulas. La DNA polimerasa incorpora un nucleotido erroneo cada correctos. Osea, se podrian incorporar 3x10 5 bases erradas por cada celula que se divide….

8 Error intrinseco Errores extrinsecos: UV, mutagenos quimicos, radiaciones ionizantes gametas CELULAS SOMATICAS MUTADAS: PATOLOGIAS ESPORADICAS GAMETAS: PATOLOGIAS HEREDITARIAS

9 FUENTE DE MUTACION EXTRINSECA: POR RADIACION UV, IONIZANTES, O QUIMICOS MUTAGENOS LA TASA OBSERVADA: DEPENDE DE LA EXPOSICION A RADIACIONES Y MUTAGENOS. Mutágenos Agentes intercalantes (acridinas, policiclos) Agentes oxidantes y alquilantes Radicales libre Radiaciones ionizantes (radicales libres y iones muy reactivos) Análogos de bases Mutaciones por agentes biológicos (virus, transposones, etc.)

10 SI ESTAMOS TAN EXPUESTOS INTRINSECAMENTE Y EXTRINSECAMENTE A FUENTES DE ERROR…. POR QUE LAS MUTACIONES, QUE LLEVAN A PATOLOGIAS SON POCO COMUNES? SI BASTA CON UNA CELULA MUTADA PARA INICIAR UN TUMOR, POR QUE EN UN CUERPO CON CELULAS, LA CELULA CANCERIGENA NO ES TAN FRECUENTE? PORQUE LOS ERRORES OCURREN… PERO SON REPARADOS POR MECANISMOS DE REPARACION

11 Mutaciones del ADN Qué son? Por qué ocurren? Cómo se reparan?

12 MECANISMO DE CORRECCIÓN DE PRUEBAS (PROOFREADING) REALIZADO POR LA DNA POLIMERASA SISTEMAS DE REPARACION: LA TASA DE ERROR OBSERVADA ES 1000 VECES MENOR: de a LA POLIMERASA REPARA SUS ERRORES.

13 3TAGGCGTACGTACTGTACGTACGTTTGCAGT 5ATCCGCATGCATGACATT

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15 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch-repair system) Sistema de Reparacion por escision de nucleotidos (NER system) o bases (BER system), eliminando una region danada. Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds (DSB system).

16 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (sistema Mismatch Repair) 3TAGGCGTACGTACTGTACGTACGTTTGCAGT 5ATCCGCATGCATGACATT CATGCAAACGTCA MISMATCH CUAL ES LA CADENA NORMAL Y CUAL ES LA CORRECTA? WARNING!!!!!!!

17 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (sistema Mismatch Repair) acoplados a la replicacion procar eucar GATC

18 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch- repair) Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada (sistema BER y NER). Sistema de Reparacion por rotura de DNA ss.

19 Sistema de Reparacion de por escision de nucleotidos (NER system) Sistema que repara regiones con bases modificadas, llamadas aductos, que distorcionan la forma del DNA.

20 Sistema de Reparacion de por escision de bases (NER system) procar eucar

21 Sistema que remueve lesiones simples, de una base. 8.Oxoguanina producida por radicales libres del oxigeno.

22 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch- repair) Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

23 Sistema de Reparacion de DSB por union de extremos de DNA homologos y no homologos.

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26 Mutaciones del ADN Qué son? Por qué ocurren? Cómo se reparan? Qué pasa si no son reparadas?

27 Sistemas de reparacion (proteinas) Genes codificantes para las proteinas de Sistemas de reparacion INESTABILIDAD GENOMICA > CANCER

28 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch- repair) Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

29 Xeroderma Pigmentosum (XP): severa sensibilidad al sol veces aumentado el riesgo a cancer de piel durante la ninez. Cockayne syndrome (CS): severa sensibilidad al sol severas anomalias neurologicas ENFERMEDADES RELACIONADAS CON FALLAS EN EL SISTEMA NER

30 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch- repair) Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

31 GENES BRCA1 FUNCION DE LIGASA GEN BRCA2: COMPONENTE DE LA MAQUINARIA DE RECOMBINACION HOMOLOGA. AMBOS RELACIONADOS CON CANCER DE MAMA HEREDITARIO CUANDO ESTAN MUTADOS.

32 Sistema de Reparacion de apareamiento incorrecto de una base (mismatch- repair) Sistema de Reparacion por escision, eliminando una region danada. Sistema de Reparacion por rotura de DNA ds.

33 DETECCIÓN DE LA MUTACIÓN EN FAMILIA MENDOCINA CON HNPCC...AGG GTC GGC TTA CGA ACT GCT GGG CTT ATA arg..AGG GTC GGC TTA TGA ACT GCT GGG CTT ATA stop (www.nfdht.nl/database/mdbchoice.htm) GEN hMSH2 CROMOSOMA 2p22-21 EXÓN 13, codón 711

34 El genoma humano no soporta grandes cambios en su secuencia sin que se traduzcan en patologias. Para evitar esto cuenta con complejos sistemas de reparacion de errores de distintos tipos, que incluso pueden superponer sus funciones. Sin estos sistemas, la vida de las celulas y por lo tanto del individuo entero no seria posible. Sin su eficiencia, el cancer seria infinitamente mas frecuente.

35 Polimerasa Mr (kDa) Moléculas por célula Base sintetizada por segundo Dirección a) polimer. b) exonucl. I a)5 3 b)3 5 y 5 3 II a)5 3 b)3 5 III a)5 3 b)3 5 y 5 3 Las ADN polimerasas alfa y delta son las encargadas de la duplicación del ADN cromosomal. La ADN polimerasa beta consistente de una sola cadena polipeptídica es la responsable de la reparación del ADN. La ADN polimerasa gamma se encuentra en mitocondrias y es responsable de la duplicación del ADN mitocondrial. La ADN polimerasa épsilon, enzima recientemente descubierta y su actividad es similar a la polimerasa delta.

36 INFORMACION 2007: The protein encoded by BRCA2 is involved in homologous recombination, a process whereby damaged DNA is repaired using an intact copy of DNA as a template. This process also includes the protein RAD51, which interacts directly with two different regions of BRCA2, called BRC and TR2. The BRC region had been previously suggested to be involved in terminating homologous recombination. Data from the two present studies indicate that the TR2 region can oppose the activity of BRC, suggesting that BRCA2 contains regions that both favor and disrupt homologous recombination. These activities might operate at different stages of DNA repair. Both reports also provide insight into how the opposing activities of BRCA2 can be regulated -- a phosphorylation event at TR2 results in the loss of its interaction with RAD51, acting as a turn-off switch. These findings advance our knowledge of BRCA2's role in genetic stability, and contribute to our understanding of why mutations in BRCA2 increase the likelihood of cancer. Author contacts: Stephen West (Cancer Research UK, London, United Kingdom) Luca Pellegrini (University of Cambridge, United Kingdom)

37 The authors identify four genes positively associated with genetic susceptibility to breast cancer (FGFR2, TNRC9, MAP3K1 and LSP1). Further investigation indicates that many additional susceptibility alleles of more modest effect may also be identifiable by this approach. Most previously identified breast cancer susceptibility genes are involved in DNA repair, but the associations reported here appear to relate more to the control of cell growth or to cell signalling. Only one of the genes - FGFR2 - had a clear prior relevance to breast cancer. In Nature Genetics, two studies provide further evidence of the risk for breast cancer.Nature Genetics


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