Ataxia telangiectasia

Presentación del tema: "Ataxia telangiectasia"— Transcripción de la presentación:

1 Ataxia telangiectasia
Dr. Esteban Gutiérrez G. Becado de Psiquiatría de Niños y Adolescentes. Universidad de Chile. Tutora: Dra. Patricia Parra V. Neurologa Infantil. HSBA "misteriosa desde sus inicios - fácilmente diagnosticalbe a partir de la clínica pura, a menudo por la inspección-, pero difícil de conceptualizarla como unidad diagnóstica por un largo tiempo "

2 Hospital Roberto del Rio
EXS: Igs Cariograma con fragilidad. P Alfa feto proteína: 45,9 Ag. Carcinoembrionario: 1,34 N Exs grales. Gases venosos. TAC torax: atelectasia Eco abdominal. Rx torax. Evaluación multidisciplinaria: broncopulmonar. Inmunología. Infectología. Cardiología/ eco cardio ORL Evaluación psicométrica. Endocrinología Gastroenterologia. Fonoaudiólogo. RNPT: 36 sem. Peso:3.060 kgr. Talla:47 cms. Apgar 9/9 CC: ¿? J.C.C 7 años 4 meses Hijo 1º/2. Hna. sana. Hospital Roberto del Rio DG: Ataxia Telangiectasia 0 – 1 año 1º- 2ºaño 3año 4º año 5-6º año 7º año Neumonía grave ( Hosp. Copiapó) NAC a repetición DPCr. Retiro de escuela por NAC SBO-R Control Hosp. Copiapó Sostén cefálico 10 m Marcha 18 m Frases 3 años HSBA MC: evaluación multidisciplinaria/ estudio etiológico. Sedestación 11-12m Primeras palabras 2 años

3 Aumento base de sustentación.
Ataxia de Tronco. Disdiadococinecia. Apraxia oculomotora. Aumento base de sustentación. Marcha inestable. Descomposición del giro. Tandem (+) Dismetría. VIDEO Hipitonia axial??

4 Exámen físico general Peso 15,3 kg ( -3,5 D.E.) Talla 109 cm. ( -2,7 D.E) IMC: 12,9 (-2,3 D.E) CC: 49,5 cm (pc 10 ). Piel: morena, mucosas rosadas, con telangectasias en pabellon auricular. Cabeza: normocraneo, Adenopatías (-) rasgos armónicos simétricos. Tórax: expansion pulmonar conservada, MP ( +) disminuido hacia bases con estertores gruesos que se movilizan con tos. Tos productiva con espectoración serosa. RR 2T SS. Columna: sin fosita pilonidal; simétrica. Abdomen: BDI sin visceromegalia. Genitales: testiculos en escroto. Fosa pilonidal ( -). Extremidades: moviles, sin edema, pulsos presentes

5 Exámen neurológico Gral: enflaquecido, aspecto inferior a la edad, Vigil , reactivo, conectado al medio, contacto ocular presente con intención comununicativa, manipula objetos con lateralidad definida a derecha. Lenguaje: comprende órdenes, posee lenguaje expresivo con articulación poco clara. Pares craneales: movimiento oculomotor presentes; apraxia ocular, fondo de ojo: rojo pupilar, pupilas isocóricas, reactivas; reacciona ante el sonido; reflejo de deglución presente, sin faciculaciones en lengua. Facie simétrica XI: elevación de hombros (+)

6 Exámen neurológico Motor: postura en sedestación con bamboleo; ataxia de tronco, existen movimientos de lateralización cefálica; movilidad activa, sin contracturas. Hipotonía axial, fuerza simetricamente conservada. Marcha con aumento de base de sustentación, atáxica y descomposición del giro. P. Cerebelosas: dismetría, disdiadococinecia, temblor de intención. Sensibilidad: retira simétricamente ante el estímulo. Reflejos: reflejos arcaicos (-) ROT: presentes, vivos y simétricos, sin difusión Cutáneo abdominales presentes. Plantar flexor bilateral.

7 Diagnósticos: SINDROMÁTICO: Sd Cerebeloso.
Discapacidad Intelectual leve. LOCALIZATORIO: Multisitémico ETIOLÓGICO: Ataxia Telangiectasia. GENERALES: Inmunodeficiencia Primaria. Daño Pulmonar Crónico O2 requirente. Talla Baja. OMC Oido Izquierdo en resolución.

8 Ataxia telangiectasia
GENERALIDADES. CLASIFICACIÓN DE LAS ATAXIAS. DESCUBRIMIENTO DE AT ASPECTOS CLÍNICOS DE AT. ASPECTOS MOLECULARES. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO. "misteriosa desde sus inicios - fácilmente diagnosticalbe a partir de la clínica pura, a menudo por la inspección-, pero difícil de conceptualizarla como unidad diagnóstica por un largo tiempo "

9 ATAXIA A: “negativo o sin” TAXIA: orden “Sindrome de desequilibrio o inestabilidad de la marcha y disminución en grados variables de la capacidad de coordinción de movimientos”. Se caracteriza por aumento base de sustentación hasta imposibilidad para mantener la bipedestación.

10 clasificación ATAXIA AGUDA CRÓNICA AGUDAS: Postinfecciosa o de base inmunológica: Cerebelitis postinfecciosa: Enfermedades desmielinizantes//Síndrome de opsoclonus-mioclonus// Síndrome de Miller-Fisher// Intoxicación//Infección del SNC// TU// AVE// psicógenas. ESTÁTICA PROGRESIVA

11 ataxia crónica No Progresivas Ataxia telangiectasia
Autosómica Dominante Autosómica Resesivas (ARCA) Ligadas al X No Progresivas Ataxia telangiectasia Ataxia oculomotora tipo 1 y 2 Sd Cockayne. Xeroderma pigmentosos Progresivas Intermitentes. ANCA: autosomical recesive cerebellar ataxias): tr neurológicos por degeneración o desarrollo anormal del cerebelo generalmente de inicio precoz antes de los 20 años. No progresivas: desarrollo alterado del cerebelo y sus conexiones. Clasificacion fisiopatológica: espinocerebelosas y sensitivas; cerebelosas con neuropatia sensitivomotora y cerebelosas puras. MECANISMOS PATOGÉNICOS QUE SUBYACEN TRAS LA ENFERMEDAD Mitocondriales: FRDA ( ataxia de Fiedrerich: es la mas frecuente, 4,7/ clinica: ataxia troncal de inicio precoz, neuropatia axonal sensitiva, miocardiopatía, defectos esqueleticos y DM o resistencia. Se produce por mutaciones 9q codificador de proteina frataxina responsable de la homeostasis del hierro,regulador de la fosforilación oxidativa y protege a la mitocondria del metabolismo del hierro. CON DEFICIT DE Vit e: mas tardia, ataxia troncal, miocardioatía y dm (sintomas cerebelosos y marcada disminución de niveles de vit e bajo 2,5 mg/dl) Enf refsum: enfermedad peroxisomal rara que cursa con polineuropatia periférica, retinosis pignemtaria,, anosmia, oacidad corneal, alteraciones cutaneas y oseas. Xantomatosis cerebrotendinosa: disfunción neurológica progresiva, compormiso fx cerebral demensia y enfermedades psiquiatricas, cataratas y xantomatosis( depositos de lipidos en la piel). Ataxia oculomotora tipo 1 : conocida como ataxia de aparición temprana e hipoalbuminemia. Lo ppal es la apraxia oculomotora. + hipercolesterolemia, RM y atrofia cerebelar y neuropatia motora axonal. Ataxia oculomotora tipo 2: similar a AT con alfafeto proteina elevada pero de aparición mas tardía ( años) ataxia mas sintomas coreicos. Sd cockayne: degeneración progresiva multisitemica y envejecimiento prematuro. Muy rara ( 180 en el mundo) tipo I: a partir del año tipo II congénito. Xeroderma pigmentoso: fotosensibilidad cambios pigmentarios , tu malignos, hipersensibilidad a radiación. Met sales biliares. Sd. Joubert: ( CONGENITA DEL DESARROLLO)hipoplasia cerebelar, hipotomia, patron respiratorio irregular, alteracion oculomotora y RDSM. FRDA- Oculomotora tipo 1 no son readiosensibles. Agamaglobulinemia ligada al x, Anemoa de fanconi, Nijmegen: radiosensibles. FRDA Mitocondriales. Defector de reparación de ADN Congénitas del desarrollo Vit E Abetalipoproteinemia E. Refsum. Xantomatosis cerebrotendinosas Metabólicas. Ideopáticas

12 DESCRUBRIMIENTO DE ATAXIA TELANGIECTASIA

13 EvoluciÓn histórica de AT
Primer reporte de AT Inmuno-deficiencia por AT Hipersensi-bilidad in vitro Defectos Cx en AT Identificación NBS1 + sustratos de ATM (p53) AT Entidad DG Radiosen-sibilidad En AT Prevalencia de vida para CA 10-30% Clonaciónde gen ATM Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

14 EvoluciÓn histórica de AT
ATM regula Fase S Rol de ATM en vigilancia genómica Mecanismos de activación de ATM MRE 11: gen defectuoso en AT-like disorder ATM activada por autofosforilación ATM : Barrera Anti- Cancer DSBs: double strand breaks. AT: Es un paradigma para entender la predisposición al cáncer y los trastornos neurodegenerativos. papel central en la comprensión de la respuesta del daño en el ADN, traducción del daño y ciclo celular. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

15 ASPECTOS CLÍNICOS

16 Ataxia telangiectasia síndrome de louis bar
Ataxia Autosómica Resesiva mas común después de FDRA y la mas común en la infancia. Lesión: gen ATM cromosoma 11q22-23. Prevalencia: 1-2,5/ Mayoritariamente mutaciones hipomórficas: presentación no clásica. Edad de inicio: 1-4 años. Esperanza de vida: Adolescencia ( formas severas) Mayoría: 25 años/ reportes de casos años. Herencia Autosómica resesiva: los padres son portadores obligados de la mutación del gen ATM ( 25% afectado, 50% portador, 25% no portador) Presentación atipica: mas leve, mas tardía, mayores expectativas de vida media, menor inestabilidad cromosómica y menor radiosensibilidad. Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment: Susan Perlman, Sara Becker-Catania, and Richard A. Gatti

17 Ataxia telangiectasia síndrome de louis bar
Características: Degeneración Neuronal Progresiva. Telangiectasias auriculares y esclerótica. Inmunodeficiencia. 30% cels T + Igs ( E y G: 80%; A: 60%) IgM: levada +/- ; Timo pequeño. Hipersensibilidad a radiación ionizante. Predisposición al cáncer ( Riesgo = 40%): leucemias LLA y linfomas = 85% Degeneración neuronal progresiva: RDSM/ inestabilidad y ataxia desde tronco a periferia (mejoria transitoria por 4 años y desaceleración por curva de desarrollo infantil). A los 10 años la mayoria está en silla de ruedas./ el predominio es cerebelar pero se hace extensivo al resto del SNC sistema inmunológico son comunes y altamente variables; típicamente se demuestran defectos estructurales y funcionales de las células T, además de deficiencias selectivas de inmunoglobulinas, raramente progresiva, Otras manifestaciones: DM, envejecimiento prematuro, CÁNCER: en pacientes con AT el riego es aproximadamente 40%. El 85% de ellos serán leucemias y linfomas. La leucemia linfocítica aguda de células T es la leucemia más frecuente en estos pacientes. Otras son cáncer ovárico, mama, gástrico, hepatocelular y melanoma. Presentación atipica: mas leve, mas tardía, mayores expectativas de vida media, menor inestabilidad cromosómica y menor radiosensibilidad. La inteligencia puede ser normal: gralmente puntean mal por área manual. Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment: Susan Perlman, Sara Becker-Catania, and Richard A. Gatti

18 Eval endocrino + Gastro: TALLA BAJA
Peso 15,3 kg ( -3,5 D.E.); Talla 109 cm ( -2,7 D.E); IMC: 12,9 (-2,3 D.E): Eval endocrino + Gastro: TALLA BAJA Rx torax TAC torax. Espirometria. Eval equipo BRP:Daño pulmonar crónico con alteración ventilatoria restrictiva severa y obstructiva que mejora con B2 ORL: OMC Izq en resolución Eco abd: normal Eco cardio: normal Ev. Fonoaudiológica: Déficit de lenguaje leve con disartria atáxica 27/03/2012: ( IgA: 1.0; IgE: <1.0; IgG: 655 mg/dl; IgM: 216 mg/dl) 09/04/2012: ( IgA: 0,0; IgG: 496; IgM: 194; IgE: <1) Crecimiento: ATM correlacionada con el inicio de la traducción insilina- fallas en metabolimo, factores de crecimiento, Evalación psicomética: déficit cognitivo leve ( CI:65) armónico.

19 ASPECTOS MOLECULARES

20 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE ATM: Serin protein quinasa atm
Proteína quinasa ( fosfoproteina nuclear locus cromosómico 11q22.3) es una enzima que modifica otras proteínas (sustratos), mediante fosforilación, y por tanto activándolas o desactivándolas. FX: cascada de respuesta ante una señal química celular; puente entre un segundo mensajero ( AMPc); activación o desactivación de factores de transcripción Dímero es una proteína compuesta por dos subunidade. HISTONAS. Las histonas son proteínas globulares, de baja masa molecular, muy conservadas evolutivamente entre los eucariotas y en algunos procariotas. Forman la cromatina junto con el ADN, sobre la base de unas unidades conocidas como nucleosomas. Esqema de ATM: miembro de la fosfoinositil 3 kinasa (PI3K) reclacionada a la familia de Kinasa PiKK, contiene un dominio FAT un dominio kinasa, y un dominio FATC. En ella existen 3 sitios de autofosforilación bien identificados ( ser 367; ser 1893; ser 1981). 3 fosfatasas están implicadas en la activación de ATM ( PP2A; PP5 and WIP1). Posee un dominio terminal donde se unen otros sustratos que permiten el acoplamiento al DNA SBS ( sustrato binding sites). En este dominio FATC se liga al tip60 produciendo modificaciones importantes para la activación de la proteina. ATM posee mas de 700 sustratos Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

21 COMPLEJO MRN EN DNA DAÑADO
PUENTES ENTRE ADN ROTO Y COMPLEJO MRN. El complejo MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) actúa como un sensor de de ADN de doble hebra cuando se rompe, formando una unión como un MR heterotetrámero. MRE11 une los extremos de ADN junto con la región ATPasa-dominio de RAD50, mientras que regiones de RAD50 llevar a los dos extremos en una estructura tipo puente, ayudado por las regiones de gancho (Cys-X-X-Cys) 61. La proteína (ATM) y proteínas de respuesta al daño del ADN, como mediador el mediador (MDC1) y γH2AX, posteriormente son contratados para romper el sitio. A y B representan Walker A y Walker B dominios. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

22 ACTIVACIÓN DE ATM Figura 1 | la activación de la ATM. es un proceso complejo que implica la relajación de la cromatina como consecuencia de un ADN de doble filamento roto (DSB: Double strand Breack) reclutamiento de MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) y también el reclutamiento de ATM a las regiones ruptura. ATM está parcialmente activa y fosforila a p53 y, posiblemente,otros sustratos. ATM está entonces reclutados en el sitio de la ruptura por el complejo MRN y fosforila miembros de los sustratos intermedios complejos, entre otros. El MRN parece ser un complejo no es esencial para esta señalización, pero en presencia de mutaciones hipomórficas en los miembros su complejo, se retrasa la señalización y/o se reduce. Un dímero ATM inactivo es monomerizado en respuesta a DSBs de ADN, y concomitantemente se produce una transfosforilación (Autofosforilación) se produce por lo menos en tres sitios: Ser367, Ser1893 y Ser1981. Fosfatasas también regulan la activación de ATM. La proteína fosfatasa 2A (PP2A) está constitucionalmente asociada con ATM, presumiblemente para asegurar que no sea inapropiadamente activada por autofosforilación. En presencia de DSBs de ADN, se disocia de PP2A de ATM y pierde su actividad, por lo tanto, minimizar el riesgo de la competencia entre fosforilación y la actividad de las fosfatasas. La fosfatasa WIP1 también es capaz de la eliminación de los fosfatos de los tres sitios de autofosforilación. PP5 elimina los fosfatos de ATM como parte del proceso de activación. La acetilación (Ac) también contribuye a la proceso de activación. El Tip60 acetiltransferasa es constitutivamente asociada con ATM, y en presencia de un DBS ADN se convierte en activa y acetila ATM en Lys3016 dentro del dominio C-terminal FATC. La mutación de Lys3016 regulación al alza ( up regulation) la actividad de ATM ante el ADN dañado, previene la monomerización de ATM e inhibe la cascada de señales por medio de la p53 y de la cinasa-2 (CHK2). XRCC4, el cofactor requerido de ADN ligasa 4 y de extremos no homólogos (NHEJ) se detectan en el lugar de después del reclutamiento de ATM. 53BP1, p53 la proteína de unión-1; MDC1, mediador del puesto de control de daño del ADN-proteína-1. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

23 ENSAMBLAJE DE PROTEINAS DE RESPUETA AL DAÑO EN DSB.
Figura 3 | ensamblaje de proteínas de respuesta al daño. El orden se ensamblaje se gatilla por la rotura en un porción especifica del DNSA que deja expuesto lugares escindidos por la rotura de la doble hebra.. un evento temprano en la respuesta al daño es la monomerización de la (ATM) adyacente a la ruptura por alguna forma de relajación de cromatina, seguido por la fosforilación de la histona H2AX. Un segundo substrato para ATM, mediador de puesto de control de daño del ADN-proteína-1 (MDC1), se une a γH2AX y actúa como un andamio o una plataforma para asegurar la retención del reconocimiento de la región de daño en el ADN-el daño y asegurar la reparación compleja en la cromatina. El MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) complejo se une a MDC1 a través de la NBS-1 (Nijmegen breackage síndrome-1) para la retención en la cromatina. La ubiquitina ligasa dedo anular de proteínas-8 (RNF8) también se reclutó a MDC1 y es entonces capaz de ubiquitylating H2AX para facilitar la acumulación de cáncer de mama proteína-1 susceptibilidad (BRCA1) y p53 proteína de unión-1 (53BP1) en el sitio de rotura. La mayoría de estas proteínas son fosforiladas por ATM. El consenso mínimo esencial secuencia de la fosforilación de ATM es Ser / Thr-Glu. La fosforilación también se ve influida por las secuencias de aminoácidos en el extremo N-terminal y C-terminales lados de la presente consenso sequence114, 115. P, la fosforilación, Ub, ubiquitinación. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

24 ACTIVACIÓN DE ATM Y CASCADA DE SEÑALES EN RESPUESTA A DNA DSB
Figura 4: Las señales en respuesta al DNA de doble hebra dañado, controlan una serie de procesos , incluyendo el checkpoint celular, reparación del ADN, eventos transcripcionales y de traslocacion, y eventos apototicos. La ATM se activa por una serie de complejos eventos. La activación de ella es completa cuando interactúa al MRN con el sensor de DNA DSB. Ello provoca una serie de reacciones de fosforilacion sobre diversos sustratos incluyendo el NBS1. La fosforilación del NSB1 actúa como un adaptador de para la fosforiación de sustratos ATM dependientes, incluyendo la proteína estabilizadora de cromosomas ( SMC1: Structural mantainance of chromosomes protein 1). Es notorio como en el control de los procesos específicos, como por ejemplo el checkpoint de la G1-S, donde es una mediadora de la fosforilación de diversas proteínas que asegurar a la regulación del control. En el control ( checkpoint) de la G1-s la ATM fosforila la proteína p53en diversos sitios constituyendo un punto relevante en el proceso. La estabilización de la p53 también es modulada por la acción de fosforilación que la ATM hace sobre otros mediadodes como la CHK2 ( check point kinase); MDM2 equivalente a la HDM2 en humanos y la MDMX. La fosforilación de la MDM2 permite la disminuir la afinidad por p53previniendo su unibiqualitation ( modificación postraduccional de la proteína d¡para su degradación) y su degradación proteosomal, contribuyendo asi a su estabilización. La regulación de la MDMX es aun mas compleja. En respuesta al DNA dañado ATM fosforila a MDMX mediante un mediador la CHECK2. Ambos procesos de fosforilación llevan a la degradación de MDMX y a la estabilización de la p53. El esquema muestra como la p53 es estabilizada por la ATM mediante una serie de modificaciones cascada. Lo mismo es aplicable a las fases S; G2-M y proceso de reparación celular. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

25 ATM: PROTEINA NUCLEAR Y CITOPLASMÁTICA.
ATM: proteina ppalmente nuclear. Que responde al DNA DSBs. Tb existe una forma citoplasmática ( 10-20%) que se encuentra asociada a peroxisomas ( organelos encargados de B oxidación de ac grasos y desintoxicación) y endosomas (endocitosis y enrutamiento de receptores de mb y otras moleculas.) La mutación está relacionada a fallas en canales de calcio; defectos en el circuito de señales y procesos relacionados a factores de crecimiento, metabolismo oxidativo o proteinas relacionadas a protección de enfermedades metabólicas. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

26 ATM y estabilidad genómica.
The ATM Gene and Ataxia Telangiectasia; ANTICANCER RESEARCH 28: (2008)

27 Características de AT Carácterística AT ATLD Sd. Nijmegen
Proteína dfectuosa ATM MRE11 NBS1 Aparición síntomas Infancia Primera decada Progresión rápida Lenta Defecto neurológico Atrofia cerebelar Microcefália. Apraxia oculomotora + - inmunideficiencia Telangiectasias Alfa fetoproteína Elevada Normal Los signos clínicos más destacados de AT son la neurodegeneración progresiva y la alta incidencia (30%) de tumores linfoides.

28 Características de AT Característica AT ATLD Sd. Nijmegen
Defectos del crecimiento - + Radiosensibilidad +++ Defectos en Checkpoint del ciclo celular Defectos en reparación de DNA defectuoso ? Inestabilidad cromosómica Predisposición a cancer.

29 ESTUDIOS DIAGNÓSTICOs

30 Estudios diagnósticos
Alfatoproteínas: 95% > a 10 ng /dl. Inmunoblotting: AT > 90% ATM indetectable. 10% trazas. 1% sin act kinasa. Alfa fetoproteína: la concentración puede er elevada en niños normales hasta los 24 meses. La alfa-fetoproteína (AFP) es unaproteína que normalmente se produce en el feto en desarrollo. cuando aparece en adultos sirve como marcador tumoral. Inmunobloting: para ver si ATM está presente en las células. Figura: Inmunoboltting para evaluar los niveles de proteína en ATM extractos nucleares de células linfoblastoides. (A) Autorradiograma desarrollado con el anticuerpo a la proteína ATM. Las pistas 2, 5, 7 y 9 son A-T pacientes. (B) Gel de carga de control, la misma mancha desarrollada con el anticuerpo a hMre11. (C) La densitometría semicuantitativo de bandas en la mancha se muestra en (A). Fiura 2: formas heterocigotas. Molecular pathology of ataxia telangiectasia: J Clin Pathol :

31 estudios diagnósticos
CSA: Ensayo de Supervivencia de Colonias. Ensayo in vitro de celulas linfoblastoides. Anormal en 99% de personas con mutación ATM identificable. ENSAYO DE SUPERVIVENCIA DE COLONIAS. supervivencia <21% se consideran sensibles a la radiación, los de arriba del 36% son normales. Aproximadamente el 7% los pacientes anotar en un rango intermedio en las pruebas sólo a 1 Gy, sin embargo, en 1,5 y 2 Gy son también radiosensitive.9 Foto (abajo a la derecha) muestra los efectos de las dosis convencionales de radioterapia a un paciente con linfoma de AT. 21% Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

32 estudios diagnósticos
Actividad ATM Kinasa. Celulas linfoides irradiadas Medición de sustratos fosforilados: P53 serina15. ATM serina1981. SMC1-serina957. La actividad kinasa está considerablemente disminuida en pacientes con ATM “ muerta” Análisis cromosómico: Translocación Cx 7;14: 5-15% Fragilidad cromosómica: Linfocitos AT + PHA / 72 hrs. Ruputura frecuente: 14 q11, 14q32. Actividad ATM kinasa: puede ser evaluada mediante inmunoblotting PHA: fitohemaglutinina más de 10% de las mitosis poseen reordenamientos en 7p14, 7q35, 14q11, (donde se localizan los genes de los receptores T, superfamilia de las inmunoglobulinas) ó 14q32. Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

33 estudios de genética molecular
Gen ATM: único asociado a AT. Metodos clínicos: Analisis de secuencia: Detección > 95% de mutaciónes. Analisis de linkaje: Especificidad cercana al 100% Métodos de investigación: Análisis directo de DNA. Análisis de haplotipos étnicos. Analisis de secuencia: pierde especificidad en mutaciones intronicas y deleciones heterocigotas. Dificultad para distinguir polimorfismos. Analisis de linkaje: de valor para identificar miembros familiares con riesgo. Especificidad cercana al 100% Los familiares tienen un reisgo mas elevado de padecer cancer y radiosensibilidad: ( 4 veces pb gral) No hay correlaciones genotipo fenotipo estadisticamente significativas: se han visto ciertos mutaciones especificas asociadas a mayor o menor esperanza de vida. DG prenatal: por AMNIOCENTESIS Y ESTUDIO DE LÍQUIDO entre semanas de gestación. O muestras de vellosidad coriónica entre 10 y 12 sem. Celulas se someten a estudio de fragilidad cromosómica Confirmación diagnóstica. Detección de portadores. Diagnóstico prenatal Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

34 estudios diagnósticos
INMUNOHISTOQIMICA RNM La inmunohistoquímica del cerebelo en un paciente con AT mostrando el agotamiento y la dismorfología de Purkinje células, con pérdida de arborización secundaria y terciaria. Dos células de Purkinje ectópicos son visibles (flechas). (Ampliación original    200x) RNM Sd atáxico: atrofia cerebelosa. Dg a partir de los 7 años, antes puede ser normal. Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

35 diagnóstico GENÉTICO MOLECULAR ATM > Traza + CSA Normal Excluye DG AT ATM normal + CSA anormal ACTIVIDAD KINASA INMUNOBLOTTING / CSA AFP/ACE/ CARIOGRAMA / LDH/Igs / P bioquimico/ Eco abd /TAC o RNM cerebral/ Rx o TAC torax. EXS COMPLEMENTARIOS. Clínico: sint + signos+ evaluación multidisciplinaria. ACE: AG carcinoembrionario. RNM: atrofia cerebral y cerebelosa aparece aprox a los 7 años de edad en conjunto a deplesión de cels de purkinge y de granulos celulares. Ataxia cerebelar/Telagiectasias/Apraxia oculomotora/ Infecciones sinopulmonares. CLÍNICO British Medical Bulletin 2007; 81-82

36 TRATAMIENTO

37 Suplementos vitaminicos:
tratamiento Neurodegeneración: Sin estudios que demuestren cura o desaceleren la progresión. Tratamiento sintomático: L-DOPA, Anticolinérgicos. Equilibrio: amantadina, fluoxetina, bupropión. Temblor: B-bloqueo, Gabapentina, CNZ Inmunodeficiencia: Evaluación sinopulmonar periódica. Función pulmonar. Evitar exposición Rx. Uso antibiótico según agente específico. ¿ profilactico? IGIV: en caso de infecciones recurrentes. Esteroides: Efectos a corto plazo. Riesgo > beneficio. Suplementos vitaminicos: B12; E Sin evidencia para AT. Nowak-wegrzyn et al 2001: la frecuencia y severidad de las infecciones parece estar mas relacionada con el estado nutricional que con el estatus inmunológico. Aquellos con infecciones recurrentes pueden beneficiarse con IGIV pero no tiene mayor impacto en sobrevida. Anticolinergicos: babeo IGIV: reemplaza temporalmente la deficiencia de Igs endógenas. Debe administrarse EV en centro en centro hospitalario o dispositivos avanzados con infusión lenta de 2-4 hrs. Los pacientes siguen con infecciones pero menos frecuentes y menos severas. 7 pacientes sometidos a evaluación neurologica escala SARA (Escala para la Evaluación y Calificación de ataxia ) 3-4 mostraron mejoria significativa en los items tras recibir dos ciclos de 20 dias betametasona en dosis entre mrs/ kg / dia. Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

38 Vacunación en inmunodeficiencias.
Sd: hiper IgM (Sme. hIgm): indicación absoluta de GGIV. síndrome hiper Igm (sme. hIgm): Define a un grupo de inmunodeficiencias que se caracterizan por presentar niveles elevados o normales de IgM y bajos niveles séricos de IgG, IgA e IgE. Pueden presentar compromiso celular. Tienen indicación absoluta de GGEV sustitutiva. Tabla 1: con GGIV. Tabla 2: en grupos especiales de pacientes con inmunodeficiencia. Tabla 3 : según patología. Arch Argent Pediatr 2010;108(5):

39 Tratamientos complementarios.
Antitumorales Tratamientos complementarios. Radioterapia mínima. Elección de QMT-RT con el menor daño tisular. Elección QMT que produscan el menor debilitamiento muscular. T. Ocupacional/ KNT/Fisiatra. Soporte Nutricional. Apoyo Psicológico. Consejo genético. Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

40 Terapias potenciales MYOINOSITOL en sistema inmune y neurodegeneración: Met. Fosfolipidos y Fx en sistema de señales y MB cel. Evaluación de ROS mitocondrial: Terapia metabólica. ANTIOXIDANTES: H. JHONS HOPKINS Antioxidante + Inhibhidor PARP Sin resultados conluyentes Isoindolina (CTMIO): Reduce muerte en red de purkinge y favorece dendritogénesis en ratas ATM -/- Retrasa linfomas Timicos/ reduce e. Oxidativo. No hay cada curativo para la degeneración, inmunodficiencia ni predisposicion a CA. Myoinositol: en fibroblastos se vio baja concentraciones de mioinositol, repercutiendo en el metabolismo fosfolipidico y por ende en los procesos de señalización celular y membrana. Podria presentar mejorias en las deficiencias del sistema inmune. EL ENE FUE MUY PEQUEÑO Y PODRIA SER APLICABLE SOLO A ALGUNOS FENOTIPOS. ROS : especies reactivas al oxigeno: aumento de ROS > estrés oxidativo > apoptosis linfocitica y cerebelar. APROBACIÓN FDA ?? ANTIOXIDANTES: inibicion de stres oxidativo es necesario para renovación hematopoyetica. ATM no está claro como incide en el aumento del stres oxidatico pero se sospecha que es por que interfiere en expresion génica de prot miticondriales. Por lo tanto un enfoque es administración exogena de antioxidantes. Combinación de antioxidantes e inhibidor de oxidacióin ( PARP: POLI ADN RIBOSA POLIMERASA) en estudio en 20 sujetos . No se vio diferencias significativas en FX pulmonar, ni inmunologia en 9 meses) Isoindolina (CTMIO): antioxidantemejor respuesta neuroconductual de ratas. Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

41 Terapias potenciales Terapias genéticas:
Corrección del gen ATM por lectura de codones de terminación prematura. Correción 5-10% ATM: cambio de fenotipo. ATM: la proteina tiene mas de 500 mutaciones reconocibles en la región de codificación, dando origen a proteinas truncadas. Se ha visto que correciones en el 5-10% de la proteina es considerable para cambiar el fenotipo y por ende la evolución clínica. existe un cambio en la region de empalme de la lectura, mediada por atbo. Aminoglucósidos, Gentamicia. Y se observa mayor activación de ATM y de sustratos en lac adena de señal en la que participa. Hay que ver muchos impedimentos partiendo por como pasar la barrera Hematoencefñalica con los Aminoglucósidos. Aminoglicosidos: actuan a nivel de los ribososmas unidad 30 afectando la síntesis proteica. El grafico muestra mutaciones por splicing (empalme) de ATM. AMO: A: cambia el sitio de empalme suprimiendo lectura de los ultimos 64 nucleótidos del exon 55. B: amo elimina 22 nucleotidos del exon 8 C. La mutación incluye 112 nucleotidos en una región AMO-A y AMO-D provocan un bloqueo para restituir la lectura normal. Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

42 Plan de tratamiento Evaluación Broncopulmonar:
Reajuste de O2 domiciliario Tratamiento B2. Profilaxis antibiótica. Reahilitación kinésica: KNT-Respiratoria. KNT- Motora. Reajuste esquema de Gamablobulina IV: 7,25-12 grs / dósis única. Frecuencia de acuerdo a controles seriados de Igs. Escuela con proyecto de integración en jornadas progresivas. Psicoterapia. Contol periódico: Neurologia Infantil, Broncopulmonar, ORL, Endocrino.

43 FIN

44 referencias Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer. Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment: Susan Perlman, Sara Becker-Catania, and Richard A. Gatti. The ATM Gene and Ataxia Telangiectasia; ANTICANCER RESEARCH 28: (2008). Molecular pathology of ataxia telangiectasia: J Clin Pathol : Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147