AINESY PROCESO INFLAMATORIO DOLOROSO Reacción inflamatoria La inflamación es normal, protectivo, de defensa ante trauma físico, químico o x microrganismos.

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2 AINESY PROCESO INFLAMATORIO DOLOROSO

3 Reacción inflamatoria La inflamación es normal, protectivo, de defensa ante trauma físico, químico o x microrganismos. To inactivate or destroy invading organisms, remove irritants, and set the stage for tissue repair. Pero el exceso produce enfermedad Ejm Artritis Reumatoidea. Fenómeno complejo con actividad de varios tipos de células y mediadores.

4 AGENTE AGRESOR Dolor Bradicinina Histamina Il-1 El proceso inflamatorio (mediadores de la inflam) Rubor Dilatación pqños vasos Edema Escape de plasma por vasodilatación Calor Ardor Activ nociceptores x autacoides: H,bradic Serot,Pg, Sust P. chuch.. Ayayayyy!!!

5 Mediadores químicos PROCESO INFLAMATORIO

6 -PgE2. ↑tejidos inflamados (quemad solar, edema, AR). vasodilatador – eritema y edema; dolor. Agente piretógeno. -Otros en t. inflamado x COX-2: PgF2a (uteroconst y broncocont, ↑en dismenorrea), PgI2 (vasodilat y fibrinolisis). PgD2 (vasodil, *agreg plaquet, uterorelaj, GI-relajante. TX A2 (vasocontrac y agreg plaq) Prostanoides e inflamación PgE2: ↓sec Ac gastrico y ↑ sec moco x Tx A2 PgE2: inflamación y piretógeno PgI2: vasodil y fibrinolisis

7 FUNCIONES de la COX-1 y COX-2 1.Mantiene la homeostasis de la mucosa gástrica (PgE2). 2.Mantiene la homeostasis renal. 3.Participa en la función de plaquetas. 4.Induce la produccion de Tromboxano A2 (agregante plaq y vasoconstrictor) (ASA inhibe su produc = corazón). 1.Produce Inflamación, dolor y fiebre en sitio de la lesión (inducible), pero too constitutiva en riñon, endotelio y cerebro (PgE2). 2.Mantiene la función y respuesta renal. 3.Mantiene la funcion del aparato reproductor (ovulación, labor de parto, etc). 4.Promueve la síntesis de prostaciclina (PgI2) necesaria para mantener el normal funcionamiento vascular y evitar la trombosis y efectos isquémicos. COX-1COX-2

8 A.I.N.E.S ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES

9 AINES. CLASIFICACION QUIMICA Celecoxib, Rofecoxib Etoricoxib Lumiracoxib oxicamosPirazolonas Metamizol Fenilbutazona Acetil salicilato lisina Sulfazalacina Diflunisal (Retirado x hepatotoxicidad) 1. 3. Alcalonas 4. Inhibidores prefe renciales COX-2 y 2.

10 t ½ < 10 horas Aspirina Paracetamol Dipirona/Metamizol Diclofenaco Ketoprofeno Ibuprofeno Ac. Mefenámico Ketorolaco t ½ > 10 horas Naproxeno Piroxicam Meloxicam Celecoxib Rofecoxib AINES CLASIFICACION SEGÚN VIDA MEDIA

11 MECANISMO de ACCIÓN INHIBICIÓN de la ENZIMA CICLOOXIGENASA (COX) por tanto en la inhibición de la produccion de PGS y TROMBOXANOS que CAUSAN INFLAMACIÓN, DOLOR y FIEBRE.

12 “inducible” Glucocorticoides Fosfolipasa A2 Tromboxano A2 Agregación plaquetaria y vasoconstrictor Aspirina a dosis baja inh COX-1 y x ende inh a Tromboxano A2= inh agregacion plaquetaria, pero a dosis terapeutica se hace mas selectiva a COX-2 o los COX-2 selectivos no inh a Tx-A2 -Desarrollo folicular y ruptura, *x meloxicam (CO?) y constitutiva en riñon, cerebro y endotelio (PgI). Prostaciclina (PGI 2 ). Inh agregac plaquet y vasodilatador Pg=vasodilatac Asma Rinitis x * leucotrienes

13 AINES tradicionales o no selectivos INHIBEN la COX-1 y COX-2 del ácido araquidónico. del ácido araquidónico.

14 PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS Anti-inflamatorios Antipireticos Analgesicos bloquear too R NMDA OTROS -↓ la agregación plaquetaria -↓ la contracción uterina (tocoliticos y dismenorrea) -Cierre del conducto arterioso en infantes -Px de Ca de colon y poliposis intestinal (ASA)

15 Absorben pcipalmente en 2da porción del duodeno.Absorben pcipalmente en 2da porción del duodeno. Niveles plasmáticos detectables en 15-30 min.Niveles plasmáticos detectables en 15-30 min. - Analgesia : diclofenaco, nimesulida y naproxeno en 15 min. Ibuprofeno en 30 min. Concentración plasmática pico: 30 min-2 hConcentración plasmática pico: 30 min-2 h Metabolitos hepáticos: 35%, inactivos en bilisMetabolitos hepáticos: 35%, inactivos en bilis Unión a proteínas plasmáticas del 90-100%.Unión a proteínas plasmáticas del 90-100%. Vida media : 2 – 12 h.Vida media : 2 – 12 h. Eliminación renal.Eliminación renal. GENERALIDADES

16 INDICACIONES Aprobado por la 1. Enfermedades musculo-esqueleticas 2. Enfermedades respiratorias agudas 3. Enfermedades de la cavidad bucal 4. Enfermedades ginecológicas Todo proceso que curse con DOLOR, INFLAMACION y FIEBRE

17 1. ENFERMEDADES MUSCULO- ESQUELETICAS Mialgias y artralgiasArtrosisMialgias y artralgiasArtrosis Contusión muscularArtritisContusión muscularArtritis Distensión muscularGotaDistensión muscularGota Espasmo muscularPost operatorioEspasmo muscularPost operatorio BursitisBursitis TenosinovitisTenosinovitis TendinitisTendinitis LuxacionesLuxaciones EsguincesEsguinces

18 Controla la inflamación y el exudado por lesión de tejidos blandos Útil junto con el antibiótico en procesos infecciosos con inflamación Otitis Otitis Sinusitis Sinusitis Amigdalitis Amigdalitis Amigdalectomía/tonsilectomía Amigdalectomía/tonsilectomía Faringitis Faringitis Bronquitis Bronquitis 2. ENFERMEDADES RESPIRATORIAS AGUDAS

19 Periodontitis Periodontitis Pulpitis Pulpitis Gingivitis Gingivitis Odontalgias Odontalgias Dolor e inflamacion post-quirúrgicas Dolor e inflamacion post-quirúrgicas 3. ENFERMEDADES DE LA CAVIDAD BUCAL

20 DismenorreaDismenorrea Anexitis Anexitis Postinserción de DIUPostinserción de DIU + antibióticos en IVU+ antibióticos en IVU 4. ENFERMEDADES GINECOLÓGICAS

21 AINES EFECTOS INDESEABLES Many adverse reactions are associated with the use of the NSAIDs. However, many patients take these drugs and experience few, if any, side effects. Some of the adverse reactions associated with the use of these drugs are listed here:.

22 ADVERSE REACTIONS Gastrointestinal tract: nausea, vomiting, diarrhea, constipation, epigastric pain, indigestion, abdominal distress or discomfort, intestinal ulceration, stomatitis, jaundice, bloating, anorexia, and dry mouth CNS —dizziness, anxiety, lightheadedness, vertigo, headache, drowsiness, insomnia, confusion, depression, and psychic disturbances Cardiovascular—congestive heart failure, decrease or increase in blood pressure, and cardiac arrhythmias, IAM. Renal—hematuria, cystitis, elevated blood urea nitrogen, polyuria, dysuria, oliguria, and acute renal failure in those with impaired renal function Special senses: visual disturbances, blurred or diminished vision, diplopia, swollen or irritated eyes, photophobia, reversible loss of color vision, tinnitus, taste change, and rhinitis Hematologic: neutropenia, eosinophilia, leukopenia, pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis, and aplastic anemia Skin: rash, erythema, irritation, skin eruptions, exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome, ecchymosis, and purpura Metabolic/endocrinologic: decreased appetite, weight increase or decrease, hyperglycemia, hypoglycemia, flushing, sweating, menstrual disorders, and vaginal bleeding Other: thirst, fever, chills, and vaginitis

23 GASTROINTESTINALES: N-v, pirosis, gastralgias, hematemesis, melenas y perforaciones GI. RENALES: COXIBS y otros. Albuminuria, cilindruria, reversibles. A dosis ↑ : Insuficiencia renal. OTROS: Hepatotoxicidad Cefaleas, acúfenos, discrasias sanguíneas, cutáneos. CARDIOVASCULARES: COXIBS isquemias

24 CONTRAINDICATIONS, PRECAUTIONS, AND INTERACTIONS The NSAIDs are contraindicated in patients with known hypersensitivity. There is a cross- sensitivity to other NSAIDs. Therefore, if a patient is allergic to one NSAID, there is an increased risk of an allergic reaction with any other NSAID. Hypersensitivity to aspirin is a contraindication for all NSAIDs. In general, the NSAIDs are contraindicated during the 3rd trimester of pregnancy and during lactation. Most NSAIDs are classified as Pregnancy Category B. In general, the NSAIDs are used with extreme caution during pregnancy, especially in large doses or during the 3rd trimester. The NSAIDs are used cautiously in patients with bleeding disorders, renal disease, cardiovascular disease, or hepatic impairment and in the elderly. There is an increased risk of ulcer formation in patients older than 65 years. The NSAIDs prolong bleeding time and increase the effects of anticoagulants, lithium, cyclosporine, and the hydantoins. These drugs may decrease the effects of diuretics or antihypertensive drugs. Long-term use of the NSAIDs with acetaminophen may increase the risk of renal impairment.

25 Hipersensibilidad:Hipersensibilidad: Urticaria, edema facial, Sibilancias, disnea. Urticaria, edema facial, Sibilancias, disnea. rinitis alérgica. rinitis alérgica. 3er trimestre del embarazo y lactancia.3er trimestre del embarazo y lactancia. AINESCONTRAINDICACIONES

26 Pctes con antecedentes digestivos de: Pctes con antecedentes digestivos de:GastritisÚlcerasSangradoPerforación Disfunción renal Disfunción renal Hipertensión arterial con edema Hipertensión arterial con edema Trastornos de la coagulación Trastornos de la coagulación PRECAUCIONES

27 1. DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO (Ac acetil salicilico o ASA, Acetil salicilato de Lisina, salicilato de Na, Trisalicilato de colina magnesica, Sulfazalacina, Olsalazina, salsalato, berorilato y diflunisal) Aspirina (Acido Acetil Salicilico o ASA)

28 1.La aspirina (ASA) es un inhibidor irreversible no selectivo de las COX-1 y COX-2. Sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis, debido en parte a sus características farmacocinéticas (antiagregación plaquetaria). 2.El ácido salicílico (AS), el metabolito activo del ASA, es un inhibidor reversible y 4v < potente, con efecto preferencial sobre COX-2.

29 Acciones y efectos del ASA y del AS 1.Analgesia: para dolores leves de estructuras musculares, óseas y articulares, especialmente cefalea, mialgia y artralgia. Su consumo a largo plazo no produce tolerancia, adicción ni la toxicidad que caracterizan a los opiáceos. 2.Antipiresis: rápida (a dosis terapéuticas). Recordar que en dosis tóxicas puede producir un efecto totalmente contrario; esto es: fiebre medicamentosa, Salicilismo, Sd de Reye. 3.Antiagregación plaquetaria: a pesar de que todos los AINEs ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente el ASA tiene real aplicación terapéutica en Px de accidentes tromboembólicos.

30 Acciones y efectos del ASA y del AS Acciones y efectos del ASA y del AS 4. Efectos antiinflamatorios, antirreumaticos Se necesitan dosis ↑, q` son mal toleradas. En la fiebre reumática, por su capacidad de suprimir reacciones Ag-Ac son apreciadas. 5. Efectos Metabólicos + sobredosificación: hiperglicemia y glucosuria. Balance nitrogenado negativo y reducción de la lipogénesis. Acidosis metabolica.

31 Acciones y efectos del ASA y del AS 5. Efectos sobre al Acido úrico. La excreción del Ac úrico: -con dosis bajas ( ↓) (2 g/d) -con dosis elevadas ( ↑) (4 g/d), debido a q` ↓ su resorción tubular. 6. Efectos locales. Aplicado tópicamente tienen efecto queratolitico (callicida y verrugas).

32 Salicilatos aplicaciones terapéuticas y dosis 1.Se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4-6 hs en adultos. Dosis de 50-75 mg/kg/d, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. 2.La vía de adm casi siempre es la oral. La vía rectal se reserva para aquellos casos en que la oral no pueda ser utilizada. 3.La dosis total diaria no debe exceder en la > de los casos los 3.6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4-6 g/día.

33 4.El ASA se utiliza para Px y Tx de los fenómenos tromboembólicos en dosis de 40 a 100 mg/día. 5.También se ha utilizado ASA en el tratamiento de la preeclampsia y en la hipertensión inducida x embarazo en la que estaría involucrado un exceso de TxA2. La dosis es de 60 a 100 mg/día. Salicilatos aplicaciones terapéuticas y dosis

34 November 4, 2012. NEJM EDITORIAL. Aspirin for Dual Prevention of Venous and Arterial Thrombosis Theodore E. Warkentin, M.D. Aspirin is conventionally regarded as an agent that prevents arterial thrombosis, an effect mediated through inhibition of platelet cyclooxygenase-1, resulting in decreased synthesis of thromboxane A 2 (platelet-activating eicosanoid). In high-risk patients, aspirin reduces by one quarter the frequency of arterial thrombosis.11 In 1977, aspirin (at a dose of 600 mg twice daily) was shown to reduce the risk of venous thrombosis when it was given to patients after they had undergone hip arthoplasty.2 Thirty-five years later, guidelines include aspirin as one option for preventing venous thromboembolism after orthopedic surgery.3 However, many experts regard aspirin as inferior therapy for this indication, preferring treatment with conventional anticoagulants (heparin, fondaparinux, or warfarin) or the new oral agents (dabigatran or rivaroxaban). In part, this approach reflects scientific considerations: anticoagulants are especially active in the low-flow, low-shear venous vasculature where fibrin-rich clots form — in contrast to the high-flow, high-shear arterial circulation where platelet adhesion and aggregation are more important. But it also reflects the superior efficacy — albeit shown through indirect comparisons — of anticoagulants over aspirin in postoperative patients.323 Is there a clinical setting in which a moderate venous thromboembolism–preventing activity of aspirin can be exploited? For patients who have had unprovoked venous thromboembolism, the risk of a recurrence of venous thromboembolism after initial “active treatment” with warfarin, dabigatran, or rivaroxaban for 3 to 12 months (or even longer) rises transiently to as high as 20 events per 100 patient-years (and even higher if the active treatment period is <3 months) before settling at a long-term rate of about 5 events per 100 patient-years. Effect of Aspirin on Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism (VTE) and Major Vascular Events.).7 Could aspirin represent a reasonable intermediate option between the extremes of indefinite anticoagulation and no ongoing anticoagulation, particularly from the additional perspective of concomitant prevention of arterial thrombosis? Indeed, a dual benefit of aspirin in both arterial and venous circulations might be expected: atherosclerosis is a risk factor for unprovoked venous thromboembolism,8 and patients with idiopathic venous thromboembolism are at increased risk for subsequent arterial cardiovascular events.9789 Two recent clinical trials, the Warfarin and Aspirin (WARFASA) study4 and the Aspirin to Prevent Recurrent Venous Thromboembolism (ASPIRE) study,5 evaluated aspirin as compared with placebo in patients with unprovoked venous thromboembolism who had completed initial treatment with heparin followed by warfarin for a minimum of 6 weeks (most received therapy for at least 3 months). Both studies used identical low-dose aspirin regimens (100 mg per day) and had similar enrollment criteria and outcome measures, making them amenable to meta-analysis. Together, these two studies indicate that aspirin reduces by one third the rate of recurrence of venous thromboembolism as well as the rate of major vascular events, a composite outcome of venous thromboembolism, stroke, myocardial infarction, or cardiovascular death. Moreover, these benefits were achieved with a low risk of bleeding.45 The WARFASA study,4 in which 402 patients were included in the analyses, showed a 42% reduction in the rate of recurrence of venous thromboembolism with aspirin as compared with placebo (rate of recurrence, 6.6% vs. 11.2% per year; hazard ratio with aspirin, 0.58; 95% confidence interval [CI], 0.36 to 0.93; P=0.02); however, a few more patients in the aspirin group than in the placebo group had arterial events (8 patients vs. 5 patients), and the rate of the secondary end point of major vascular events (i.e., venous thromboembolism, myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death) was nonsignificantly reduced with aspirin (hazard ratio, 0.67; 95% CI, 0.43 to 1.03; P=0.06).4 In contrast, as now reported in the Journal, 5 the ASPIRE trial, which involved 822 patients, showed a nonsignificant decrease in the rate of recurrent venous thromboembolism with aspirin as compared with. However, since arterial thrombotic events occurred only about half as often in the aspirin-treated group as in the placebo group (10 events vs. 19 events), aspirin was associated with a significant reduction in the rate of major vascular events.5 When data from these two trials were pooled, there was a 32% reduction in the rate of recurrence of venous thromboembolism (hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.51 to 0.90; P=0.007) and a 34% reduction in the rate of major vascular events (hazard ratio, 0.66; 95% CI, 0.51 to 0.86; P=0.002). How should these studies influence practice? Before physicians consider prescribing aspirin for patients who have had acute unprovoked venous thromboembolism, it is important that they treat the patients with effective anticoagulation for at least 3 months, to avoid the high risk of early recurrence. For patients who then wish to stop anticoagulation, a switch to aspirin at a dose of 100 mg daily will reduce by one third the risk of recurrent venous thromboembolism, as well as of arterial cardiovascular events, and may also attenuate the early burst of thrombosis recurrence after cessation of oral anticoagulation. Aspirin is inexpensive, does not require monitoring (in contrast to warfarin), and does not accumulate in patients with renal insufficiency (in contrast to dabigatran and rivaroxaban); in addition, if major bleeding occurs or the patient requires urgent surgery, the antiplatelet effects of aspirin can be reversed with transfusion of platelets. Among patients with unprovoked venous thromboembolism who have completed initial anticoagulation, aspirin would seem to be a reasonable option for long-term dual prevention of recurrent venous thromboembolism and arterial cardiovascular events.

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36 Reye’s syndrome Children or teenagers with influenza or chickenpox (virus) should NOT take the salicylates, particularly aspirin, because their use appears to be associated with Reye’s syndrome (a lifethreatening condition characterized by vomiting and lethargy, progressing to coma). This rare but lifethreatening disorder is characterized by vomiting and lethargy, progressing to coma. Therefore, use of salicylates in children with chickenpox, fever, or flu-like symptoms is not recommended. Acetaminophen is recommended for the management of symptoms associated with these disorders.

37 CONTRAINDICACIONES: Ulcera peptica. Niños < de 12 años con viruela, varicela, o gripe no deben usar esta medicina sin antes haber consultado al medico. Bicarbonato de sodio 1.9 g Acido citrico 1.0 g Acido acetilsalicilico 0.324 g Bicarbonato de sodio 2.18 g Sulfato de magnesio 0.88 g Sacarina sodica 2.50 mg

38 Symptoms of Salicylism Dizziness Tinnitus (a ringing sound in the ear) Impaired hearing Nausea Vomiting Flushing Sweating Rapid deep breathing Tachycardia Diarrhea Mental confusion Lassitude Drowsiness Respiratory depression and coma (large doses)

39 Daily aspirin cuts cancer deaths 13.08.2012. Journal of the National Cancer Institute, People who take aspirin daily may not only be helping their hearts, but also reducing their odds of dying from cancer, according to American Cancer Society researchers. This study included more than 100,000 men and women without a history of cancer, some of whom were taking aspirin daily. Of the study participants, 5 138 eventually died from cancer. Aspirin use was associated with an up to 16 percent lower risk of dying from cancer, which, however, was less than that seen in another recent stud. Aspirin use reduced cancer deaths by 37 percent during five years of follow-up and 15 percent during 10 years of follow-up. "Although recent evidence about aspirin use and cancer is encouraging, it is still premature to recommend people start taking aspirin specifically to prevent cancer. Even low-dose aspirin can substantially increase the risk of serious gastrointestinal bleeding. Decisions about aspirin use should be made by balancing the risks against the benefits in the context of each individual's medical history”

40 2. DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO Derivados indol e indenos 2. DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO Derivados indol e indenos indometacina, sulindaco y bencidamina.

41 a. Indometacina 1.Es inhibidor irreversible no selectivo de la COX-1. 1.La indometacina anula la movilidad de los PMN a semejanza de otros AINEs. 2.Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos adversos. 3.Antiinflamatorio xa Tx del ataque agudo de gota. Su efecto es más precoz que colchicina, aunque puede producir un ligero aumento de la uricemia.

42 Indometacina-Farmacocinética 1.Se absorbe en forma rápida y casi completa por la vía digestiva. 2.Alcanza la Cmáx en 2 h cuando se ingiere en ayunas. 3.Unión a proteínas plasmáticas es de 90%. Tiene también ↑ unión a tejidos. 4.Las concentraciones en líquido sinovial son similares a las plasmáticas a las 5 h de su administración. 5.La concentración que alcanza en LCR es muy baja.

43 6.Los metabolitos de la indometacina son en su mayor parte inactivos. 7.Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados tienen circulación enterohepática. 8.Entre un 10-20 % del fármaco se excreta sin modificar por secreción tubular renal. 9.El t½ de eliminación, de 2-6 hs, es variable debido a la circulación enterohepática. Indometacina-Farmacocinética

44 Indometacina-Efectos Adversos 1.Todos los efectos adversos que aparecen con este fármaco están en estrecha relación con la dosis. 2.Un 35-50% de los pctes que reciben dosis terapéuticas presentan síntomas indeseables. Un 20% abandona. 3.Trastornos GI. (anorexia, náuseas, dolor abdominal, úlceras que pueden evolucionar a la perforación y hemorragia con trastornos anémicos posteriores); pancreatitis aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia.

45 5.El efecto más frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa en 25-50% que ingieren x largo tiempo. 6.Too es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental. 7.Dentro de las reacciones adversas hematológicas se encuentran: neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia aplásica. 8.Dentro de las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erupciones, prurito, urticaria y hasta crisis de asma. Los pctes con asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas con indometacina.

46 Indometacina-Contraindicaciones 1.Niños < 8 años 2.En pctes con trastornos psiquiatricos 3.Enfermedad de Parkinson 4.Epilepsia 5.Nefropatías 6.Enfermedades clorhidropépticas 7.Embarazadas y lactancia

47 Indometacina-Aplicaciones terapéuticas 1.Antipirético en enfermedad de Hodgkin, o en procesos febriles resistentes a otros tratamientos. 2.En Neonatología para controlar la insuficiencia cardíaca causada por la persistencia del conducto arterioso. En estos casos se administran 3 dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso c/12 h por vía endovenosa obteniéndose el cierre satisfactorio en más del 70% de los casos. 3.Gota.

48 Indometacina-Dosis 1.Debe comenzar el Tx con no más de 25 mg (2 veces/d), subiendo la dosis (25-50 mg/d) cada semana hasta alcanzar el efecto deseado o la aparición de reacciones adversas o una dosis de 150 mg/d. 2.No se requiere modificar la dosis en pctes con insuficiencia renal. 3.En los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que con aspirina.

49 b. SULINDACO Prodroga que se metaboliza en un metabolito sulfido activo con una potencia 500 v > de inhibir a COX. Usado como: antirreumático, tocolítico, actualmente usado para ↓ pólipos intestinales.

50 c. BENCIDAMINA Efectos antiiflamatorios, anestésicos locales y ligero efecto anticolinérgico. Uso tópico como antiinflamatorio: En odontología se lo usa para lavados bucales En ginecología se lo usa para lavados vaginales en concentraciones del 0.5%: cervicitis, vaginitis y colpitis.

51 3. DERIVADOS HETROARIL ACETICOS 3. DERIVADOS HETROARIL ACETICOS Diclofenaco, aceclofenaco y ketorolaco.

52 a. DICLOFENACO SÓDICO y POTÁSICO Inhibidor no selectivo de la COX, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs.

53 1.El diclofenac potásico ha sido desarrollado para absorverse en estómago por lo que su farmacocinética es más rápida que la del diclofenac sódico cuya absorción se realiza en el duodeno. Biodisponibilidad: 80%Biodisponibilidad: 80% Ligadura proteica: 99,7% (albúmina)Ligadura proteica: 99,7% (albúmina) D K D Na 0 1 h FARMACOCINÉTICA Diclofenac sódico y potásico

54 4.Niveles plasmáticos detectables: 10-15 min Analgesia: 15 min 5.Concentración plasmática pico: 30 min-2 h 6.Metabolitos hepáticos: 35%, inactivos en bilis 7.Tiempo de vida media: 2-4 hs. 8.No se acumula en plasma a dosis terapéuticas 9.Vía de eliminación renal y biliar 10. La concentración en el líquido sinovial y membrana sinovial es un 70% del plasma

55 11.Alimentos NO afectan la cantidad absorbida ni reducen el efecto analgésico. 12.NO es interferida por antiácidos o inhibidores H 2 Sustancia Diclofenaco Ibuprofeno 02,5%5% 1,6% 2,5% Amplio margen de seguridad: mejor tolerabilidad gastrointestinal 1 1. Fortschritte der Medizin, Suppl. 78 (1989), 10, 107

56 Evolución de la enfermedad 5,5 días 3 días 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 - 0 - Reduce la evolución clínica de la enfermedad en un 45% ANTIBIÓTICO DICLOFENACO + ANTIBIÓTICO 3. Ayres W, Puyes S. A comparative assessment of the efectiveness and tolerability of a new drug, diclofenac potassium in the treatment of acute pharyngitis/tonsillitis. Arch Bras. 1984;58 (5):341-349 Facilita la penetración del antibiótico al foco infeccioso

57 INDICACIONES 1.Osteoartritis 2.Espondilitis anquilosante 3.Artritis reumatoidea 4.Tendinitis bicipital 5.Bursitis subdeltoidea 6.Dismenorrea 7.Dolor postoperatorio 8.Postoperatorio de cataratas administrado en forma de solución oftálmica.

58 Diclofenac potásico Diclofenac sódico Adultos: 1 Tab de 50 mg c/6 - 8 - 12hs Niños: 2-6 años: 0,5-2 mg/Kg/día/ dividido en 3 tomas (1 gota/Kg dosis/ 8hs). 7-12 años: ½ Tab de 50 mg/ 8hs Adultos: 1 Tab de 50 mg/ 8hs Retard -Adultos: 1 Tab de 100 mg/día DOSIS

59 b. KETOROLACO Derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética, analgésica; esta última de mayor nivel que la antiinflamatoria. En dolores severos

60 KETOROLACO FARMACOCINÉTICA 1.Por VO e IM, alcanza concentraciones plasmáticas mx en 30-50 min. 2.Su biodisponibilidad oral es del orden del 80%. 3.El 90% de la droga se elimina por orina, la mayor parte sin modificarse (60%) y el resto en forma de metabolitos conjugados con glucurónido. 4.La t½ de eliminación es de 5-6 hs.

61 KETOROLACO EFECTOS ADVERSOS 1.+++ Incluyen: dispepsia, dolor en el sitio de inyección, cefaleas y somnolencia. 2.Efectos adversos GI graves que han ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo que NO se recomienda para el manejo crónico del dolor e inflamación. 3.Su uso continuo se limita a un periodo total de 3-5 días. 4.Algunos expertos NO lo recomiendan utilizar por mas de 2 días seguidos o rebasar una dosis total de 150 mg (c/amp = 30 mg).

62 KETOROLACO INDICACIONES Hasta el presente se ha utilizado como analgésico en los postoperatorios y en patologías con dolor agudo y severo (por ejemplo cólico renal). También en forma de colirio para el Tx de la conjuntivitis alérgica estacional.

63 4. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO Ibuprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.

64 1.Los derivados del ácido arilpropiónico a diferencia de la aspirina e indometacina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerabilidad GI. 2.Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente. 3.Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria e incluso tienen notables efectos inhibitorios sobre la función leucocitaria.

65 4.Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos. 5.Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO (ibuprofeno, naproxeno)

66 a. IBUPROFENO El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno. El S(+) ibuprofeno es el enantiómero responsable de la inhibición de la COX y, R(-) ibuprofeno contribuiría a la acción farmacológica del ibuprofeno por su acción antineutrofila y porque se biotransforma unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel hepático.

67 Ibuprofeno-Farmacocinética 1.V.O. alcanza su pico plasmático en 2 hs. 2.Unión a proteínas es del 99 %. 3.Metabolismo hepático (metabolitos hidroxilados y carboxilados y conjugados), se eliminan en un 90% por la orina. 4.Su t½ de eliminación es de 2 h. 5.La IR ↑ la vida media de eliminación del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.

68 Ibuprofeno-Efectos adversos -Se encuentra en terapéutica desde hace más de 20 años y es considerado uno de los AINEs más seguros. -Sus efectos adversos +++ en el tubo digestivo: distensión abdominal, dolor epigástrico, vómitos y pirosis. -Otros efectos adversos son la ambliopía tóxica, edema, trastornos dermatológicos y trombocitopenia. -Los pctes que muestren alteraciones visuales durante el tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo. -NO se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que amamantan.

69 Ibuprofeno-Aplicaciones terapéuticas y dosis En patologías que cursan con inflamación, dolor y/o fiebre. En adultos y para Tx del dolor y de patologías inflamatorias agudas o crónicas se acepta una dosis de 1200 a 1800 mg/día divididos en 4 a 6 tomas. En niños, como antipirético, las dosis son de 5-10 mg/kg vía oral c/6 horas. Para artralgias y dolores en general, la dosis es de 10 mg/kg/dosis cada 6 a 8 h. En todos los casos se debe respetar la dosis máxima total 40 mg/kg/día. En artritis reumatoidea se pueden utilizar 30-40 mg/kg/día divididos en 3 a 4 tomas (máximo: 500 mg/día, si el peso es menor de 30 kg).

70 b. Naproxeno 1.La velocidad de absorción está influenciada por los alimentos. 1.La concentración plasmática mx se alcanza en 3 hs. 2.Unión a proteínas plamáticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche materna. 3.Se metaboliza en el hígado por desmetilación en un 30%. El naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por vía renal. 4.La t½ de eliminación es de 14 hs en adultos jóvenes y mayor en los ancianos.

71 6.+++ Gastrointestinales, +SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de < intensidad. Too puede producir somnolencia, sudación, fatiga, ototoxicidad y depresión. 7. Otros: reacciones dermatológicas, IR, edema angioneurótico, agranulocitosis, trombocitopenia e ictericia. 8. La dosis es de 500 a 1000 mg/día dividida en 3 tomas. En niños, la dosis es de 10 a 15 mg/kg/día V.O. divididos en 2 tomas. Naproxeno-Efectos adversos

72 5. DERIVADOS FENAMICO Y ANTRANILICOS Acido mefenamico o fenamatos -En desuso x diarrea y potencial hemolítico -No ventaja sobre otros AINES

73 6. OXICAMOS PIROXICAM (artronil, feldene) 6. OXICAMOS Piroxicam, tenoxicam y meloxicam PIROXICAM (artronil, feldene) Restringido en Europa !! x hemorragia GI y reacciones dermatológicas graves.

74 a. Piroxicam-Efectos Adversos Son GI (que ocasionan el abandono del tratamiento en el 5 % de pctes). DOSIS:10-20 mg, QD. Solo en dolencias crónicas y NO será de 1ra elección (AR, artrosis y espondilitis anquilosante). No + de 14 d. Con los ancianos deben tomarse las mismas precauciones que cuando se prescribe aspirina.

75 b. MELOXICAM Este AINEs, a diferencia de los anteriores es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias con mejor tolerabilidad gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal (?). Su farmacocinética es similar a piroxicam con la excepción de la t½ de eliminación que es 15-20 hs. La DOSIS recomendada es de 7,5 mg QD en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea. CO??

76 7. ALCANONAS a. Nabumetona Es un débil inhibidor de la COX que tiene propiedades antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Farmacocinética Luego de su administración por v.o., se transforma en hígado en metabolitos activos, dentro de los cuales se ubica el ácido 6-metoxi-2-naftilacético, que es potente inhibidor de la COX-2. Este metabolito se inactiva por O-desmetilación en hígado para luego conjugarse y excretarse por vía renal. Su t½ de eliminación es de 24 hs.

77 Efectos adversos Baja toxicidad GI y renal. Igualmente, se han descrito alteraciones a nivel intestinal, hepático, prurito y cefaleas. Aplicaciones terapéuticas y dosificación La dosis estudiada en pacientes con osteoartritis y artritis reumatoidea fue de 1.000 mg/día en una sola toma. Con la misma dosis, la nabumetona ha demostrado ser eficaz en tratamiento cortos de procesos inflamatorios de tejidos blandos. Nabumetona

78 MISCELANEO Nimesulida Retirado !! Es sulfonanilida. Inhibición preferencial de la síntesis de Pg vía inhibición de COX-2. Too bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo. Este efecto es mucho más notable en la repuesta oxidativa de PMN y la liberación de mediadores de la inflamación. También bloquean la actividad de la metalo- proteinasa de los condrocitos articulares y su metabolito (4-hidroxinimesulida).

79 Nimesulida-Farmacocinética La nimesulida, administrada VO se absorbe rápida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4 h. La biodisponibilidad por vía rectal es 70 - 90%. La unión a proteínas plasmáticas es >95 %. Su t½ de eliminación es de 5-6 h. Su metabolismo genera 4 hidroxi derivados que son eliminados en su mayor parte por orina.

80 Nimesulida-Efectos Adversos- Dosificación La incidencia de efectos adversos es del 5% siendo los principales los que afectan al Hígado, SNC, piel y GI. Recientemente (Uruguay 1988-89, 5 casos 2 H. fulminate) se ha descrito casos de toxicidad hepática grave, cuando se administro conjuntamente con ácido clavulánico. (Portugal 4, 3 mortales). Dosificación Adultos : 100 a 200 mg/d. NO + de 5 d Niños : 5 mg/kg/d en 2 tomas. EVITAR en ñ.

81 1996 Meloxicam 1999 Celecoxib Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib Rofecoxib (Vioxx-MSD, retirado) 2001 2002 Valdecoxib Valdecoxib (retirado, Bextra-Pfizer) Parecoxib ( “ inyectable) Etoricoxib (arcoxia 60,90 y 120 mg) Luminacoxib Luminacoxib (prexige 400 mg) inhibidores selectivos-COX-2 1997 Nimesulida

82 1996 Meloxicam 1999CelecoxibRofecoxib 2001 2002ValdecoxibParecoxibEtoricoxib5. inhibidores selectivos-CoX-2 1997 Nimesulida

83 En nuestro país Ecuador se comercializa el lumiracoxib 400mg (prexige) retirado en otros paises en el 2007 por reacciones hepáticas, así como el etoricoxib 60mg, 90 mg y 120 mg (arcoxia)

84 “inducible” Glucocorticoides Fosfolipasa A2 Troboxano A2 Agregación plaquetaria y vasoconstrictor Aspirina a dosis baja inh COX-1 y x ende inh a Tromboxano A2= inh agregacion plaquetariapero a dosis terapeutica se hace mas selectiva a COX-2 o los COX-2 selectivos ya no inh a Tx-A2 -Desarrollo folicular y ruptura, *x meloxicam CO?) y constitutiva en riñon, cerebro y endotelio (PgI). Prostaciclina (PGI 2 ). Inh agregac plaquet y vasodilatador

85 VENTAJAS y DESVENTAJAS de los COX-2 1. NO > eficacia q` otros AINES (falsa impresion). 2. Infarto de ♥ y Trombosis. +pctes con hist de: infarto ♥, angina, HTA, hiperlipidemia, tabaco, diabetes, obesidad, viejos (--18 meses). 3. El riesgo de daño renal es = a los AINES convencionales (viejos, post-cirugia, daño renal) (Funcion renal es mantenida x Pg via de COX-2). 4. No son modificadores de la enfermedad (ejm. Metrotexate) en AR. 5. Caros (USD) 6. Usar con precaucion en pctes con falla renal y cardiaca e HTA (monitoreo). 7. Interacciones medicamentosas (too otros AINES): AnticoagO, prednisona, diureticos, B- bloq, inh ACE I otros anti-HTA. 8. NO a pctes con historia o riesgo de coronariopatias, HTA, etc 1. ↓ riesgo de ulceracion- sangrado GI en 50-60% en comparacion con otros AINES. 2. Rp en pctes con riesgo de lesiones GI: historia de ulceras, tomando corticoides, tomando anticoagulantes, post-cirugia. 3. ↓ la recurrencia de polipos colonicos. DESVENTAJASBENEFICIOS

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87 FDA-Bextra Bextra (valdecoxib tablets): FDA has concluded that the overall risk versus benefit profile is unfavorable at this time and has requested the manufacturer of Bextra, Pfizer, Inc., to voluntarily withdraw Bextra from the market. This request is based on: the lack of adequate data on the cardiovascular safety of long-term use of Bextra, along with the increased risk of adverse CV events in short-term coronary artery bypass surgery (CABG) trials that FDA believes may be relevant to chronic use, reports of serious and potentially life-threatening skin reactions, including deaths, in patients using Bextra. The risk of these serious skin reactions in individual patients is unpredictable, occurring in patients with and without a prior history of sulfa allergy, and after both short- and long-term use, and the lack of any demonstrated advantages for Bextra compared with other NSAIDs. Pfizer has agreed to suspend sales and marketing of Bextra in the U.S. pending further discussions with the agency.

88 FDA-Celecoxib Celebrex (celecoxib tablets): We have concluded that the benefits of Celebrex outweigh the potential risks in properly selected and informed patients. FDA has decided to allow Celebrex to remain and has asked Pfizer to take the actions listed below: Revise the Celebrex label to include a boxed warning containing the class NSAID warnings and contraindication about CV and GI risk, plus specific information on the controlled clinical trial data that demonstrate an increased risk of adverse CV events for celecoxib. Encourage practitioners to use the lowest effective dose for the shortest duration consistent with individual patient treatment goals. Include a Medication Guide as part of the labeling. It will be required to be given at the time the drug is dispensed to inform patients of the potential for CV and GI risk associated with NSAIDS, in general, and Celebrex specifically. The Medication Guide will inform patients of the need to discuss with their doctor the risks and benefits of using NSAIDs and the importance of using the lowest effective dose for the shortest duration possible. Commit to conduct a long-term study of the safety of Celebrex compared to naproxen and other appropriate drugs.

89 FDA-Vioxx Vioxx (rofecoxib tablets and suspension): Vioxx was voluntarily removed from the market by Merck in September 2004. FDA will carefully review any proposal from Merck for resumption of marketing of Vioxx, and would likely discuss the review with the new FDA Drug Safety Oversight Board and an Advisory Committee before making a final decision.

90 FISIOLÓGICAMENTE la COX-2 DAN EFECTOS 2rios GRAVES EN LOS PACIENTES COXIBS actúan inhibiendo a COX-2 inducible o proinflamatoria y constitutiva o fisiológica.

91 Gran riesgo de trombosis EFECTO de la INHIBICIÓN DE LA COX-2

92 La COX-2 fisiológicamente está expresada en las células intersticiales de la médula renal

93 EFECTO DE LA INHIBICIÓN DE LA COX-2

94 Perfil farmacológico de los AINEs Acción preferentemente central: Paracetamol y Metamizol. Acción preferentemente periférica: el resto de AINEs. Mayor poder analgésico: Metamizol, Ibuprofeno, Ibuprofeno, Ketorolaco y Ketoprofeno. Mayor rapidez analgésica: Ibuprofeno, Ibuprofeno, Metamizol, Paracetamol, Naproxeno, Diclofenaco. Mayor poder antiinflamatorio: Indometacina, Diclofenaco, Piroxicam, Naproxeno y Sulindac. Mayor seguridad (menor riesgo de gastrolesividad): Paracetamol, Ibuprofeno, Metamizol, Nimesulida, Ibuprofeno y Meloxicam.

95 Topical NSAIDs May Be Safe, Effective for Acute Musculoskeletal Conditions News Author: Laurie Barclay, MD July 2, 2010 — Topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) may be safe and effective for acute musculoskeletal conditions in adults, according to the results of a systematic review reported online June 16 in the Cochrane Database of Systematic Reviews. "Use of topical NSAIDs to treat acute musculoskeletal conditions is widely accepted in some parts of the world, but not in others," write Thomas Massey, from the University of Oxford, Oxford, United Kingdom, and colleagues. "Their main attraction is their potential to provide pain relief without associated systemic adverse events." Inclusion criteria were active or placebo (inert carrier)–controlled trials in adults with strains, sprains, or sports or overuse-type injuries causing acute pain, with 10 or more participants in each treatment group, and treatment application at least once daily. Two reviewers independently examined trial quality and validity and extracted data from 47 included studies enrolling a total of 3455 participants for overall efficacy analysis. Most of the identified studies compared topical NSAID gel, spray, or cream vs a similar placebo, Relative risk and numbers needed to treat or number needed to harm for topical NSAIDs vs placebo or other active treatment were determined from numbers of participants achieving each outcome. The number needed to treat for clinical success, defined as 50% pain relief, for all topical NSAIDs combined vs placebo was 4.5 (95% confidence interval [CI], 3.9 - 5.3) for treatment periods of 6 to 14 days. Although topical diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, and piroxicam were similarly effective, indomethacin and benzydamine were not significantly more effective than placebo.