Anestésicos Locales Dr. Paúl Tejada Pérez.

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1 Anestésicos Locales Dr. Paúl Tejada Pérez

2 Historia Anestésicos Locales Gaedicke, separa un alcaloide de la Coca
1855 Albert Nieman, denomina Cocaína al alcaloide de la Coca 1860 Carl Koller, provee anestesia tópica en oftalmología con cocaína. 1884 August Bier, administra cocaína en el espacio subaracnoideo. 1898 Eihorn, sintetiza la Procaína 1905 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida) 1943 Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína 1957 Síntesis de la Bupivacaína 1960

3 Historia Anestésicos Locales
Gaedicke, separa un alcaloide de la Coca 1855 Albert Nieman, denomina Cocaína al alcaloide de la Coca 1860 Carl Koller, provee anestesia tópica en oftalmología con cocaína. 1884 August Bier, administra cocaína en el espacio subaracnoideo. 1898 Eihorn, sintetiza la Procaína 1905 Löfgren, sintetiza Lidocaína (Primera amida) 1943 Ekenstam, sintetiza la Mepivacaína 1957 Síntesis de la Bupivacaína 1960 Horlocker TT et al. Reg Anesthesia Pain Med 2002;27:562–7

4 N Estructura Química Anestésicos Locales Anfipáticas No Polar Unión
Lipofílico Cadena Intermedia Hidrofílico

5 N Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Hidrofílico
 Aminas Terciarias y cuaternarias derivados del Amonio.  Derivados del Amonio, son Bases Débiles  Pobre Solubilidad, es preparada como una Sal, Clorhidrato  R N (base) + HCl  R NH+ (Sal) Cl  R NH+ (catión)  R N (base) + H+  Tenemos formas (neutras) Bases, y (cargadas) Cationes.  Función: asociarse a los canales del Sodio, interrupción reversible de la actividad neural

6 N N Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Hidrofílico
Mepivacaína Bupivacaína

7 N Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Hidrofílico Lidocaína
Etidocaína Cadena intermedia

8 N Estructura Química Anestésicos Locales: uso racional en obstetricia
Grupo Hidrofílico Lidocaína Tonicaína

9 Estructura Química Anestésicos Locales Cadena intermedia
 Debe tener un largo de 3 a 7 Carbonos ó 6 –7 nm  Menor a 3 C, sin actividad de A.L.  Mayor a 7 C, pierde la potencia.  Función, alineación del grupo Amino.  Especie de correa, permitiendo la asociación de la amina Hidrofílica con el canal del Sodio y la Lipofílica se mantiene dentro de la membrana.

10 Estructura Química Anestésicos Locales Unión
 La cadena intermedia pudiese existir sin la Unión.  Mayor Citotoxicidad en aquellas moléculas sin unión  Ester, - COOH  Amida, - NH2  Unión, determina el tipo y sitio de metabolismo de los A.L.

11 Estructura Química Anestésicos Locales Unión Amida - Ester Articaína
Anillo Tiofeno Articaína

12 Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Lipofílico
 Ester, precursor es el Acido Benzoico.  Amidas, precursor es la Anilina  Importante en el paso a través de la membrana de la celular.  Liposolubilidad asociado a Potencia.  Liposolubilidad,  Peso Molecular,  Tamaño,  velocidad de difusión

13 Estructura Química Anestésicos Locales Grupo Lipofílico Procaína
Tetracaína

14 Clasificación Química
Anestésicos Locales Clasificación Química COOH NH2 Esteres Amidas  Procaína  Tetracaína  2-Cloroprocaína  Benzocaína  Etidocaína  Prilocaína  Mepivacaína  Lidocaína  Bupivacaína  Tonicaína  Ropivacaína  Articaína  Levobupivacaína

15 Clasificación Química
Anestésicos Locales Clasificación Química Esteres Procaína 2-Cloroprocaína Tetracaína

16 Clasificación Química
Anestésicos Locales Clasificación Química Amidas Lidocaína Etidocaína Prilocaína Bupivacaína Mepivacaína Ropivacaína Propil Metil Butil

17 Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad
Un carbono quiral, se describe como aquel cuyas 4 valencias están ocupadas por grupos químicos diferentes y con una orientación espacial determinada. A este átomo de carbono se le denomina carbono asimétrico y el átomo de carbono y sus sustituyentes grupo quiral “Llamo a cualquier figura geométrica, o a un grupo quiral, y digo que tiene quiralidad, si su imagen reflejada en un espejo plano no puede superponerse sobre ella misma”. Lord Kelvin (1893).

18 Anestésicos Locales Estructura Química Quiralidad

19 Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad S (-) Bupivacaína
Levobupivacaína R (+) Bupivacaína Dextro Bupivacaína

20 Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad d a b c C
 Establecida según la notación R ó S de Cahn, Ingold, Pregold Pesos atómicos a, b, c, d a = mayor d = menor d a b c C Derecha, Horario = R Izquierda, Anti-Horario = S

21 Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad
 Por cada carbono asimétrico o grupo quiral existen dos esteroisómeros que son imágenes especulares  Los enantiómeros son esteroisómeros que son imágenes especulares y tienen las mismas propiedades químicas, pero distintas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas  Una mezcla racémica es aquella que contiene la misma cantidad de ambos enantiómeros. S (-) Ropivacaína

22 Estructura Química Anestésicos Locales Actividad óptica:
 Los enantiómeros pueden desviar la luz polarizada en un plano (isómeros ópticos). Si es a la izquierda L ó Levógiro (-) Si es a la derecha D ó Dextrógiro (+)

23 Estructura Química – Actividad Clínica
Anestésicos Locales: uso racional en obstetricia Estructura Química – Actividad Clínica R S Unión proteínas plasmáticas Interacciones en Membrana Metabolismo Local Hepático Renal Farmacocinética Metabolismo Sistémico Farmacodinamia Principales Colaterales Efectos Enantiómero “S” pudiesen tener menor afinidad hacia fibras A Nau C . Anesthesiology 2002; 97:

24 Estructura Química Anestésicos Locales Quiralidad Antagonismo Agonismo
S(-) Levobupivacaína Antagonismo R (+) Dextro Bupivacaína Agonismo

25 Propiedades Anestésicos Locales Físico-Químicas No Físico-Químicas
1. Liposolubilidad 2. pKa 3. Unión a Proteínas 4. Peso Molecular. No Físico-Químicas 1. Difusibilidad en los Tejidos 2. Vasoactiva inherente

26 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 1. Liposolubilidad  Comparada con un solvente no polar, Coef. Aceite/agua.  Propiedad que permite atravesar tejidos y captación en la membrana de la fibra nerviosa.  Responsable de la potencia del A.L.  Potencia in vitro vs Potencia in vivo.  Reside en el anillo aromático

27 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 1. Liposolubilidad Agente Coef. Partición Potencia de Rango Relativa Lidocaina 2.9 2 1 Mepivacaina 0.8 Etidocaína 141 6 - Bupivacaína 27.5 8 4 Ropivacaína 2.8 3 Levobupivacaína

28 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 1. Liposolubilidad

29 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. pKa  pKa. Es aquel pH en donde existe 50% de la formas ionizadas y 50% de formas no ionizadas  pKa = pH +log [ Catión / Base ]  pH = pKa +log [ Base / Catión ]  Determina el tiempo de inicio del bloqueo de conducción.  pKa Alto Cationes Aniones Inicio Lento  pKa Bajo Aniones Cationes Inicio Rápido

30 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. pKa  Puede afectarse por la temperatura Agente pKa (25ºC) Inicio 2-Cloroprocaína 9.1 Rápido Lidocaína 7.8 Bupivacaína 8.1 Intermedio Ropivacaína Levobupivacaína

31 Propiedades y Actividad Clínica
Anestésicos Locales Propiedades y Actividad Clínica pKa Liposolubilidad A Delta C Bupivacaína Ropivacaína Capdevile X

32 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. Unión a Proteínas  El grado de unión a proteínas es directamente proporcional a la duración de acción.  A mayor unión a proteínas, su efecto es más prolongado  Mayor unión a proteínas, menor fracción libre.  Mayor especificidad de unión a AAG y menor capacidad de transporte

33 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas 2. Unión a Proteínas Agente % de Unión Duración 2-Cloroprocaina Lidocaina Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína - 64 96 Corta Intermedia Larga

34 Propiedades Físico - Químicas
Anestésicos Locales Propiedades Físico - Químicas Liposolubilidad Unión a Proteínas Potencia Duración de acción Latencia N pKa

35 Propiedades No Físico-Químicas
Anestésicos Locales Propiedades No Físico-Químicas 1. Difusibilidad en los Tejidos Es aquella propiedad que permite penetrar en el tejido independiente de su Liposolubilidad o pKa, Ej. 2- Cloroprocaina 2. Vasoactiva inherente  Depende del grado de vasodilatación que produce el A.L.  In vitro la Lidocaina tiene mayor potencia que la Mepivacaína para bloquear el Nervio aislado  In vivo estos dos agentes tienen similar potencia, posiblemente por la mayor vasodilatación que produce la Lidocaína.

36 Propiedades No Físico-Químicas
Anestésicos Locales Propiedades No Físico-Químicas Propiedad Implicación clínica Comentarios Liposolubilidad Potencia Cardiotoxicidad: Liposolubilidad  =  cardiotoxicidad. Grado de Liposolubilidad: Liposolubilidad  no siempre es acompañada de  potencia clínica, ejemplo Etidocaína. pKa Latencia pKa  se relacionan con latencia prolongada, excepto la 2-cloroprocaína. Difusibilidad en los tejidos Unión a Proteínas Duración unión a proteínas hay  fracción plasmática libre disponible y  duración . Vasoactiva inherente

37 Clasificación Clínica
Anestésicos Locales Clasificación Clínica Corto Intermedio Largo Latencia Cloroprocaina Lidocaina Mepivacaína Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Procaína Tetracaína Baja Intermedio Alta Potencia Cloroprocaina Procaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Corta Intermedio Prolongada Duración Procaína Cloroprocaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Bupivacaína, Ropivacaína, Levobupivacaína

38 Clasificación Clínica
Anestésicos Locales Clasificación Clínica Corto Intermedia Largo Latencia Lidocaina Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Baja Intermedia Alta Potencia Lidocaína Bupivacaína Ropivacaína Levobupivacaína Corta Intermedia Prolongada Duración Lidocaína Bupivacaína, Ropivacaína, Levobupivacaína

39 Absorción y sitio de la inyección
Anestésicos Locales Absorción y sitio de la inyección Densidad Capilar Región Anatómica Absorción Baja Media Alta Epidural cervical, Caudal, Espacio intercostal, Pleura, mucosa bronquial, paracervical y cuero cabelludo  Epidural Toráxico/ Lumbar, I.M.  Subaracnoideo, Piel, vejiga, subcutáneo  Observación: Estados Hiperdinámicos Fisiológicos= Embarazo, Recién nacido

40 Absorción y sitio de la inyección
Anestésicos Locales Absorción y sitio de la inyección Lidocaína 400 mg Covino BG, Local anesthetics, NY Grune & Straton, 1976

41 Absorción y Segmentos Epidurales
Anestésicos Locales Absorción y Segmentos Epidurales Mayumi T et al, Anesth Analg 1983;62:378-80

42 Absorción y uso de adrenalina
Anestésicos Locales Absorción y uso de adrenalina Medio Acido  Menor unión a proteínas, mayor fracción libre  Cambia la Polaridad, ocurriendo el atrapamiento iónico.

43 Metabolismo Anestésicos Locales
Grupo Químico Sitio Metabolitos Esteres Plasmático Colinesterasa PABA PABA se relaciona con reacciones alérgicas

44 Metabolismo Anestésicos Locales Grupo Sitio Droga Enzimas Metabolitos
Amidas Hepático Citocromo p450 Lidocaína CYP1A2 CYP3A4 MEGX Y GX Bupivacaína CYP2D6 PPX Ropivacaína Rosenberg PH et al, Reg Anesth Pain Med 2004;29:

45 Metabolismo e Interacciones
Anestésicos Locales Metabolismo e Interacciones Tipo de Interacciones medicamentosas 1. Inducción enzimática 2. Inhibición enzimática 3. Modifican el Flujo Hepático 4. Compiten con la unión a proteínas 5. Bloqueo de la colinesterasa

46 Metabolismo e Inducción Enzimática
Anestésicos Locales Metabolismo e Inducción Enzimática Inductores Enzimas Amida Omeprazole CYP1A2 Lidocaína Ropivacaína Fenitoína, Fenobarbital, Rifampicina CYP3A4

47 Metabolismo e Inhibición Enzimática
Anestésicos Locales Metabolismo e Inhibición Enzimática Inhibidores Enzimas Amidas Claritromicina, Amiodarona, Cimetidina, Fluoroquinolona CYP1A2 Lidocaína Ropivacaína Ketoconazol, Ritonavir, Eritromicina, Verapamil, Diltiazen, Amiodarona, Cimetidina, Ciprofloxacina CYP3A4 Propranolol y Cimetidina CYP2D6 Bupivacaína Rosenberg PH et al, Reg Anesth Pain Med 2004;29:

48 Metabolismo Anestésicos Locales
Compiten por la unión a proteínas plasmáticas (AAG) Pantoprazol. Diazepam, Fenilbutazona Mecanismo: Incrementan la fracción libre. Inhiben la conducción nerviosa Propranolol, Amiodorano, Verapamilo, Halotano Mecanismo: Adicción del bloqueo de la conducción nerviosa

49 Metabolismo Anestésicos Locales Modifican el Flujo Sanguíneo Hepático
Propranolol, Cimetidina, Halotano Mecanismo: Disminución del flujo sanguíneo

50 Mecanismo de acción Anestésicos Locales Anestésicos Locales
Características  Inhibición de la transmisión del impulso nervioso de manera reversible.  Difusión de la forma Base, unión con el receptor dentro del canal de Sodio  Bloqueo de los Canales del Sodio.  Alteración del Potencial de acción  Bloqueo de la Conducción

51 Anestésicos Locales Mecanismo de Acción B+H  BH BH+ Na+ a B + H

52 a Mecanismo de Acción Anestésicos Locales B+H  BH B + H Na+ BH+ I VI
II III B + H

53 Anestésicos Locales Mecanismo de Acción B+H  BH+ BH+ Na+ B + H

54 Mecanismo de Acción Anestésicos Locales B+H  BH B + H Na+ BH SS1-SS2
IVS6 B+H  BH I F Y BH Na+ N B + H

55 Mecanismo de Acción Anestésicos Locales Ca ++ ??
Estudios in Vitro  Ca ++ , revierte el bloqueo sobre la conducción nerviosa  Ca ++ , prolonga el bloqueo sobre la conducción nerviosa K+ ?? Bloqueo de los canales tipo K Inhibición de Sustancia P y GABA en astas dorsales

56 Mecanismo de Acción Anestésicos Locales A + Si ++ +++ Si B C No ++++
Fibras Nerviosas Sensibilidad a A.L. Tipos Mielina Diámetro mM Velocidad m/seg Función A Motora y Propioce.  Si 6-22 10-85 + ++ +++ b  Dolor, Tacto, Temperatura  1- 4 5-25 B Si C Simp. RD No Dolor, Tacto, Temperatura ++++ 0.1-2

57 Aplicación Clínica Anestésicos Locales Analgesia Anestesia Volumen?
Fibras Nerviosas Analgesia Concentración del agente? Volumen? Anestesia

58 Anestésicos Locales Efecto Clínico Nodos de Ranvier 70% 30% 0%

59 Aplicación Clínica Anestésicos Locales Cambios Fisiológicos
Progesterona Cambios Fisiológicos  Embarazo  Senectud

60 Aplicación Clínica y Embarazo
Anestésicos Locales Aplicación Clínica y Embarazo Progesterona Butterworth JF et al. Anesthesiology 1990;72: Flanagan HL et al. Anesth Analg 1987; 66:

61 Modificación Actividad Clínica
Anestésicos Locales Modificación Actividad Clínica Corto Latencia 1. Bicarbonato 2. Carbonación 3. Temperatura Alta Potencia 1. Formulación con Lípidos Prolongada Duración 1. Uso de Adrenalina (absorción) 2. Medio ácido 3. Formulación con Lípidos

62 Variación de Temperatura y Latencia
Anestésicos Locales Variación de Temperatura y Latencia 3. Relación entre Temperatura y pKa Kamaya H, Anesth Analg 1983;62:

63 Variación de Temperatura y Latencia
Anestésicos Locales Variación de Temperatura y Latencia Latencia Kamaya H et al. Anesth Analg 1983;62:

64 Uso de CO2 y Latencia Anestésicos Locales Latencia 4. Carbonación
 Ampollas con una pCO2 de 700 mmHg  Mecanismos: 1) CO2, puede causar algún grado de bloqueo motor 2) Aumento del atrapamiento iónico en el axoplasma

65 Adrenalina Anestésicos Locales Duración Adrenalina
 Disminuye la absorción, incrementando el tiempo de acción  Efecto alfa-adrenérgico en astas posteriores

66 ¿? Uso de Adrenalina Anestésicos Locales 1:200.000 5 g /mL Adrenalina
1 = 1 gr 1 gr = mg 1 gr = g ¿? 5 1 mg= 1 mL 5 g /mL ¿Cuántos g por mL?

67 Uso de Adrenalina Anestésicos Locales Inyectadora de insulina
1 cc en 10 partes (100 U) 10 U = 0.1 mL Adrenalina 0.1 mL 1: = 5 g x mL 20 mL 1 mL = 1 mg 20 mL x 5 = 100 g 1 mL = g 0.1 mL = 100 g

68 ¿? Uso de Adrenalina Anestésicos Locales 1:200.000 5 g /mL Adrenalina
Factores:  Tipo de Bisel  Posición del Bisel  Inyectadora  Angulo de Caída  Operador 1: ¿? 1 mg= 1 mL 5 g /mL ¿Cuántos g por mL?

69 Uso de Adrenalina Anestésicos Locales N= 18 Observadores
Variación inter-observadores al contar el número de gotas en 1 mL, con diferentes diámetros de agujas Datos no publicados

70 Recomendaciones Anestésicos Locales
Pendiente de:  Paciente: edad, condición, patología asociada, medicación  Sitio de la inyección  Concentración y Dosis total del agente a inyectar.  Siempre realice aspiración.  Este pendiente de las manifestaciones en el paciente  Cardiotoxicidad y Neurotoxicidad, dos efectos colaterales  Equipos y drogas para RCP