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Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry 44 1998 Polimorfismo 5-HT promotor del transporte (5-HTTLPR,17q11) (SLC6A4) Variantes reguladoras Variantes.

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1 Adapted from Lesch & Mossner, Biol Psychiatry Polimorfismo 5-HT promotor del transporte (5-HTTLPR,17q11) (SLC6A4) Variantes reguladoras Variantes estructurales Ingreso 5-HT Expresión 5-HTT Promotor de actividad 5-HTT

2 SLC6A4: 5HTTLPR polimorfismo Células: Señalización serotonina Sistemas: Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad, Respuesta a SSRI, abuso de sustancias, alucinaciones Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?

3 Serotonina (5-HT) y temor 5-HT fuertemente implicado en conducta emocional: 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor 5-HT sinapsis blanco para drogas que alteran el humor SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión SSRI efectivo contra pánico, ansiedad y depresión 5-HT 1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos 5-HT 1A agonistas parciales son efectivos ansiolíticos 5-HT 1A ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad 5-HT 1A ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad 5-HTT ratones inconscientes exhiben aumento de temor/ansiedad

4 Circuito del temor y la amígdala Serotonina y la amígdala 5-HT señalando y neuro-excitabilidad 5-HTT ratones inconscientes aumentan el condicionamiento al temor PIR (olfativo) HIP (espacial) INS/PIL (somático) PERI (visual) MGN (auditivo)

5 SLC6A4: 5HTTLPR polimorfismo Células: Excitabilidad mediada por serotonina Sistemas: Amígdala procesando el estímulo de temor Depresión, desórdenes de ansiedad, neuroticidad, respuesta a SSRI, abuso de sustancias, alucinaciones Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes SLC6A4: ¿Qué obtenemos de aquí?

6 Pocesamiento perceptual de facies de temor empleando la amígdala observando la emoción

7 Hipótesis La respuesta de la amígdala durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor será mayor en portadores de s que en II homocigotos ll es genotipo

8 Genotipo 5-HTTLPR y fMRI durante el procesamiento perceptual de facies de temor portadores del alelo s muestran una mayor respuesta de la amígdala que individuos homocigotos II p<.05 corregido Primera cohorte n=14 Segunda cohorte n=14

9 Conclusión: Portadores del alelo 5-HTTLPR s tienen volumen reducido y excitación exagerada de la amígdala, durante el procesamiento perceptual del estímulo de temor, un mecanismo probable de su relativamente exceso de temerosidad (ansiedad y neuroticidad) y susceptibilidad para depresión. ents Síntomas autoreportados de depresión Número de eventos estresaantes en la vida

10 Factor neurotróffico derivado del cerebro y plasticidad neuronal Aumenta la sobrevida cortical de las neuronasAumenta la sobrevida cortical de las neuronas Esculpe patrones de inervación de glutamatoEsculpe patrones de inervación de glutamato Incrementa eficacia sináptica del glutamatoIncrementa eficacia sináptica del glutamato Modula LTP en hipocampoModula LTP en hipocampo Aumento de expresión durante memoria espacialAumento de expresión durante memoria espacial Aumento de expresión por tratamientos antidepresivosAumento de expresión por tratamientos antidepresivos Asociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, esquizofreniaAsociaciones genéticas: Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, desorden bipolar, esquizofrenia

11 El gen BDNF 11p1411p13 CROMOSOMA 11 PROMOTOR 5´5´ BP CODON INICIAL CODON FINAL G 492 A 492 Val 66 Met 66 PUEDE SER ACTIVO EXTRA- CELULAR A RECEPTORES TrkB proBDNF (32 kDa) TRUNCADO proBDNF (28 kDa) PEPTIDO SEÑALADOR ACTIVIDAD DESCONOCIDA Val 66 Met 66 BDNF MADURO (14 kDa) PEPTIDO SEÑALADOR ROL ESENCIAL EN DESARROLLO, SOBREVIDA Y FUNCION DE NEURONAS Val 66 Met 66 PEGADA EN RETICULO ENDOPALSMICO PEGADA EN RED TRANS-GOLGI NETWORK y/o VESICULAS INMADURAS O

12 Tráfico intracelular de alelos BDNF en nuronas cultivadas del hiopocampo Constructor de vector: Transporte dendrítico BDNF met BDNF val Empacado peri-nuclear BDNF val BDNF met GFPMAP2MERGED BDNFProGFP Val Met

13 BDNF Secretion (pg/ml) Secreción constitutiva BDNF Secretion (pg/ml) Secreción regulada Ctr +K + * vBDNFmBDNF BDNFProGFP Val Met Egan et al Cell (2003) Secreción diferencial de alelos BDNF

14 BDNF: Polimorfismo val66met Células: Tráfico intracelular y secreción regulada Sistemas Procesamiento en hipocampo de memoria Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, efectos antidepresivos Conducta: Interacciones funcionales complejas y fenómenos emergentes BDNF: ¿A dónde vamos?

15 Genotipo BDNF val 66 met y memoria episódica F(2,130)=5.04, P = 0.008

16 Memoria incidental declarativa involucrando al hipocampo ¿Nuevo o viejo? ¿Interno o externo? Activación hipocámpica Cuadro incidental codificando la tarea

17 Genotipo BDNF val 66 met y función hipocámpica durante memoria declarativa Sujetos: 14 individuos val/val 14 portadores met (12 val/met) 6 femeninos 6 femeninos media de edad: 30 media de edad: 30 media de CI: 110 ±1.5 media de CI: 108 ±2.1 4 portadores apo ε4 3 portadores apo ε4

18 BDNF 66 met está asociada con reducción del compromiso del hipocampo durante el procesamiento de la memoria Codificación Recuperación val/val (N=14) > val/met (N=14) Grupos pareados por edad, género, CI, educación, apo ε4 SPM 99, p<.05, corregida

19 ¿Qué acerca de conducta? No diferencia significativa entre grupos en tiempo de reacción durante el tiempo de codificación o de reconocimiento No diferencia significativa entre grupos en seguridad durante codificación (95% v. 93%, p>.2) Pero, diferencia significativa entre grupos en seguridad durante reconocimiento grupo val = 91.6% ± 1.5% grupo met = 84.5% ± 2.6% F(1,26)=5.69, p<0.02 Hariri et al J Neurosci 2003

20 25% 5% Activación hipocámpica durante recuperación Interacción de genotipo BDNF y activación hipocámpica durante codificación Genotipo BDNF val/met, activación hipocámpica y predicción de reconocimiento de seguridad variability of recall 5% 25% Variación en realización de memoria

21 Conclusión: Genotipo BDNF val 66 met afecta la función neuronal en hipocampo y el procesamiento de la memoria. BDNF: Val66met Células: Tráfico intracelular y secreción regulada Sistemas: Procesamiento en hipocampo Desorden bipolar, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, efectos antidepresivos Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes

22 CBDB/NIMH: Investigadores Genética clínica Michael Egan Terry Goldberg Thomas Hyde Lewellyn Bigelow Genética molecular Bhashkar Kolachana Krishna Vakkalanka Rishi Balkissoon NICHD Masami Kojima Bai Lu fMRI/MRSI Joseph Callicott Venkatta Mattay Allesandro Bertolino Ahmad Hariri SPECT Andreas Heinz Douglas Jones

23 Genes, Cognición y emoción: Conclusiones Genes que está débilmente relacionados a síndromes psiquiátricos están relativamente fuertemente relacionados a la función de sistemas neuronales involucrados en el proceso de la información cognitiva y emocional en el cerebro. Genes Células Sistemas Síndromes psiquiátricos Conducta

24 Genes, cognición y emoción: Algunas implicaciones Probablemente no hay genes para enfermedades mentales, per se, pero hay variaciones genéticas que impactan la información relevante procesada en el cerebro. La elaboración de la arquitectura genética del procesamiento en estos circuitos, revisará conceptos de desórdenes mentales. Elaboración de las repercusiones de las variaciones genéticas sobre estos sistemas identificará mecanismos causales/de susceptibilidad y nuevos objetivos terapéuticos. Genes Células Sistemas Síndromes psiquiátricos Conducta


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