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ATAXIA TELANGIECTASIA Dr. Esteban Gutiérrez G. Becado de Psiquiatría de Niños y Adolescentes. Universidad de Chile. Tutora: Dra. Patricia Parra V. Neurologa.

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1 ATAXIA TELANGIECTASIA Dr. Esteban Gutiérrez G. Becado de Psiquiatría de Niños y Adolescentes. Universidad de Chile. Tutora: Dra. Patricia Parra V. Neurologa Infantil. HSBA

2 0 – 1 año 1º- 2ºaño 3año 4º año 5-6º año7º año RNPT: 36 sem. Peso:3.060 kgr. Talla:47 cms. Apgar 9/9 CC: ¿? SBO-R NAC a repetición Neumonía grave ( Hosp. Copiapó) Hospital Roberto del Rio DG: Ataxia Telangiectasia DPCr. Control Hosp. Copiapó HSBA MC: evaluación multidisciplinaria/ estudio etiológico. Sostén cefálico 10 m Sedestación 11-12m Marcha 18 m Primeras palabras 2 años Frases 3 años Retiro de escuela por NAC J.C.C 7 años 4 meses Hijo 1º/2. Hna. sana. EXS: Igs Cariograma con fragilidad. P Alfa feto proteína: 45,9 Ag. Carcinoembrionario: 1,34 N Exs grales. Gases venosos. TAC torax: atelectasia Eco abdominal. Rx torax. Evaluación multidisciplinaria: broncopulmonar. Inmunología. Infectología. Cardiología/ eco cardio ORL Evaluación psicométrica. Endocrinología Gastroenterologia. Fonoaudiólogo.

3 Ataxia de Tronco. Disdiadococinecia. Apraxia oculomotora. Aumento base de sustentación. Marcha inestable. Descomposición del giro. Tandem (+) Dismetría. VIDEO

4 Peso 15,3 kg ( -3,5 D.E.) Talla 109 cm. ( -2,7 D.E) IMC: 12,9 (-2,3 D.E) CC: 49,5 cm (pc 10 ). Piel: morena, mucosas rosadas, con telangectasias en pabellon auricular. Cabeza: normocraneo, Adenopatías (-) rasgos armónicos simétricos. Tórax: expansion pulmonar conservada, MP ( +) disminuido hacia bases con estertores gruesos que se movilizan con tos. Tos productiva con espectoración serosa. RR 2T SS. Columna: sin fosita pilonidal; simétrica. Abdomen: BDI sin visceromegalia. Genitales: testiculos en escroto. Fosa pilonidal ( -). Extremidades: moviles, sin edema, pulsos presentes EXÁMEN FÍSICO GENERAL

5 EXÁMEN NEUROLÓGICO Gral: enflaquecido, aspecto inferior a la edad, Vigil, reactivo, conectado al medio, contacto ocular presente con intención comununicativa, manipula objetos con lateralidad definida a derecha. Lenguaje: comprende órdenes, posee lenguaje expresivo con articulación poco clara. Pares craneales: movimiento oculomotor presentes; apraxia ocular, fondo de ojo: rojo pupilar, pupilas isocóricas, reactivas; reacciona ante el sonido; reflejo de deglución presente, sin faciculaciones en lengua. Facie simétrica XI: elevación de hombros (+)

6 EXÁMEN NEUROLÓGICO Motor: postura en sedestación con bamboleo; ataxia de tronco, existen movimientos de lateralización cefálica; movilidad activa, sin contracturas. Hipotonía axial, fuerza simetricamente conservada. Marcha con aumento de base de sustentación, atáxica y descomposición del giro. P. Cerebelosas: dismetría, disdiadococinecia, temblor de intención. Sensibilidad: retira simétricamente ante el estímulo. Reflejos: reflejos arcaicos (-) ROT: presentes, vivos y simétricos, sin difusión Cutáneo abdominales presentes. Plantar flexor bilateral.

7 SINDROMÁTICO: Sd Cerebeloso. Discapacidad Intelectual leve. LOCALIZATORIO: Multisitémico DIAGNÓSTICOS: ETIOLÓGICO: Ataxia Telangiectasia. GENERALES: Inmunodeficiencia Primaria. Daño Pulmonar Crónico O2 requirente. Talla Baja. OMC Oido Izquierdo en resolución.

8 ATAXIA TELANGIECTASIA GENERALIDADES. CLASIFICACIÓN DE LAS ATAXIAS. DESCUBRIMIENTO DE AT ASPECTOS CLÍNICOS DE AT. ASPECTOS MOLECULARES. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS. TRATAMIENTO.

9 ATAXIA A : negativo o sin TAXIA: orden Sindrome de desequilibrio o inestabilidad de la marcha y disminución en grados variables de la capacidad de coordinción de movimientos.

10 CLASIFICACIÓN ATAXIA AGUDA CRÓNICA PROGRESIVAESTÁTICA

11 ATAXIA CRÓNICA Autosómica Dominante Autosómica Resesivas (ARCA) Ligadas al X No Progresivas Progresivas Intermitentes. Metabólicas. Defector de reparación de ADN Ideopáticas Mitocondriales. Congénitas del desarrollo FRDA Vit E Abetalipoproteinemia E. Refsum. Xantomatosis cerebrotendinosas Ataxia telangiectasia Ataxia oculomotora tipo 1 y 2 Sd Cockayne. Xeroderma pigmentosos

12 DESCRUBRIMIENTO DE ATAXIA TELANGIECTASIA

13 Primer reporte de AT Inmuno- deficiencia por AT Hipersensi- bilidad in vitro Defectos Cx en AT Identificación NBS1 + sustratos de ATM (p53) Radiosen- sibilidad En AT Prevalencia de vida para CA 10-30% Clonaciónde gen ATM AT Entidad DG EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE AT Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

14 ATM activada por autofosforilación Rol de ATM en vigilancia genómica Mecanismos de activación de ATM ATM : Barrera Anti- Cancer ATM regula Fase S MRE 11: gen defectuoso en AT-like disorder EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE AT Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

15 ASPECTOS CLÍNICOS

16 Ataxia Autosómica Resesiva mas común después de FDRA y la mas común en la infancia. Lesión: gen ATM cromosoma 11q Prevalencia: 1-2,5/ Mayoritariamente mutaciones hipomórficas: presentación no clásica. Edad de inicio: 1-4 años. Esperanza de vida: Adolescencia ( formas severas) Mayoría: 25 años/ reportes de casos años. ATAXIA TELANGIECTASIA SÍNDROME DE LOUIS BAR Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment: Susan Perlman, Sara Becker-Catania, and Richard A. Gatti

17 Características: Degeneración Neuronal Progresiva. Telangiectasias auriculares y esclerótica. Inmunodeficiencia. 30% cels T + Igs ( E y G: 80%; A: 60%) IgM: levada +/- ; Timo pequeño. Hipersensibilidad a radiación ionizante. Predisposición al cáncer ( Riesgo = 40%): leucemias LLA y linfomas = 85% ATAXIA TELANGIECTASIA SÍNDROME DE LOUIS BAR Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment: Susan Perlman, Sara Becker-Catania, and Richard A. Gatti

18 Peso 15,3 kg ( -3,5 D.E.); Talla 109 cm ( -2,7 D.E); IMC: 12,9 (-2,3 D.E): Eval endocrino + Gastro: TALLA BAJA Rx torax TAC torax. Espirometria. Eval equipo BRP:Daño pulmonar crónico con alteración ventilatoria restrictiva severa y obstructiva que mejora con B2 ORL: OMC Izq en resolución Ev. Fonoaudiológica: Déficit de lenguaje leve con disartria atáxica 27/03/2012: ( IgA: 1.0; IgE: <1.0; IgG: 655 mg/dl; IgM: 216 mg/dl) 09/04/2012: ( IgA: 0,0; IgG: 496; IgM: 194; IgE: <1) Eco abd: normal Eco cardio: normal Evalación psicomética: déficit cognitivo leve ( CI:65) armónico.

19 ASPECTOS MOLECULARES

20 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE ATM: SERIN PROTEIN QUINASA ATM Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

21 COMPLEJO MRN EN DNA DAÑADO Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

22 ACTIVACIÓN DE ATM Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

23 ENSAMBLAJE DE PROTEINAS DE RESPUETA AL DAÑO EN DSB. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

24 ACTIVACIÓN DE ATM Y CASCADA DE SEÑALES EN RESPUESTA A DNA DSB Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

25 ATM: PROTEINA NUCLEAR Y CITOPLASMÁTICA. Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer

26 ATM Y ESTABILIDAD GENÓMICA. The ATM Gene and Ataxia Telangiectasia; ANTICANCER RESEARCH 28: (2008)

27 CARACTERÍSTICAS DE AT CarácterísticaATATLDSd. Nijmegen Proteína dfectuosaATMMRE11NBS1 Aparición síntomasInfanciaPrimera decada Infancia ProgresiónrápidaLentarápida Defecto neurológicoAtrofia cerebelar Microcefália. Apraxia oculomotora++- inmunideficiencia+-- Telangiectasias+-- Alfa fetoproteínaElevadaNormal

28 CaracterísticaATATLDSd. Nijmegen Defectos del crecimiento--+ Radiosensibilidad+++++ Defectos en Checkpoint del ciclo celular +++ Defectos en reparación de DNA defectuoso +?+ Inestabilidad cromosómica +++ Predisposición a cancer.+-+ CARACTERÍSTICAS DE AT

29 ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

30 Alfatoproteínas: 95% > a 10 ng /dl. Inmunoblotting: AT > 90% ATM indetectable. 10% trazas. 1% sin act kinasa. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Molecular pathology of ataxia telangiectasia: J Clin Pathol :

31 CSA: Ensayo de Supervivencia de Colonias. Ensayo in vitro de celulas linfoblastoides. Anormal en 99% de personas con mutación ATM identificable. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS 21% Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment ; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

32 Actividad ATM Kinasa. Celulas linfoides irradiadas Medición de sustratos fosforilados: P53 serina15. ATM serina1981. SMC1-serina957. La actividad kinasa está considerablemente disminuida en pacientes con ATM muerta Análisis cromosómico: Translocación Cx 7;14: 5-15% Fragilidad cromosómica: Linfocitos AT + PHA / 72 hrs. Ruputura frecuente: 14 q11, 14q32. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment ; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

33 Gen ATM: único asociado a AT. Metodos clínicos: Analisis de secuencia: Detección > 95% de mutaciónes. Analisis de linkaje: Especificidad cercana al 100% Métodos de investigación: Análisis directo de DNA. Análisis de haplotipos étnicos. ESTUDIOS DE GENÉTICA MOLECULAR Confirmación diagnóstica. Detección de portadores. Diagnóstico prenatal Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment ; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

34 ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS INMUNOHISTOQIMICA RNM Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment ; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp

35 DIAGNÓSTICO EXS COMPLEMENTARIOS. CLÍNICO INMUNOBLOTTING / CSA ATM > Traza + CSA Normal Excluye DG AT ACTIVIDAD KINASA GENÉTICO MOLECULAR AFP/ACE/ CARIOGRAMA / LDH/Igs / P bioquimico/ Eco abd /TAC o RNM cerebral/ Rx o TAC torax. ATM normal + CSA anormal British Medical Bulletin 2007; Ataxia cerebelar/Telagiectasias/Apraxia oculomotora/ Infecciones sinopulmonares.

36 TRATAMIENTO

37 Neurodegeneración : Sin estudios que demuestren cura o desaceleren la progresión. Tratamiento sintomático: L-DOPA, Anticolinérgicos. Equilibrio: amantadina, fluoxetina, bupropión. Temblor: B-bloqueo, Gabapentina, CNZ TRATAMIENTO Inmunodeficiencia: Evaluación sinopulmonar periódica. Función pulmonar. Evitar exposición Rx. Uso antibiótico según agente específico. ¿ profilactico? IGIV: en caso de infecciones recurrentes. Esteroides: Efectos a corto plazo. Riesgo > beneficio. Suplementos vitaminicos: B12; E Sin evidencia para AT. Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

38 VACUNACIÓN EN INMUNODEFICIENCIAS. Sd: hiper IgM (Sme. hIgm): indicación absoluta de GGIV. Arch Argent Pediatr 2010;108(5):

39 Radioterapia mínima. Elección de QMT-RT con el menor daño tisular. Elección QMT que produscan el menor debilitamiento muscular. T. Ocupacional/ KNT/Fisiatra. Soporte Nutricional. Apoyo Psicológico. Consejo genético. Antitumorales Tratamientos complementarios. TRATAMIENTO Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

40 MYOINOSITOL en sistema inmune y neurodegeneración: Met. Fosfolipidos y Fx en sistema de señales y MB cel. Evaluación de ROS mitocondrial: Terapia metabólica. TERAPIAS POTENCIALES ANTIOXIDANTES: H. JHONS HOPKINS Antioxidante + Inhibhidor PARP Sin resultados conluyentes Isoindolina (CTMIO): Reduce muerte en red de purkinge y favorece dendritogénesis en ratas ATM -/- Retrasa linfomas Timicos/ reduce e. Oxidativo. Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

41 Terapias genéticas: Corrección del gen ATM por lectura de codones de terminación prematura. Correción 5-10% ATM: cambio de fenotipo. TERAPIAS POTENCIALES Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147

42 Evaluación Broncopulmonar: Reajuste de O2 domiciliario Tratamiento B2. Profilaxis antibiótica. Reahilitación kinésica: KNT-Respiratoria. KNT- Motora. PLAN DE TRATAMIENTO Reajuste esquema de Gamablobulina IV: 7,25-12 grs / dósis única. Frecuencia de acuerdo a controles seriados de Igs. Escuela con proyecto de integración en jornadas progresivas. Psicoterapia. Contol periódico: Neurologia Infantil, Broncopulmonar, ORL, Endocrino.

43 FIN

44 REFERENCIAS Martin F. Lavin; Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell signalling and cancer. Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment: Susan Perlman, Sara Becker-Catania, and Richard A. Gatti. The ATM Gene and Ataxia Telangiectasia; ANTICANCER RESEARCH 28: (2008). Molecular pathology of ataxia telangiectasia: J Clin Pathol : Ataxia-Telangiectasia: Diagnosis and Treatment ; Seminars in Pediatric Neurology, Vol 10, No 3 (September), 2003: pp Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia-telangiectasia; British Medical Bulletin 2007; 81 and 82: 129–147


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