Variantes genéticas de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) Implicaciones del colesterol de lipoproteína de baja densidad (c-LDL)

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1 Variantes genéticas de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) Implicaciones del colesterol de lipoproteína de baja densidad (c-LDL) y el riesgo cardiovascular (CV) © 2012 Amgen Inc. Reservados todos los derechos. Prohibida su reproducción. Sólo para fines educativos.

2 La hipercolesterolemia autosómica dominante (HAD) se asocia con mutaciones genéticas en PCSK9 La HAD es una forma de hipercolesterolemia familiar (HF) Se caracteriza por 2 : –Niveles muy elevados de c-LDL –Aumento de la progresión de la ateroesclerosis –Eventos CV prematuros La HAD es causada principalmente por mutaciones de 3 genes 1 : –Receptor de lipoproteína de baja densidad (rLDL) –Apolipoproteína B (apoB) –PCSK9 1. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. 2. van der Graaf A, y col. Circulation. 2011;123:1167-1173. Sólo para fines educativos.

3 La HAD es un trastorno genético heterogéneo Patrón hereditario autosómico dominante 1 –Enfermedad en todas las generaciones –Los individuos con HAD son generalmente heterocigóticos porque solo 1 copia mutada del gen es suficiente Heredan 1 alelo normal del progenitor no afectado y 1 alelo mutante del progenitor afectado Trastornos genéticos heterogéneos –Heterogeneidad de locus: el mismo trastorno es causado por mutaciones en diferentes genes (como en el caso de la HF) 1 –Heterogeneidad alélica: el trastorno es causado por una variedad de mutaciones diferentes dentro de un mismo gen, y no por una mutación única específica 1 Varias mutaciones pueden causar diferentes defectos de la proteína que se produce y, por tanto, diferentes niveles de gravedad de la enfermedad 1 La penetrancia difiere en función de la mutación específica Hombre mutante para rLDL, apoB o PCSK9 2 Mujer mutante para rLDL, apoB o PCSK9 2 Sólo para fines educativos. 1. Biblioteca nacional de medicina de los EE.UU. Referencia genética en el hogar. http://ghr.nlm.nih.gov/glossary. Consultado el 8 de junio de 2012 2. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. http://ghr.nlm.nih.gov/glossary

4 La PCSK9 es un regulador clave del reciclaje de los rLDL La PCSK9 interviene en la degradación del rLDL al interactuar con el dominio extracelular y actuar sobre el receptor para su degradación 1 1. Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 2. Qian YW, y col. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 3. Zhang DW, y col. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. LDL = lipoproteína de baja densidad. Sólo para fines educativos.

5 La regulación de la PCSK9 es dinámica 1. Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 2. Lopez D. Biochem Biophys Acta. 2008;1781:184- 191. 3. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30: información adicional. 4. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. La PCSK9 se produce principalmente en el hígado, el riñón y los intestinos 1 Colesterol alimentario y celular 4 Ayuno prolongado 1 Ácidos biliares 3,4 PCSK9 plasmática Disminución de la PCSK9 por regulación Aumento de la PCSK9 por regulación Agotamiento del colesterol 2,3 Colestiramina 2 Proteína 2 de unión a los elementos reguladores de esteroles 1,3,4 Estatinas 3,4 Sólo para fines educativos.

6 La PCSK9 plasmática se correlaciona con los parámetros demográficos y metabólicos –En un estudio poblacional multiétnico a gran escala,* se observó una alta correlación entre los niveles plasmáticos de PCSK9 y el c-LDL, los TG sanguíneos y los TG hepáticos Un aumento de 100 ng/ml de los niveles de PCSK9 en el plasma se asoció con un aumento de 4,5 mg/dL del c-LDL plasmático en mujeres y un aumento de 3,2 mg/dL en el c-LDL en hombres Las medidas del metabolismo de la glucosa (glucosa, insulina, HOMA-IR) también se asociaron significativamente con mayores niveles de PCSK9 Adaptado de Lakoski SG, y col. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:2537-2543. *Se excluyó a los usuarios de estatinas IMC = índice de masa corporal; PA = presión arterial; CAC = calcio arterial coronario; PCR = proteína C reactiva; c-HDL = colesterol de lipoproteína de alta densidad; HOMA-IR = modelo homeostático para evaluar la insulinorresistencia; TG = triglicérido. Los valores corresponden a los coeficientes de correlación de Spearman entre las concentraciones plasmáticas de PCSK9 y los parámetros clínicos, así como los valores de P asociados. Correlación entre los parámetros clínicos y los niveles plasmáticos de PCSK9 ParámetroTodosValor de PMujeresValor de PHombresValor de P Edad (a)0,18< 0,00010,2< 0,00010,0080,75 IMC (kg/m 2 )0,12< 0,00010,13< 0,00010,050,1 PA sistólica (mm Hg)0,070,00010,15< 0,00010,020,44 PA diastólica (mm Hg)0,08< 0,00010,16< 0,00010,040,1 c-LDL (mg/dL)0,24< 0,00010,31< 0,00010,20< 0,0001 c-HDL (mg/dL)0,080,0030,060,010,020,50 TG (mg/dL)0,25< 0,00010,29< 0,00010,26< 0,0001 Glucosa (mg/dL)0,17< 0,00010,20< 0,00010,17< 0,0001 Insulina (U)0,19< 0,00010,13< 0,00010,18< 0,0001 HOMA-IR0,21< 0,00010,20< 0,00010,20< 0,0001 PCR0,11< 0,00010,14< 0,00010,0030,90 CAC (U Agatston)0,07< 0,00010,14< 0,00010,050,11 Lipoproteína(a)0,020,330,0200,50 ‒ 0,01 0,84 Contenido de TG hepáticos 0,13< 0,00010,14< 0,00010,12< 0,0001 Sólo para fines educativos.

7 Se ha demostrado la importancia de variantes genéticas de la PCSK9 en la regulación de los niveles de LDL Ganancia de función (GF) de PCSK9 = Menos rLDL 1,3,5 Pérdida de función (PF) de PCSK9 = Más rLDL 2,4,5 1. Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 2. Lakoski SG, y col. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94: 2537-2543. 3. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30:520-529. 4. Cohen J, y col. Nat Genet. 2005;37:161-165. 5. Steinberg D, y col. PNAS. 2009;106:9546-9547. 6. Cohen JC, y col. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272. 7. Benn M, y col. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842. –Las mutaciones del gen PCSK9 humano que conducen a una pérdida de función de la PCSK9, se encuentran en el 1% al 3% de la población 6,7 Sólo para fines educativos.

8 Mutantes de PCSK9 alteran la expresión del rLDL en la superficie celular y la internalización de LDL in vitro 1,2 GF de PCSK9PF de PCSK9 Expresión de rLDL en la superficie celular Disminución del 23%Aumento del 16% Internalización de la LDLDisminución del 38%Aumento del 35% % de PCSK9 WT (medido por citometría de flujo) PFGF Inactivo Control WT Mutación de PCSK9 En un estudio in vitro se probó la capacidad de PCSK9 mutantes (4 PF y 2 GF) para alterar la internalización del rLDL y su expresión en la superficie celular 1 Internalización de la LDL rLDL en la superficie celular R237W S386AS127RD374YR46L G106RN157K 250 0 50 100 150 200 1. Cameron J, y col. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558. 2. Lopez D. Biochem Biophys Acta. 2008;1781:184-191. WT = wild type (no mutado) Sólo para fines educativos.

9 Mutaciones de GF en PCSK9 Sólo para fines educativos.

10 Resultados clínicos asociados con las mutaciones de GF en PCSK9 Anomalías físicas asociadas a la HAD 1 Enfermedad coronaria (EC) 1,2 Infarto del miocardio (IM) prematuro 1 Evento cerebrovas cular 1 La HAD es causada por raras mutaciones de GF en PCSK9 y presenta un fenotipo clínico similar a la HF causada por mutaciones de los genes rLDL o apoB 1,2 La HAD es causada por raras mutaciones de GF en PCSK9 y presenta un fenotipo clínico similar a la HF causada por mutaciones de los genes rLDL o apoB 1,2 1. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. 2. Benn M, y col. J Am College Cardiol. 2010;55:2833-2842. Sólo para fines educativos.

11 Informes de casos destacan la hipercolesterolemia asociada con las mutaciones de GF en PCSK9 1. Abifadel M, y col. Nat Genet. 2003;34:154-156. 2. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30:520-529. 3. Durrington P. Lancet. 2003;362:717-731. 4. Podrid PJ. Actualizado; 1° de marzo de 2012 Mutación del F216L 1 Probando francés murió de IM Edad: 49 años CT: 441 mg/dL c-LDL: 356 mg/dL Mutación del F218S 2 CT: 402 mg/dL c-LDL: 293 mg/dL Probando francés se presentó con xantoma tendinoso y arco senil Edad: 45 años Infarto agudo del miocardio 4 Xantoma del tendón 3 CT = colesterol total V5V5 V1V1 V3V3 V4V4 V2V2 Reimpreso de The Lancet, Vol. 362, Durrington P, Copyright 2003, con permiso de Elsevier. Sólo para fines educativos.

12 Las mutaciones de GF aumentan in vitro las lipoproteínas que contienen ApoB-100 Variantes de PCSK9 que se encuentran en los pacientes con HAD, influyen in vitro en las lipoproteínas que contienen apoB-100 McA = McArdle-RH7777. *P < 0,005; † P < 0,002 Adaptado de Sun XM, y col. Hum Mol Genet. 2005;14:1161-1169. Se demostró que las células que expresan D374Y PCSK9 contienen significativamente más apoB-100 que las células control o las células que expresan PCSK9 WT También se observó mayor cantidad de apoB-100 en las células que expresan S127R PCSK9 Unidades relativas/mg de proteína ApoB-100 0 12 8 4 S386AMcAWTS127RF216LD374Y ApoB-100 * † Sólo para fines educativos.

13 Mutaciones de GF del PCSK9 asociadas con la HAD 1 1. Lopez D. Biochem Biophys Acta. 2008;1781:184-191. 2. Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50: S172-S177. 3. Abifadel M, y col. Nat Genet. 2003;34:154-156. 4. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30:520- 529. 5. Cunningham D, y col. Nat Struct Mol Biol. 2007;14:413-419. Genotipo de PCSK9 Tipo de mutación Fenotipo bioquímicoFenotipo clínico S127RSustitutiva 5 veces más afinidad por el rLDL; menor expresión y actividad del rLDL; puede interferir con el transporte de rLDL hacia la superficie celular 1,2 Niveles de colesterol en el percentil 90; xantomas del tendón, ECV, IM precoz y evento cerebrovascular 3 D129GSustitutiva Conduce a una menor expresión y actividad del rLDL 1 c-LDL elevado, identificado en familias con fuertes antecedentes de enfermedad cardiovascular 2 F216LSustitutiva Pérdida de la activación de la PCSK9; mayor degradación del rLDL; puede prolongar la vida media de la PCSK9 y dar lugar a mayor PCSK9 circulante 2,3 ECV prematura; IM precoz 3 R218SSustitutiva Procesamiento y secreción normal pero pérdida de la actividad enzimática de la PCSK9 1 Xantomas del tendón, arco senil 4 D374YSustitutiva 10 ‒ 25x más afinidad por el rLDL; menor reciclaje y mayor degradación del rLDL 1,5 Xantomas del tendón, ateroesclerosis prematura, 4 Consultar Lopez y col. (2008) y Abifadel y col. (2009) para ver listas integrales de las mutaciones y variantes de PCSK9. Sólo para fines educativos.

14 Mutaciones de PF en PCSK9 Sólo para fines educativos.

15 Resultados clínicos asociados con las mutaciones de PF en PCSK9 Menores niveles de CT y c-LDL en plasma 1,3,4 Menor riesgo de IM de inicio precoz 5 Protección contra la ECV 1,3 1. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30:520-529. 2. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30: información adicional. 3. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. 4. Benn M, y col. J Am Coll Cardiol. 2010;55:28332842. 5. Kathiresan S. N Engl J Med. 2008;358:2299-2300. Mutaciones sustitutivas de PF en PCSK9 en familias con hipocolesterolemia informadas en estudios poblacionales globales 1,2 Mutaciones sustitutivas de PF en PCSK9 en familias con hipocolesterolemia informadas en estudios poblacionales globales 1,2 Sólo para fines educativos.

16 Los datos genéticos epidemiológicos apoyan el papel de la PCSK9 en la ECV La reducción de los niveles de c-LDL en plasma de por vida, se asocia con el beneficio de reducción del riesgo CV, lo cual se cumple incluso en poblaciones con reducción moderada de c-LDL o con una alta prevalencia de riesgos CV no asociados a lípidos Durante un periodo de 15 años en el estudio Riesgo de ateroesclerosis en las comunidades (RAEC): –El 2,6% de los afroamericanos eran heterocigóticos para el gen PCSK9 Y142X o para la mutación sin sentido del PCSK9 C679X, lo cual se asoció con una reducción del 28% en el c-LDL plasmático y con una reducción del 88% en la ECV (P = 0,008)* –El 3,2% de los sujetos de raza blanca tenía la variante de secuencia de PCSK9 G137T, lo cual se asoció con una reducción del 15% en el c-LDL promedio y con una reducción del 47% en la ECV (P = 0,003) Cohen JC, y col. New Engl J Med. 2006;354:1264-1272. * La prevalencia de los factores de riesgo no asociados a lípidos fue similar en los portadores y no portadores de Y142X o C679X, a excepción de la hipertensión, la cual fue más frecuente en los no portadores (P = 0,001). Sólo para fines educativos.

17 Las mutaciones de PF del gen PCSK9 se asocian con menores concentraciones de c-LDL en plasma El 81% de los sujetos PCSK9 Y142X y PCSK9 C679X tuvieron niveles promedio de c-LDL plasmático por debajo del percentil 50 Distribución del c-LDL plasmático en sujetos de raza negra (mg/dL) Distribución del c-LDL plasmático en sujetos de raza blanca (mg/dL) Efecto moderado en la reducción del c-LDL plasmático promedio en portadores del alelo PCSK9 R46L 30 20 10 0 050100150200250300 Ninguna mutación sin sentido (N = 3278)  Percentil 50 Frecuencia (%) 30 20 10 0 050100150200250300 PCSK9 Y142X o PCSK9 C679X (N = 85)  Percentil 50 30 20 10 0 050100150200250300 Ningún alelo PCSK9 R46L (N = 9223)  Percentil 50 30 20 10 0 050100150200250300 Alelo PCSK9 R46L (N = 301)  Percentil 50 Frecuencia (%) Adaptado de Cohen JC y col. New Engl J Med. 2006;354:1264-1272. Sólo para fines educativos.

18 Los portadores del genotipo con alelo menos frecuente PCSK9 R46L, tienen menores niveles de c-LDL El c-LDL se redujo significativamente en los portadores del alelo R46L en comparación a los no portadores También se observaron menores niveles de CT (6% frente a 9%), c-no HDL (9% frente a 13%) y apoB (8% frente a 13%) en los portadores del R46L comparado a los no portadores (P < 0,001 para todos) Adaptado de Benn M. y col. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842. N (portadores de R46L) Diferencia en c-LDL (mmol/L ± EEM) Reducción de c-LDL (%)Valor de P* ECCC10.032 (243) ‒ 0,55 ± 0,08 15%< 0,0001 EPGC26.013 (730) ‒ 0,35 ± 0,04 11%< 0,0001 ECIC9.654 (231) ‒ 0,50 ± 0,08 16%< 0,0001 Todos45.699 (1.204) ‒ 0,43 ± 0,03 13%< 0,0001 ECCC = Estudio cardíaco de la ciudad de Copenhague; EPGC = Estudio de la población general de Copenhague; ECIC = Estudio de la cardiopatía isquémica en Copenhague No portadores = homocigóticos RR, Portadores del alelo R46L = heterocigóticos RL y homocigóticos LL *Portadores frente a no portadores del alelo R46L Sólo para fines educativos.

19 Heterocigoto compuesto para PF de PCSK9, sin PCSK9 circulante detectable Adaptado de Zhao Z. y col. Am J Hum Genet. 2006;79:514-523. Alelo paterno: PCSK9 ΔR97 (procesamiento y secreción alterados) c-LDL: 39 mg/dL Alelo materno: PCSK9 Y142X (síntesis alterada) c-LDL: 49 mg/dL Heterocigoto compuesto: Sin PCSK9 circulante inmunodetectable La mutación evitó al escisión autocatalítica y la secreción de PCSK9 c-LDL: 14 mg/dL Mujer de nivel universitario aparentemente saludable, fértil, normotensa y con función hepática y renal normales, que trabajaba como instructora de aeróbicos PCSK9-Y142X PCSK9-  R97 c-LDL (mg/dL) Percentil 39 < 1 49 <1 77 21 14 < 1 30 < 1 37 < 1 104 61 1 2 123 123 A B C Sólo para fines educativos.

20 Reducción del colesterol asociada al PCSK9 C679X en una población con bajo c-LDL –Se examinó una población de 653 mujeres negras jóvenes de Zimbabwe, en la cual el c-LDL ya era bajo. –La mutación C679X tuvo lugar en el 3,7% de los sujetos (24 de 653) Se identificó a un sujeto homocigótico para PCSK9 C679X/C679X El PCSK9 C679X se asoció con una reducción de c-LDL del 27% (portadores [heterocigotos] frente a no portadores) Adaptado de Hooper AJ y col. Atherosclerosis 2007;193:445-448. *Para este individuo se informó una deficiencia total de PCSK9 y ninguna secuela clínica adversa. † P < 0,005. ǂ P < 0,001. Normal C679C/C679C (CC) media (DE) Homocigótico* C679X/C679X (XX) Heterocigótico C679C/C679X (CX) media (DE) n629123 Edad (a)24 (5)2125 (5) Colesterol (mmol/L)3,6 (0,7)2,23,1 (0,7) † Triglicérido (mmol/L)0,7 (0,3)0,80,6 (0,2) c-LDL (mmol/L)2,2 (0,7)0,41,6 (0,3) ǂ c-HDL (mmol/L)1,2 (0,4)1,41,2 (0,4) Sólo para fines educativos.

21 Variante del PCSK9 R46L con sentido erróneo de PF, asociada con un menor riesgo de IM de inicio precoz* El alelo menos frecuente, PCSK9 R46L, se asoció con un menor riesgo de IM de inicio precoz* En un estudio de 1.454 casos de IM de inicio precoz y 1.617 controles pareados por edad y sexo: –El cociente de probabilidad (CP) para el IM precoz fue de 0,40 (Intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,26–0,61), P = 0,00002 –Frecuencia del 2,4% del alelo L menos frecuente, R46L, en los controles (n = 1.617) –Frecuencia del 0,99% en los casos (n = 1.454) Kathiresan S. N Engl J Med. 2008;258:2299-2300. *El inicio precoz se define como IM en hombres ≤ 50 años o en mujeres ≤ 60 años. Además de su efecto en la reducción de los niveles de c-LDL, la pérdida de función en PCSK9 puede proporcionar protección contra el IM. Sólo para fines educativos.

22 Asociación entre el PCSK9 R46L y el riesgo de IM El estudio investigó la asociación entre el PCSK9 R46L y el IM –1,880 pacientes italianos con IM precoz (1,670 hombres y 210 mujeres) y 1.880 controles pareados por edad y sexo, con una edad promedio de 39,6 ± 4,9 –Frecuencia del alelo R46L: controles 1,42% y casos 1,04% Se observó un efecto protector del alelo L46 que no fue estadísticamente significativo (CP: 0,75; IC: 95%, 0,49–1.13; P = 0,17) El c-LDL fue significativamente menor en los portadores del L46 (116,2 ± 34,7 mg/dL) que en los no portadores (137,4 ± 47,3 mg/dL; P = 0,00022); también se redujo el CT (191,7 ± 37,7 frente a 211,7 ± 49 mg/dL; P = 0,00019) La inclusión de un conjunto adicional de 1.056 controles de mayor edad (edad promedio de 53,9 ± 11,5; 15 años mayor que la cohorte original) trajo consigo una reducción significativa del riesgo de IM con PCSK9 R46L (CP, 0,67; IC del 95%, 0,46 ‒ 0,97; P = 0,036) Se encontró otro polimorfismo de nucleótido simple (PNS) (en la región promotora del PCSK9) asociado con niveles de colesterol más bajos Guella I, y col. J Lipid Res. 2010;51:3342-3349. Sólo para fines educativos.

23 Variante de PCSK9 Q152H con PF, recientemente identificada en una familia franco-canadiense de raza blanca El PCSK9 Q152H se asoció con una reducción del 79% de la PCSK9 plasmática y con una disminución del 48% del nivel de c-LDL en heterocigóticos comparado con no portadores no emparentados (n = 210) ND = no determinado; MN = mutación no exónica de cambio aminoacídico (multiplicar por 0,0259 para la conversión del c-LDL de mg/L a mmol/L). Adaptado de Mayne J, y col. Clin Chem. 2011;57;1415-1423. La variante PCSK9 Q152H disminuye notablemente la PCSK9 plasmática y las concentraciones de c-LDL en portadores heterocigóticos a través de un menor procesamiento autocatalítico y una menor secreción; y por tanto reduce la inactividad sobre el rLDL, lo cual trae consigo menores concentraciones de c-LDL I474V Q152H L10/A53V L10 solamente R46L C 88 188.9 90 238.4 L10/A53V B 10 Edad (a) c-LDL (mg/dL) Percentil de c-LDL PCSK9 plasmática (ng/ml) Variación de PCSK9 83 ND A 1 21 23456789 165432 40 110.3 43 353.2 MN ND 60 134.7 39 255.9 L10/A53V 59 90.2 5 342.6 I474V 59 104.1 14 68.5 Q152H 57 65.4 <5 304.0 L10/ A53V 56 120.7 25 197.9 L10/A53V/ R46L 54 150.2 56 250.0 L10/ A53V 52 128.9 33 281.3 L10 49 93.7 <5 115.5 Q152H 2 ND 16 ND 29 49.9 <5 51.2 Q152H/ I474V 26 43.7 <5 41.5 Q152H/ I474V 24 78.9 21 118.4 L10/A53V/ R46L 20 102.9 65 205.0 L10/A53V 25 82.0 20 147.8 L10/L10/A53V 7 Sólo para fines educativos.

24 Mutaciones de PF y variantes de PCSK9 asociadas con la hipocolesterolemia 1. Lopez D. Biochem Biophys Acta. 2008;1781:184-191. 2. Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30:520-529. 3. Cunningham D, y col. Nat Struct Mol Biol. 2007;14:413-419. 4. Mayne J, y col. Clin Chem. 2011;57:1415-1423. 5. Benn M, y col. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842. 6. Kathiresan S. N Engl J Med. 2008;358:2299-3200. 7. Zhao Z, y col. Am J Hum Genet. 2006;79:S14-S23. 8. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. Genotipo de PCSK9 Tipo de mutación Fenotipo bioquímicoFenotipo clínico R46LPolimorfismo de sentido erróneo Sin efecto sobre el procesamiento o la secreción 1 Reducción del c-LDL en un 11% ‒ 16% 5 ; reducción del HDI en un 30% 5 ; menor riesgo de IM de inicio precoz 6 ; reducción de la EC en un 47% 1 G106RSentido erróneoProteína defectuosa que no se secreta 1 Reducción del c-LDL 1 Y142XSin sentidoAlteración de la síntesis proteica, tras lo cual no se detecta ninguna proteína 3 Reducción del c-LDL en un 40%; Reducción de la EC en un 80% 1,2 Q152HSentido erróneoEscisión autocatalítica y secreción defectuosas 4 Reducción del c-LDL en un 48%; Reducción de la PCSK9 plasmática en un 79% 4 L253FSentido erróneoEscisión y secreción deficiente 1 Reducción del c-LDL en un 30% 2,3 Menor riesgo de EC 3 A443TPolimorfismo de sentido erróneo Escisión y secreción normales; mayor susceptibilidad a la escisión 1 Reducción modesta (2%) del c-LDL 7 Q554ESentido erróneoEscisión y secreción deficiente 1 Reducción del c-LDL 8 C679XSin sentidoAlteración del plegamiento de proteínas; secreción de proteínas comprometida 1,2 Reducción del c-LDL en un 40%; Reducción de la EC en un 80% 1,2 Consultar Lopez y col. (2008) y Abifadel y col. (2009) para ver listas completas de las mutaciones y variantes de PCSK9. Sólo para fines educativos.

25 Resumen Las variantes genéticas de PCSK9 han permitido una mejor comprensión del papel de la PCSK9 en la regulación de los niveles de LDL 1 –Las mutaciones del gen PCSK9 se asocian con hipocolesterolemia e hipercolesterolemia a través de mecanismos de PF y de GF respectivamente 1 –La PCSK9 regula la expresión superficial de los rLDL hepáticos 2 La interrupción de la interacción entre la PCSK9 y el rLDL puede conducir a un aumento de las concentraciones de rLDL en la superficie celular y a una disminución de los niveles de c-LDL 3 1. Abifadel M, y col. En: Toth PP. The Year in Lipid Disorders. Vol. 2. Oxford, RU: Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23. 2. Cameron J, y col. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558. 3. Cohen J, y col. Nat Genet. 2005;37:161-165. 75361-R1-V1 Sólo para fines educativos.