Análisis de supervivencia

Análisis de supervivencia
Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Palma de Mallorca 8 al 11 de mayo 2012 Clara Martorell 10 de mayo de 2012

INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia
Estudio de variables binarias tiempo-dependientes Apropiado para periodos de seguimiento desiguales Intervalo desde el inicio del seguimiento hasta la aparición del evento o fin del seguimiento si el evento no ocurre (tiempo incompleto o censurado) Objetivo: describir las probabilidades de ocurrencia (o no ocurrencia) y la evolución de la tasa de incidencia del evento a lo largo del seguimiento Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Métodos estadísticos
Kaplan – Meier Estima la probabilidad de supervivencia en un tiempo t multiplicando la probabilidad en un tiempo anterior (t-1) por la probabilidad condicionada de que los supervivientes en t-1 también sobrevivan en t Método Actuarial Agrupa el tiempo de participación en intervalos predeterminados y estima la probabilidad de supervivencia en los intervalos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Función de supervivencia
Describe de forma global el proceso de supervivencia de la población estudiada Función de riesgo Representa la probabilidad condicionada por unidad de tiempo que tiene un sujeto de fallecer en un instante si ha sobrevivido hasta el instante anterior Representan tasas de incidencia Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Ann Intern Med. 2011;155:300-308. Análisis de Supervivencia:
Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Comparación de curvas
Prueba de Mantel-Haenszel (Logrank) Compara el número de eventos observados en cada grupo con el número de eventos esperados suponiendo que la incidencia del evento fuera la misma en todos los grupos Razón de tasas (Hazard Ratio) Evalua la magnitud de la diferencia relativa entre 2 curvas Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Análisis de Supervivencia:

INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia Modelo de regresión de Cox
Evalúa el efecto de una o más variables sobre la tasa de riesgo Controla el efecto de variables de confusión y de variables modificadoras Puede explicar, predecir y describir la evolución de la tasa de riesgo a partir de un conjunto de variables predictoras Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

British Journal of Cancer (2004) 90(8), 1516 – 1520
Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Análisis de Supervivencia en ONCOLOGÍA

Análisis de supervivencia en oncología
Ensayos en Oncología Evento = muerte o progresión Representación de la probabilidad de estar libre del evento estudiado a lo largo del tiempo: % de pacientes libres del evento en un t determinado Medianas de tiempo libre del evento Comparación efecto tratamiento HR con IC95% Análisis por subgrupos Análisis multivariante Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Chemonaïve advanced NSCLC 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet*
SATURN study design Erlotinib 150mg/day PD Chemonaïve advanced NSCLC n=1,949 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet* Non-PD n=889 1:1 Placebo PD Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours Secondary endpoints: Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL) Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

PFS probability Time (weeks)
Las medianas de supervivencia corresponden al momento en el que la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%: - En este caso, aproximadamente 12 y 10 semanas. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS probability Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

El riesgo (instantáneo) de progresar queda reducido entre un 8 y un 38%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%), en el grupo erlotinib. Podemos afirmar que el resultado es estadísticamente significativo, ya que el intervalo de confianza no cruza el 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS probability HR=0.71 (0.62–0.82) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 El test estadístico de comparación de curvas Log-rank test nos confirma la significación estadística que ya podíamos ver con el IC95% del HR PFS probability HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001 Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

HR= ln ST(t)/ ln SC(t) A las 12 semanas = 0.693 A las 24 semanas = 0.661 El HR es una medida variable en función del tiempo de seguimiento 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 53 40 PFS at 24 wks (%) 31 17 PFS probability Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

SG mediana 14,8 vs 10,9 meses HR 0,65 IC95% 0,54 – 0,77 (p<0,001)
De Bono et al. N Engl J Med 2011;364: Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

The effect of abiraterone acetate and prednisone on overall survival was consistent across all subgroups (Fig. 2), and the significance of the treatment effect on overall survival was robust after adjustment for stratification factors in a multivariate analysis (hazard ratio for death, 0.66; 95% CI, 0.55 to 0.78; P<0.001) (Table 2). Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Pacientes con ECOG 2: Abiraterona 30% (239) Placebo 31% (123)

Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16

Descripción respuesta tumoral
% de pacientes con respuesta en algún momento del tratamiento Magnitud de la respuesta Completa Parcial Grupo vemurafenib Respuesta objetiva = 48% , IC95% 42 a 55 Grupo dacarbazina Respuesta objetiva = 5%, IC 95% 3 a 9 Chapman et al. N Engl J Med 2011;364: Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Waterfall plot Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16
A waterfall plot is an ordered chart where each subject is symbolized by a vertical bar, which represents the maximum change with respect to a reference evaluation obtained during a specific period. Chapman et al. N Engl J Med 2011;364: Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Waterfall plot Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16

Análisis de Supervivencia en OTRAS PATOLOGÍAS: CARDIOVASCULAR

Análisis de supervivencia en otras áreas
Estudios de supervivencia en muchas patologías Cardiovascular Neumología Infecciosas Psiquiatría Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Análisis de supervivencia en otras áreas
Cambios conceptuales Nuevos conceptos de evento Comunicación e interpretación resultados Curvas hacia arriba (y no hacia abajo) No hay medianas (baja frecuencia del evento) HR ≠ RR Tasas de incidencia Nuevos cálculos para la evaluación económica NNT/NNH Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

¿Curvas hacia abajo o hacia arriba?
Curva hacia arriba Si frecuencia de evento < 30% Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565 Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

¿Curvas hacia abajo o hacia arriba?
Corte eje y Eje completo  permite ver diferencia absoluta entre 2 curvas Eje incompleto  visualizar mejor diferencias relativas Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565 Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Estudio de no inferioridad – límite superior IC95% < 2
HR 1,12 IC95% 0,75 – 1,68 Estudio de no inferioridad – límite superior IC95% < 2 p no inf 0,003 p sup 0,52 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Pacientes que han sufrido el evento en el momento de presentación de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 años) Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Tasa de evento  pacientes-año que han sufrido el evento
Diferente de proporción de evento y de incidencia acumulada Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Riesgo instánteo de sufrir el evento (apixaban vs warfarina)
Granger et al. N Engl J Med 2011;365: Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

182/6015 RR = = 0,9156 199/6022 Análisis de Supervivencia:

HR ≠ RR 93/123 RR = = 0,88 104/121 Análisis de Supervivencia:

NNT Concepto clásico Número de pacientes que deben ser tratados con el fármaco experimental para evitar un evento Cálculo a partir de la RAR Variables tiempo-dependientes Seguimiento desigual de los pacientes Presentación de los resultados Incidencia acumulada  NNT basado en paciente Tasa de incidencia anual  NNT basado en paciente-tiempo Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

NNT - paciente ¿Cómo calcularlo e interpretarlo?
NNT basado en paciente  incidencia acumulada A partir de los datos de supervivencia libre del evento en un momento determinado 1 NNT = St Sc Interpretación como el NNT “clásico” (acompañado siempre del tiempo de seguimiento) Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

NNT = 1/St – Sc: A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,69 A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 53 40 PFS at 24 wks (%) 31 17 PFS probability Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1
Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib a 7 pacientes. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) 53 40 PFS at 24 wks (%) 31 17 PFS probability Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:917.
Altman et al. BMJ 1999;319:1492–5 Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:917. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

NNT – paciente-tiempo ¿Cómo calcularlo e interpretarlo?
NNT basado en paciente-tiempo A partir de los datos de tasa de incidencia anual (hazards) del evento por 100 (ó 1000) pacientes Número de eventos/ suma de unidades de tiempo que los sujetos de la población han estado en riesgo La inversa de la diferencia entre las tasas de incidencia representa la tasa de incidencia de eventos prevenidos por paciente-tiempo El NNT derivado  núm de pacientes-tiempo a tratar para prevenir un evento Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006; Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

NNT – paciente-tiempo NNT = 100/1,60-1,27= 303
Para evitar un evento (ictus o embolismo sistémico) habría que tratar 303 pacientes-año Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

NNT – paciente-tiempo “Anualización” del NNT Aplicable siempre que:
Pocas pérdidas Riesgo constante a lo largo del tiempo NNT no depende del tiempo de seguimiento Beneficio del tratamiento constante a lo largo del tiempo ¿es lo mismo tratar a 12 pacientes durante 1 año que a 6 durante 2? Seguimientos a largo plazo y/o tratamientos crónicos Incidencia absoluta del evento será mayor cuanto mayor sea el seguimiento Ventajas Estandarización  interpretación y comparabilidad Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006; Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

conclusiones Análisis de supervivencia  variables binarias tiempo-dependientes Conocer el diseño del estudio para interpretarlo Descripción variables adecuadas según el diseño Interpretación de los resultados Variación de la interpretación del NNT según datos usados para el cálculo Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

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