Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Involucrar a las mujeres en los ensayos clínicos sobre VIH.

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1 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Involucrar a las mujeres en los ensayos clínicos sobre VIH

2 2 Índice Introducción Generalidades sobre las mujeres y el VIH Respuestas a la terapia: diferencias entre hombres y mujeres Las mujeres en los ensayos clínicos La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos Inscribir y retener a las mujeres en los ensayos clínicos Alternativas a los ensayos clínicos estándar Estudio de casos

3 3 Introducción En 2007, ~33 millones de personas vivían con VIH en el mundo, de las que aproximadamente la mitad eran mujeres Se calcula que en el año 2007, 550.000 mujeres vivían con VIH en América Latina La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil Los ensayos clínicos sobre VIH han tendido a extrapolar hallazgos en hombres a las mujeres Las mujeres presentan distintos factores biológicos, sociales y conductuales que pueden provocar un impacto en su VIH Muchos ensayos clínicos presentan barreras significativas a la participación de las mujeres

4 4 Prevalencia del VIH entre mujeres jóvenes en América Latina 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 Argentina Belice Bolivia Brasil Chile Colombia Costa Rica Cuba República Dominicana Ecuador El Salvador Guatemala Guyana Honduras México Nicaragua Panamá Paraguay Perú Surinam Uruguay Belice, Guatemala, Guyana y Surinam tienen la mayor prevalencia de VIH entre mujeres jóvenes de 15 a 24 años Prevalencia (%) en mujeres jóvenes de 15 a 24 años Informe sobre la epidemia mundial de VIH/SIDA 2008, ONUSIDA

5 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Generalidades sobre las mujeres y el VIH

6 6 Diferencias biológicas entre hombres y mujeres: efecto en el VIH Los factores biológicos son responsables de que las mujeres sean de 2 a 4 veces más vulnerables que los hombres a la infección por VIH 1-3 Las mujeres tienden a recibir el diagnóstico de VIH más tarde que los hombres 1,2 Las cargas virales tienden a ser más bajas en las mujeres, especialmente cuando el recuento de CD4 es elevado 4 El índice de disminución en el recuento de CD4 en mujeres puede ser más rápido a pesar de su carga viral generalmente menor 5,6 Además de las mayorías de las manifestaciones que también se observan en hombres, en las mujeres se pueden observar candidiasis vaginal recurrente, EIP severa y un riesgo incrementado de sufrir cambios precancerosos en el cuello del útero 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002 5. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 2002 6. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007 1.WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2.Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 3.Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm

7 7 Impacto de las creencias religiosas y culturales en las mujeres Puede venir de comunidades de difícil acceso El manejo simultáneo de medicamentos, trabajos, familias y otros problemas médicos y ginecológicos es un desafío Las migrantes, en particular, a menudo se encuentran aisladas y no cuentan con apoyo social Acceso reducido a la atención de salud, educación y los recursos económicos Los obstáculos de idioma o culturales sumarse a la falta de apoyo Alcance más limitado para negociar la frecuencia y la naturaleza de las interacciones sexuales La violencia puede aumentar la vulnerabilidad de la mujer al VIH Capacidad o control más limitado para tener comportamientos sexuales de bajo riesgo Las diferencias sociales y culturales afectan la forma en que las mujeres manejan el VIH

8 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Respuesta a la terapia: diferencias entre hombres y mujeres

9 9 Diferencias de sexo para las intervenciones terapéuticas Hay diferencias de sexo en medicina, debido a una serie de factores Farmacodinámica y farmacocinética Diferencias biológicas en la forma en que los medicamentos afectan al organismo y la forma en que éste procesa los medicamentos Eventos adversos Adherencia Motivos sociales para demorar el inicio de tratamiento Actitudes y comportamiento

10 10 Factores farmacocinéticos en mujeres Menor peso corporal Distribución de la grasa Volúmenes de plasma fluctuantes Menor flujo sanguineo en órganos El estrógeno tiene efectos en la unión a proteínas plasmáticas Se observan diferencias en AUC con algunos ART Secreción disminuida de ácido y vaciamiento gástrico más lento con anticonceptivos orales y embarazo Diferencias en la dieta No hay diferencias significativas en CYP intestinal o p-gp BiodisponibilidadDistribución In vitro: tendencia F>M La progesterona aumenta la actividad de CYP2A4 g-gp hepática M>F Metabolismo Órganos más pequeños Hep C y estado del hígado Eliminación Se encuentran diferencias de genero en la medicina, basándose en una serie de factores, incluso en diferencias en el metabolismo de fármacos y en eventos adversos Sin embargo, no hay diferencias claras entre generos con respecto a la evolución clínica del VIH Las diferencias psicosociales, conductuales y actitudinales tales como el acceso al tratamiento o las demoras en el inicio de la terapia parecen respaldar la mayoría de las diferencias entre hombres y mujeres con VIH

11 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Las mujeres en los ensayos clínicos

12 12 Nuestro conocimiento es limitado Se sabe poco sobre la forma en que el sexo afecta a las complicaciones tales como la lipoatrofia y la densidad ósea y si esos cambios se deben a los tratamientos o a la enfermedad Hay resultados conflictivos que comparan las respuestas virológicas, inmunológicas y clínicas a la HAART en hombres y mujeres, AÚN ASÍ, las pautas para iniciar y cambiar la ART se aplican de la misma manera a hombres y mujeres Generalmente las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos Muchos ensayos clínicos no han tenido la potencia suficiente para detectar diferencias de sexo Las diferencias basadas en el género o el sexo en las características farmacológicas de los agentes ARV han recibido un estudio poco riguroso

13 13 Relativamente pocos estudios y pocas mujeres inscritas en ensayos de VIH 0 2 4 6 8 10 12 14 16 <10%10-19%20-29%30-39%40-49%50%+ % de mujeres en el ensayo Una serie de artículos que evalúan el impacto de las diferencias de HAART específicas de sexo sobre los parámetros clínicos y viroinmunológicos durante la HAART (Mar 02-Feb 07) Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

14 Relativamente pocos estudios con más del 50% de mujeres: ejemplos recientes EstudioRegiónDiseñoResultado DART 2006 (n=300) África Estudio prospectivo de cohorte Respuesta virológica en 12 meses Calmy 2006 (n=6861) África, Asia, América Central Estudio prospectivo multicéntrico de cohorte Muerte en 12 meses Geddes 2006 (n=14) ÁfricaSerie de casos Reacciones adversas a la HAART Van Leth 2005 (n=1216) Europa, EE.UU., África, Asia, América del Norte y del Sur Análisis post-hoc Reacción adversa de respuesta inmunovirológica a la HAART en 12 meses Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

15 15 Diferencias entre hombres y mujeres: inicio de la HAART El tiempo medio para el inicio de la HAART fue más prolongado en mujeres que en hombres; 28 frente a 17 semanas (de la fecha de inscripción en el estudio) 1 Las mujeres tenían el doble de probabilidad de presentar dificultades para tomar los medicamentos de forma abierta en su casa que los hombres homo o bisexuales 2 Las mujeres con dificultades para tomar el medicamento en su casa tenían una probabilidad significativamente más baja de estar en HAART 2 El sexo femenino es un factor de predicción independiente de no recibir HAART 3,4 1.Murri R et al., JAIDS, 2003 2.Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE, Journal of Womens Health, 2006 3. McNaghten AD et al.. JAIDS 2003 4. Giordano TP et al., JAIDS, 2003

16 16 Diferencias entre hombres y mujeres: adherencia a la HAART y suspensión del tratamiento Los hallazgos sobre la adherencia son poco claros y algunas revisiones no han mostrado diferencias entre sexos 1 Sin embargo, algunos estudios han descubierto que las mujeres tienen menos adherencia que los hombres (18% vs 25%) 2 Las mujeres tienen más probabilidades de que se les diagnostique depresión que los hombres (34% vs 29%) 2 Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres en el mismo grupo de exposición de interrumpir el tratamiento 35,8% vs 24,4% entre usuarios de drogas 22,1% vs 13,3% entre heterosexuales 3 1.Ammassari A et al., JAIDS, 2002 2.Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 2003 3.Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

17 17 Diferencias entre hombres y mujeres: eventos adversos durante la HAART Existe evidencia conflictiva en la literatura sobre la diferencia en la incidencia de eventos adversos entre hombres y mujeres durante la HAART Las mujeres tienen un riesgo significativamente más elevado que los hombres de desarrollar acidosis láctica 1,2 Los fármacos nucléosidos están asociados con una serie de eventos adversos que son mayores en las mujeres que en los hombres. 1.Geddes R et al., South African Medical Journal, 2006 2.Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006

18 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos

19 19 Equilibrio de sexo en términos de uso de fármacos Las mujeres usan más recursos farmacéuticos, pero están sub-representadas en los ensayos clínicos 0 0 Equilibrio de sexo en términos de inclusión en los ensayos clínicos sobre fármacos

20 20 Las mujeres están sub-representadas en los ensayos clínicos sobre nuevos ART Las mujeres están sub-representadas Los estudios tienen poca potencia para una comparación de sexos El embarazo es un criterio de exclusión o un motivo para sacarla del estudio Tomado de una diapositiva de John Bartlett, CROI 2006 Ensayon= 2NN1216 GS-903602 Abbott M98-863653 ACTG50951147 ACTG384980 GS-934509 DMP-006450 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2NN GS-903 Abbott M98-863 ACTG5095 ACTG384 GS-934 DMP-006 Mujeres Hombres 37%26%20%19%18%14% % mujeres

21 22 La importancia de las mujeres en los ensayos clínicos El 50% de la población con VIH son mujeres Comprender y abordar los obstáculos para la inclusión Asegurar que las mujeres tengan el mismo acceso a un tratamiento exitoso El 50% de la población con VIH son mujeres Diferencias biológicas y hormonales según el sexo Diferencias en el peso corporal y la distribución de la grasa y sus efectos sobre la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de fármacos Los fármacos se deberán probar en poblaciones que reflejen a los usuarios finales (incluyendo edad, sexo y origen étnico) Fundamentos científicos contundentes Fundamentos sociales contundentes

22 23 Muchas mujeres, con o sin VIH, no planifican sus embarazos Más de un tercio de las mujeres en América Latina queda embarazada antes de los 20 años y hasta la mitad de los embarazos en adolescentes no son planificados 4,5 El embarazo ahora es un hecho de vida para las mujeres con VIH Se deberán minimizar las preocupaciones por dañar al feto y se las deberá equilibrar con las necesidades de incluir a las mujeres en los ensayos clínicos Los ensayos clínicos deben adaptarse La mayoría de las mujeres con VIH están en edad fértil y, con planificación, la paternidad es una opción para las mujeres con VIH 1 Índice de alrededor de 2% en la transmisión de madre a hijo Aumento de la expectativa de vida en pacientes tratados con HAART 1.Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 2.Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006 3.Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007 4.Revista Panamericana de Salud Pública, 2002 5.UNICEF. Fast facts on adolescents and youth in Latin America and the Caribbean, 2008

23 24 Una proporción significativa de embarazos en mujeres con VIH no son planificados De 334 mujeres que recibían ART, menos de la mitad informó que su embarazo era planificado El régimen de ART durante la concepción generalmente sólo es apto para mujeres que no están embarazadas Se recetaron muchos regímenes diferentes a mujeres en edad fértil, que incluyen: Regímenes a partir de ddI+d4T (9,6%) Regímenes a partir de EFV (13,5%) Cuando quedaron embarazadas, las pacientes que recibían EFV o ddI a menudo debieron cambiar de ART (O 13,2 P<0,001; 1,8 P=0,033, respectivamente) Los médicos deberían considerar la capacidad reproductiva de este grupo de pacientes cuando inicia la ART Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006 42% 58% 0% 20% 40% 60% 80% 100% PlanificadoNo planificado

24 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Inscribir y retener a las mujeres en los ensayos clínicos

25 26 Los factores sociales, logísticos y científicos afectan a la participación de las mujeres en ensayos Los obstáculos no se entienden ni se definen bien Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946 La política de exclusión prohíbe la participación de mujeres potencialmente embarazadas por miedo al daño fetal Extracción de sangre, especialmente en mujeres que ya pierden sangre por la menstruación Papel paralelo como cuidadora principal de la familia, es posible que las mujeres no se pongan ellas primero Relativa falta de autonomía en la toma de decisiones Estigma con respecto a divulgar el estado Nivel de educación requerido para los formularios de consentimiento y los materiales para pacientes Tiempo dedicado a las visitas a la clínica y la duración del ensayo Los criterios del protocolo de estudio, por ej. insistir en el uso de dos formas de anticoncepción de barrera sin brindarlas, colocando una carga adicional sobre la paciente Miedo de causarle daño al feto en crecimiento Criterios de exclusión para embarazo y lactancia en vista de la presión social de tener hijos El uso de anticonceptivos puede entrar en conflicto con las creencias Preocupación sobre interacciones medicamentosas con los anticonceptivos orales Obstáculos a la anticoncepción y la concepción Otros obstáculos

26 27 Equilibrar las repercusiones éticas La exposición en el primer trimestre de embarazo despierta una serie de consideraciones éticas Riesgo para el niño por nacer Riesgo para generaciones futuras de mujeres que no recibirán el tratamiento adecuado Se debe capacitar a las mujeres para que hagan elecciones informadas sobre si permanecerán en un ensayo Los estudios pueden investigar fármacos que se podrían recetar en la práctica durante el embarazo, pero aún requieren que la mujer se retire del ensayo si queda embarazada

27 28 Entender las motivaciones y los obstáculos para la participación en ensayos Las pacientes se sienten motivadas por muchos factores Beneficio o ganancia personal Ganancia social más amplia Facilidad de participación/ seguridad Algunos de los factores más influyentes pueden ser Beneficios específicos del centro tal como provisión de instalaciones para el cuidado de niños o costos de transporte Una oportunidad de analizar su condición Ayudar a acumular datos sobre un tratamiento que podría ayudar a otros en su situación Compensación Para informar plenamente a las mujeres sobre el estudio, se deberá adaptar la comunicación para que refleje los puntos específicos de un ensayo y las exclusivas motivaciones y desafíos a los que se enfrentan las mujeres Las personas que toman decisiones completamente informadas sobre la participación en estudios tienen más probabilidades de demostrar compromiso y cumplimiento en un ensayo Llamado a actuar Beneficios para su vida diaria

28 29 Informar a las mujeres y anticipar obstáculos y motivaciones para la participación en un ensayo ¿Cuáles son los motivos personales que las pacientes pueden tener para involucrarse en un estudio? Por ej. la posibilidad de acceder al medicamento experimental ¿Cuáles son los beneficios sociales más amplios de la participación de una paciente en un ensayo clínico? Por ej. ayudar en el avance del tratamiento para otros ¿Qué tan fácil es participar para las mujeres? Por ej. los criterios de inclusión y exclusión, el cuidado infantil, las restricciones a la concepción ¿Existe un claro llamado a actuar? Por ej. por qué deberían involucrarse las mujeres y cómo pueden marcar una diferencia Actuar según el interés de todas las pacientes en todo momento Conocer los desafíos y obstáculos que enfrentan Pensar desde la perspectiva de una mujer

29 30 ¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres? Modificar requisitos de anticoncepción Incluir una fase abierta / de seguimiento para mujeres que quedan embarazadas Evitar el lenguaje prejuicioso, por ej. las mujeres no abandonan debido al embarazo, pasan a otra fase del protocolo Desarrollar redes de centros que atiendan a grandes cantidades de mujeres

30 31 ¿Se puede hacer que los protocolos de estudio sean más aptos para mujeres? Darles a derivadores, centros e investigadores pautas sobre cómo hacer las visitas y los estudios más accesibles y aptos para las mujeres Cuidado infantil Costos de transporte Confidencialidad Compensación de pérdida de ganancias Comunicar hallazgos a las participantes de forma adecuada para promover un mayor compromiso con los ensayos clínicos

31 32 ¿Qué sucede si una mujer queda embarazada mientras participa en un ensayo clínico? ¿Abandono? Capacitar a las mujeres para que tomen decisiones informadas Permanecer en el ensayo si el protocolo lo permite Pasar a un tratamiento abierto Opciones de tratamiento si dejan el estudio Mantenerse en contacto, visitas de seguimiento

32 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Alternativas a los ensayos clínicos estándar

33 34 Ensayos controlados aleatorizados Los ensayos controlados aleatorizados brindan el nivel más alto de evidencia cuando se busca una respuesta a preguntas clínicas específicas con significación estadística Tienen sus limitaciones: generalmente inscriben a una población menos diversa de participantes que lo que se ve normalmente en la práctica clínica diaria (ej. menos mujeres, pacientes menos complicados) no siempre reflejan el entorno clínico común en el que muchas personas reciben tratamiento a menudo son caros y consumen tiempo es bueno para responder preguntas específicas pero no para generar nuevas hipótesis ni explorar preguntas amplias

34 35 Alternativas a los ensayos controlados aleatorizados Registros Estudios observacionales Estudios de control de casos Análisis post-hoc Estudios retrospectivos Revisión de gráficos

35 36 Registros de pacientes Registros Los registros permiten la recopilación de datos a gran escala y durante un largo período, generalmente a un costo más bajo que el de los estudios tradicionales Existen distintos tipos de registro, por ej. Prospectivo Retrospectivo Observacional Agrupar datos Comprender la historia natural Evaluar la seguridad y la efectividad diarias Experiencia del médico Resultados informados por pacientes: satisfacción, cumplimiento y carga de la enfermedad Calidad y rentabilidad de la atención Los registros típicamente incluyen a un grupo más amplio y más diverso de pacientes que aquellos estudiados en ensayos controlados aleatorizados Los registros juegan un papel creciente en el suministro de información a pagadores y quienes toman las decisiones para validar la seguridad y la eficacia de las intervenciones informadas en ensayos clínicos de fase III Los registros se pueden usar para medir una serie de resultados:

36 37 Registros de VIH en mujeres Ejemplo: Registro de uso de antirretrovirales en el embarazo (APR, por sus siglas en inglés) www.apregistry.com Estudio de registro de exposición, prospectivo, internacional establecido en 1989 Recopila datos sobre los resultados en el nacimiento, principalmente defectos congénitos, después de la exposición a la terapia antirretroviral durante el embarazo Los registros son beneficiosos, especialmente cuando hay grandes cantidades de pacientes Existen varias limitaciones para los registros, por ej.: El informe pasivo puede representar anomalías en exceso Puede ser difícil determinar cuál de los fármacos es la raíz del problema cuando se receta una combinación

37 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Estudio de casos

38 39 Estudio de caso No. 1: una candidata potencial para inscripción en un ensayo clínico Información estándar sobre lo que incluye un ensayo clínico para que la mujer tome una decisión completamente informada Información sobre el cuidado infantil, qué hacer si no puede hacer una visita a la clínica, etc Criterios de inclusión de anticoncepción, qué significa esto y qué podría hacer ella si queda embarazada Repercusiones para el niño por nacer Repercusiones para ella Repercusiones para el ensayo clínico Detalles donde pueda obtener más información y consejos según los requiera ¿Qué problemas e información podría analizar un investigador con una mujer potencialmente elegible para participar en un estudio?

39 40 Estudio de caso No. 2: potencial abandono de un ensayo clínico Sus necesidades y problemas específicos evitando toda impresión de culpa o decepción por el abandono Explorar si el centro o el patrocinador pueden brindar apoyo para ayudarle a hacer las visitas a la clínica Brindar información y apoyo usando un lenguaje relevante para la mujer y sus necesidades Analizar sus opciones de tratamiento continuo si tuviera que dejar el estudio El consuelo de que muchas pacientes no completan todo un estudio pero que su participación aún es valiosa ¿Qué problemas y opciones podría un investigador analizar con una mujer que está a punto de abandonar un estudio porque le resulta demasiado difícil hacer las visitas a la clínica?

40 41 Estudio de caso No. 3: embarazo durante un ensayo clínico Responder a las preguntas sobre todos los efectos que el fármaco en estudio podría tener sobre su embarazo Analizar las opciones de continuar en el ensayo, por ej. pasarse a una fase abierta del protocolo si se permite Seguimiento durante y después del embarazo Opciones de continuidad del tratamiento Evitar cualquier impresión de culpa o decepción por el abandono El consuelo de que las pacientes a menudo no completan todo un estudio pero que su participación aún es valiosa ¿Qué tipo de conversaciones podría tener un investigador con una mujer que queda embarazada durante un estudio?

41 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Gracias por su atención ¿Preguntas?