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Dr. Paúl Tejada Pérez Anestésicos Locales. Historia Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína1957 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida)1943 Eihorn, sintetiza.

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1 Dr. Paúl Tejada Pérez Anestésicos Locales

2 Historia Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína1957 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida)1943 Eihorn, sintetiza la Procaína1905 August Bier, administra cocaína en el espacio subaracnoideo.1898 Carl Koller, provee anestesia tópica en oftalmología con cocaína.1884 Albert Nieman, denomina Cocaína al alcaloide de la Coca1860 Gaedicke, separa un alcaloide de la Coca1855 Síntesis de la Bupivacaína1960

3 Historia Anestésicos Locales Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína1957 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida)1943 Eihorn, sintetiza la Procaína1905 August Bier, administra cocaína en el espacio subaracnoideo.1898 Carl Koller, provee anestesia tópica en oftalmología con cocaína.1884 Albert Nieman, denomina Cocaína al alcaloide de la Coca1860 Gaedicke, separa un alcaloide de la Coca1855 Síntesis de la Bupivacaína1960 Horlocker TT et al. Reg Anesthesia Pain Med 2002;27:562–7

4 Estructura Química Lipofílico Cadena Intermedia Hidrofílico Unión Anfipáticas Polar No Polar N Anestésicos Locales

5 Estructura Química Grupo Hidrofílico Aminas Terciarias y cuaternarias derivados del Amonio. Aminas Terciarias y cuaternarias derivados del Amonio. Derivados del Amonio, son Bases Débiles Derivados del Amonio, son Bases Débiles Pobre Solubilidad, es preparada como una Sal, Clorhidrato Pobre Solubilidad, es preparada como una Sal, Clorhidrato Tenemos formas (neutras) Bases, y (cargadas) Cationes. Tenemos formas (neutras) Bases, y (cargadas) Cationes. Función: asociarse a los canales del Sodio, interrupción Función: asociarse a los canales del Sodio, interrupción reversible de la actividad neural reversible de la actividad neural N Anestésicos Locales R N (base) + HCl R NH + (Sal) Cl R N (base) + HCl R NH + (Sal) Cl R NH + (catión) R N (base) + H + R NH + (catión) R N (base) + H +

6 Grupo Hidrofílico N Bupivacaína Mepivacaína N Anestésicos Locales Estructura Química

7 Grupo Hidrofílico Etidocaína Lidocaína Cadena intermedia N Anestésicos Locales Estructura Química

8 Grupo Hidrofílico Tonicaína Lidocaína N Anestésicos Locales: uso racional en obstetricia Estructura Química

9 Cadena intermedia Debe tener un largo de 3 a 7 Carbonos ó 6 –7 nm Debe tener un largo de 3 a 7 Carbonos ó 6 –7 nm Menor a 3 C, sin actividad de A.L. Menor a 3 C, sin actividad de A.L. Mayor a 7 C, pierde la potencia. Mayor a 7 C, pierde la potencia. Función, alineación del grupo Amino. Función, alineación del grupo Amino. Especie de correa, permitiendo la asociación de la amina Especie de correa, permitiendo la asociación de la amina Hidrofílica con el canal del Sodio y la Lipofílica se mantiene Hidrofílica con el canal del Sodio y la Lipofílica se mantiene dentro de la membrana. dentro de la membrana. Anestésicos Locales Estructura Química

10 Unión La cadena intermedia pudiese existir sin la Unión. La cadena intermedia pudiese existir sin la Unión. Mayor Citotoxicidad en aquellas moléculas sin unión Mayor Citotoxicidad en aquellas moléculas sin unión Ester, - COOH Ester, - COOH Amida, - NH 2 Amida, - NH 2 Unión, determina el tipo y sitio de metabolismo de los A.L. Unión, determina el tipo y sitio de metabolismo de los A.L. Anestésicos Locales Estructura Química

11 Unión Anestésicos Locales Estructura Química Anillo Tiofeno Articaína Amida - Ester

12 Grupo Lipofílico Ester, precursor es el Acido Benzoico. Ester, precursor es el Acido Benzoico. Amidas, precursor es la Anilina Amidas, precursor es la Anilina Importante en el paso a través de la membrana de la celular. Importante en el paso a través de la membrana de la celular. Liposolubilidad asociado a Potencia. Liposolubilidad asociado a Potencia. Liposolubilidad, Peso Molecular, Tamaño, velocidad de Liposolubilidad, Peso Molecular, Tamaño, velocidad de difusión difusión Anestésicos Locales Estructura Química

13 Grupo Lipofílico Procaína Tetracaína Anestésicos Locales Estructura Química

14 Esteres Procaína Procaína Tetracaína Tetracaína 2-Cloroprocaína 2-Cloroprocaína Benzocaína Benzocaína Anestésicos Locales Etidocaína Etidocaína Prilocaína Prilocaína Mepivacaína Mepivacaína Lidocaína Lidocaína Bupivacaína Bupivacaína Tonicaína Tonicaína Ropivacaína Ropivacaína Articaína Articaína Levobupivacaína Levobupivacaína Amidas COOHNH2 Clasificación Química

15 Esteres 2-Cloroprocaína Tetracaína Procaína Anestésicos Locales Clasificación Química

16 Amidas Lidocaína Etidocaína Mepivacaína Bupivacaína Prilocaína RopivacaínaPropil Butil Metil Anestésicos Locales Clasificación Química

17 Quiralidad Un carbono quiral, se describe como aquel cuyas 4 valencias están ocupadas por grupos químicos diferentes y con una orientación espacial determinada. A este átomo de carbono se le denomina carbono asimétrico y el átomo de carbono y sus sustituyentes grupo quiral Llamo a cualquier figura geométrica, o a un grupo quiral, y digo que tiene quiralidad, si su imagen reflejada en un espejo plano no puede superponerse sobre ella misma. Lord Kelvin (1893). Anestésicos Locales Estructura Química

18 Quiralidad Anestésicos Locales Estructura Química

19 S (-) Bupivacaína Levobupivacaína R (+) Bupivacaína Dextro Bupivacaína Anestésicos Locales Estructura Química Quiralidad

20 Quiralidad Establecida según la notación R ó S de Cahn, Ingold, Pregold Establecida según la notación R ó S de Cahn, Ingold, Pregoldda b c Pesos atómicos a, b, c, d a = mayor d = menor Derecha, Horario = R Izquierda, Anti-Horario = S C Anestésicos Locales Estructura Química

21 Quiralidad Por cada carbono asimétrico o grupo quiral existen dos Por cada carbono asimétrico o grupo quiral existen dos esteroisómeros que son imágenes especulares esteroisómeros que son imágenes especulares Los enantiómeros son esteroisómeros que son imágenes Los enantiómeros son esteroisómeros que son imágenes especulares y tienen las mismas propiedades químicas, pero especulares y tienen las mismas propiedades químicas, pero distintas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas distintas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas Anestésicos Locales Estructura Química Una mezcla racémica es aquella que contiene la misma Una mezcla racémica es aquella que contiene la misma cantidad de ambos enantiómeros. cantidad de ambos enantiómeros. S (-) Ropivacaína

22 Actividad óptica: Los enantiómeros pueden desviar la luz polarizada en un plano Los enantiómeros pueden desviar la luz polarizada en un plano (isómeros ópticos). (isómeros ópticos). Si es a la derecha D ó Dextrógiro (+) Si es a la izquierda L ó Levógiro (-) Anestésicos Locales Estructura Química

23 R S Unión proteínas plasmáticasInteracciones en Membrana Metabolismo Local Principale s ColateralesEfectos HepáticoRenal Farmacocinética Metabolismo Sistémico Farmacodinamia Nau C. Anesthesiology 2002; 97: Anestésicos Locales: uso racional en obstetricia Estructura Química – Actividad Clínica Enantiómero S pudiesen tener menor afinidad hacia fibras A Enantiómero S pudiesen tener menor afinidad hacia fibras A

24 Quiralidad S(-) Levobupivacaína R (+) Dextro Bupivacaína Anestésicos Locales Estructura Química Antagonismo Agonismo

25 Físico-Químicas No Físico-Químicas 1. Liposolubilidad 2. pKa 3. Unión a Proteínas 4. Peso Molecular. 1. Difusibilidad en los Tejidos 2. Vasoactiva inherente Anestésicos Locales Propiedades

26 1. Liposolubilidad Comparada con un solvente no polar, Coef. Aceite/agua. Comparada con un solvente no polar, Coef. Aceite/agua. Propiedad que permite atravesar tejidos y captación en la Propiedad que permite atravesar tejidos y captación en la membrana de la fibra nerviosa. membrana de la fibra nerviosa. Responsable de la potencia del A.L. Responsable de la potencia del A.L. Potencia in vitro vs Potencia in vivo. Potencia in vitro vs Potencia in vivo. Reside en el anillo aromático Reside en el anillo aromático Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas

27 1. Liposolubilidad Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas Agente Coef. Partición Potencia de Rango PotenciaRelativaLidocaina2.921 Mepivacaina0.821 Etidocaína1416- Bupivacaína Ropivacaína2.863 Levobupivacaína - - -

28 1. Liposolubilidad Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas

29 2. pKa pKa. Es aquel pH en donde existe 50% de la formas pKa. Es aquel pH en donde existe 50% de la formas ionizadas y 50% de formas no ionizadas ionizadas y 50% de formas no ionizadas pKa = pH + log [ Catión / Base ] pKa = pH + log [ Catión / Base ] Determina el tiempo de inicio del bloqueo de conducción. Determina el tiempo de inicio del bloqueo de conducción. pKa Alto pKa Alto pH = pKa + log [ Base / Catión ] pH = pKa + log [ Base / Catión ] CationesAniones Inicio Lento pKa Bajo pKa Bajo AnionesCationes Inicio Rápido Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas

30 2. pKa Puede afectarse por la temperatura Puede afectarse por la temperatura Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas Agente pKa (25ºC) Inicio 2-Cloroprocaína9.1Rápido Lidocaína7.8Rápido Bupivacaína8.1Intermedio Ropivacaína8.1Intermedio Levobupivacaína8.1Intermedio

31 pKa Liposolubilidad A Delta C Bupivacaína Ropivacaína Anestésicos Locales Propiedades y Actividad Clínica Capdevile X

32 El grado de unión a proteínas es directamente proporcional a El grado de unión a proteínas es directamente proporcional a la duración de acción. la duración de acción. A mayor unión a proteínas, su efecto es más prolongado A mayor unión a proteínas, su efecto es más prolongado 2. Unión a Proteínas Mayor unión a proteínas, menor fracción libre. Mayor unión a proteínas, menor fracción libre. Mayor especificidad de unión a AAG y menor capacidad de Mayor especificidad de unión a AAG y menor capacidad de transporte transporte Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas

33 2. Unión a Proteínas Agente 2-CloroprocainaLidocainaBupivacaínaRopivacaínaLevobupivacaína % de UniónDuración CortaIntermediaLargaLargaLarga Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas

34 Liposolubilidad Potencia Latencia Duración de acción pKa Unión a Proteínas Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas N

35 1. Difusibilidad en los Tejidos 1. Difusibilidad en los Tejidos Es aquella propiedad que permite penetrar en el tejido independiente de su Liposolubilidad o pKa, Ej. 2- Cloroprocaina Anestésicos Locales Propiedades No Físico-Químicas 2. Vasoactiva inherente 2. Vasoactiva inherente Depende del grado de vasodilatación que produce el A.L. Depende del grado de vasodilatación que produce el A.L. la Lidocaina tiene que la Mepivacaína In vitro la Lidocaina tiene mayor potencia que la Mepivacaína para bloquear el Nervio aislado para bloquear el Nervio aislado In vivo estos dos agentes tienen similar potencia, In vivo estos dos agentes tienen similar potencia, posiblemente mayor vasodilatación por la mayor vasodilatación que produce la Lidocaína.

36 Anestésicos Locales Propiedades No Físico-Químicas unión a proteínas hay fracción plasmática unión a proteínas hay fracción plasmática libre disponible y duración. Duración Unión a Proteínas pKa se relacionan con latencia prolongada, excepto la 2-cloroprocaína. excepto la 2-cloroprocaína.LatenciapKa Cardiotoxicidad: Liposolubilidad = cardiotoxicidad. Grado de Liposolubilidad: Liposolubilidad no siempre es acompañada de potencia clínica, ejemplo Etidocaína. potencia clínica, ejemplo Etidocaína.PotenciaLiposolubilidad Comentarios Implicación clínica Propiedad Difusibilidad en los tejidos Vasoactiva inherente

37 Potencia Duración Corto Intermedio Largo Corto Intermedio Largo Cloroprocaina Lidocaina Mepivacaína Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Procaína Tetracaína Baja Intermedio Alta Baja Intermedio Alta Cloroprocaina Procaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Corta Intermedio Prolongada Corta Intermedio Prolongada Procaína Cloroprocaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Bupivacaína, Ropivacaína, Levobupivacaína Latencia Anestésicos Locales Clasificación Clínica

38 Potencia Duración Corto Intermedia Largo Corto Intermedia Largo Lidocaina Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Baja Intermedia Alta Baja Intermedia Alta Lidocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Corta Intermedia Prolongada Corta Intermedia Prolongada Lidocaína Bupivacaína, Ropivacaína, Levobupivacaína Latencia Anestésicos Locales Clasificación Clínica

39 Anestésicos Locales Absorción y sitio de la inyección Subaracnoideo, Piel, vejiga, subcutáneo Epidural Toráxico/ Lumbar, I.M. Epidural cervical, Caudal, Espacio intercostal, Pleura, mucosa bronquial, paracervical y cuero cabelludo Baja MediaAltaAbsorción Región Anatómica Densidad Capilar Observación: Estados Hiperdinámicos Fisiológicos= Embarazo, Recién nacido

40 Lidocaína 400 mg Anestésicos Locales Absorción y sitio de la inyección Covino BG, Local anesthetics, NY Grune & Straton, 1976

41 Anestésicos Locales Absorción y Segmentos Epidurales Mayumi T et al, Anesth Analg 1983;62:378-80

42 Medio Acido Menor unión a proteínas, mayor fracción libre Menor unión a proteínas, mayor fracción libre Cambia la Polaridad, ocurriendo el atrapamiento iónico. Cambia la Polaridad, ocurriendo el atrapamiento iónico. Anestésicos Locales Absorción y uso de adrenalina

43 Anestésicos Locales Metabolismo Grupo Químico SitioMetabolitosEsteres Plasmático Colinesterasa PABA PABA se relaciona con reacciones alérgicas

44 Anestésicos Locales MetabolismoGrupoSitioDrogaEnzimasMetabolitosAmidasHepático Citocromo p450 LidocaínaCYP1A2CYP3A4 MEGX Y GX BupivacaínaCYP2D6CYP3A4PPX RopivacaínaCYP1A2CYP3A4PPX Rosenberg PH et al, Reg Anesth Pain Med 2004;29:

45 Anestésicos Locales Metabolismo e Interacciones Tipo de Interacciones medicamentosas 1. Inducción enzimática 2. Inhibición enzimática 3. Modifican el Flujo Hepático 4. Compiten con la unión a proteínas 5. Bloqueo de la colinesterasa

46 Anestésicos Locales Metabolismo e Inducción Enzimática InductoresEnzimasAmidaOmeprazoleCYP1A2LidocaínaRopivacaína Fenitoína, Fenobarbital, Rifampicina CYP3A4LidocaínaRopivacaína

47 Anestésicos Locales Metabolismo e Inhibición Enzimática InhibidoresEnzimasAmidas Claritromicina, Amiodarona, Cimetidina, FluoroquinolonaCYP1A2LidocaínaRopivacaína Ketoconazol, Ritonavir, Eritromicina, Verapamil, Diltiazen, Amiodarona, Cimetidina, Ciprofloxacina CYP3A4LidocaínaRopivacaína Propranolol y Cimetidina CYP2D6Bupivacaína Rosenberg PH et al, Reg Anesth Pain Med 2004;29:

48 Anestésicos Locales Metabolismo Compiten por la unión a proteínas plasmáticas (AAG) Pantoprazol. Diazepam, Fenilbutazona Mecanismo: Incrementan la fracción libre. Inhiben la conducción nerviosa Propranolol, Amiodorano, Verapamilo, Halotano Mecanismo: Adicción del bloqueo de la conducción nerviosa

49 Anestésicos Locales Metabolismo Modifican el Flujo Sanguíneo Hepático Propranolol, Cimetidina, Halotano Mecanismo: Disminución del flujo sanguíneo

50 Anestésicos Locales Inhibición de la transmisión del impulso nervioso de Inhibición de la transmisión del impulso nervioso de manera reversible. manera reversible. Bloqueo de los Canales del Sodio. Bloqueo de los Canales del Sodio. Difusión de la forma Base, unión con el receptor dentro Difusión de la forma Base, unión con el receptor dentro del canal de Sodio del canal de Sodio Alteración del Potencial de acción Alteración del Potencial de acción Bloqueo de la Conducción Bloqueo de la Conducción Características Anestésicos Locales Mecanismo de acción

51 B+H BH B + H BH+ Na + Anestésicos Locales Mecanismo de Acción

52 B+H BH B + H BH+ Na + Anestésicos Locales Mecanismo de Acción I II III VI

53 B+H BH + B + H Anestésicos Locales Mecanismo de Acción BH + Na +

54 B+H BH B + H I F Y N SS1-SS2IVS6 BH Na + Anestésicos Locales Mecanismo de Acción

55 Ca ++ ?? Ca ++, revierte el bloqueo sobre la conducción nerviosa Estudios in Vitro Ca ++, prolonga el bloqueo sobre la conducción nerviosa K + ?? Bloqueo de los canales tipo K Bloqueo de los canales tipo K Inhibición de Sustancia P y GABA en astas dorsales Anestésicos Locales Mecanismo de Acción

56 Fibras Nerviosas A B C Tipos Diámetro M Velocidad m/seg m/segFunción Sensibilidad a A.L Mielina Si No Si Simp.RD Motora y Propioce. Dolor, Tacto, Temperatura Anestésicos Locales Mecanismo de Acción

57 Fibras Nerviosas Analgesia Anestesia Concentración del agente? Volumen? Anestésicos Locales Aplicación Clínica

58 Nodos de Ranvier 0% 30% 70% Anestésicos Locales Efecto Clínico

59 Anestésicos Locales Aplicación Clínica Cambios Fisiológicos Embarazo Senectud Progesterona

60 Anestésicos Locales Aplicación Clínica y Embarazo Progesterona Butterworth JF et al. Anesthesiology 1990;72: Flanagan HL et al. Anesth Analg 1987; 66:

61 Potencia Duración Corto Corto Alta Prolongada Latencia Anestésicos Locales Modificación Actividad Clínica 1. Bicarbonato 2. Carbonación 3. Temperatura 1. Formulación con Lípidos 1. Uso de Adrenalina (absorción) 2. Medio ácido 3. Formulación con Lípidos

62 3. Relación entre Temperatura y pKa Kamaya H, Anesth Analg 1983;62: Anestésicos Locales Variación de Temperatura y Latencia

63 Latencia Kamaya H et al. Anesth Analg 1983;62: Anestésicos Locales Variación de Temperatura y Latencia

64 Latencia 4. Carbonación Ampollas con una pCO 2 de 700 mmHg Ampollas con una pCO 2 de 700 mmHg Mecanismos: Mecanismos: 1) CO 2, puede causar algún grado de bloqueo motor 1) CO 2, puede causar algún grado de bloqueo motor 2) Aumento del atrapamiento iónico en el axoplasma 2) Aumento del atrapamiento iónico en el axoplasma Anestésicos Locales Uso de CO2 y Latencia

65 Duración Adrenalina Disminuye la absorción, incrementando el tiempo de acción Disminuye la absorción, incrementando el tiempo de acción Efecto alfa-adrenérgico en astas posteriores Efecto alfa-adrenérgico en astas posteriores Anestésicos Locales Adrenalina

66 Adrenalina 1 mg = 1 mL ¿? 1: = 1 gr 1 gr = mg 1 gr = g g /mL ¿Cuántos g por mL? 5 Anestésicos Locales Uso de Adrenalina

67 Adrenalina 1 mL = 1 mg 20 mL 20 mL x 5 = 100 g 1: = 5 g x mL 1 mL = g 0.1 mL 0.1 mL = 100 g Inyectadora de insulina 1 cc en 10 partes (100 U) 10 U = 0.1 mL Anestésicos Locales Uso de Adrenalina

68 Factores: Tipo de Bisel Posición del Bisel Inyectadora Angulo de Caída Operador Adrenalina 1 mg = 1 mL ¿? 1: g /mL ¿Cuántos g por mL? Anestésicos Locales Uso de Adrenalina

69 N= 18 Observadores Variación inter-observadores al contar el número de gotas en 1 mL, con diferentes diámetros de agujas Datos no publicados Anestésicos Locales Uso de Adrenalina

70 Sitio de la inyección Sitio de la inyección Paciente: edad, condición, patología asociada, medicación Paciente: edad, condición, patología asociada, medicación Concentración y Dosis total del agente a inyectar. Concentración y Dosis total del agente a inyectar. Siempre realice aspiración. Siempre realice aspiración. Pendiente de: Este pendiente de las manifestaciones en el paciente Este pendiente de las manifestaciones en el paciente Cardiotoxicidad y Neurotoxicidad, dos efectos colaterales Cardiotoxicidad y Neurotoxicidad, dos efectos colaterales Anestésicos Locales Recomendaciones Equipos y drogas para RCP Equipos y drogas para RCP


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