INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Presentación del tema: "INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS"— Transcripción de la presentación:

1 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Consejo de Colegios de Farmacéuticos de Castilla y León MÓDULO 4 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

2 ¿Qué es una interacción?
Se considera que existe una interacción cuando los efectos de un fármaco son modificados por la presencia o administración simultánea de otro fármaco, de un preparado vegetal, alimento, bebida, o de alguna sustancia química ambiental. Esta modificación puede ser: De anulación o disminución de la actividad terapéutica De aumento en intensidad o duración de la respuesta De incremento notable de la toxicidad Las interacciones son frecuentes en la práctica clínica y las consecuencias pueden ser: Beneficiosas: Aumenta el efecto terapéutico y/o disminuye la toxicidad. La interacción resulta útil y se aprovecha en la clínica. Perjudiciales: Disminuyen el efecto terapéutico y/o aumentan los efectos adversos (toxicidad). El resultado de una interaccion es muy variable. En general el termino de interacción tiene una conotacion negativa, pero eso es erroneo, porque algunas interacciones son deseadas, buscadas y favorables, porque mejoran la respuesta terapeutica. Ej1: tto de hipertension se asocia frecuentemente un bbloqueante con un vasodilatador. Potenciacion de efectos + accion hipotensora y ademas disminuye los efectos adversos. Ej2: tto del sida asociacion entre ritonavir y saquinavir. Inhibidores de la proteasa. Mayor eficacia, dosificacion mas eficaz y conveniente. Ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir, asi aumenta su disponibilidad.

3 IMPORTANCIA Y SIGNIFICACION CLINICA
El campo de las interacciones medicamentosas ha experimentado en los últimos años un gran auge debido a 4 factores fundamentales: Incremento en el consumo de medicamentos. Frecuente utilización en terapéutica de politerapias Continua incorporación de fármacos nuevos y potentes. Descripción de nuevas interacciones. Relevancia clínica de una interacción farmacológica: Se relaciona con el tipo o magnitud del efecto observado y como consecuencia con la necesidad o no de controlar o monitorizar al paciente o bien de alterar el tratamiento para evitar posibles consecuencias adversas. Factores: - Frecuencia con que da lugar a efectos adversos o pérdida de la eficacia - Gravedad potencial de la interacción (anticoagulantes, hipoglucemiantes, antiarrítmicos). - Documentación. Determina el grado de confianza existente y supone una evaluación rigurosa de la calidad y fiabilidad de la bibliografía. - Aparición de efectos (rápida, retrasada..) Gravedad potencial de la interacción Grave: aquella cuyos efectos posiblemente sean capaces de amenazar la vida del paciente o de causarle un daño permanente. - Moderada: la que puede causar un deterioro en el estatus clínico del paciente, suponer la necesidad de un tratamiento adicional o de hospitalización o un incremento en la estancia hospitalaria. - Menor: aquella cuyos efectos son benignos o suaves, las consecuencias no afectan al resultado terapéutico y no suponen la necesidad de tratamiento adicional Documentación: una interacción se considera que esta bien establecida si existen estudios demostrativos. - Establecida o comprobada. Esta demostrado que ocurre esa interacción mediante estudios bien controlados. - Probable: es una interacción no demostrada con estudios clínicos pero es muy probable que ocurra. - Sospechosa o no confirmada: puede ocurrir o existe algún dato bueno pero se necesitan estudios adicionales - Posible: podría ocurrir pero los datos son muy limitados Improbables: dudosa y no hay evidencia convincente de alteración en los efectos clínicos Un 20% de las interacciones dan lugar a efectos clínicos significativos, de estos solo un 10% se consideran graves. La evaluación del efecto de una interacción es compleja: Interacciones graves raras y de menor significación clínica pero frecuentes Presentación en clínica con una gravedad variable El medio u entorno clínico del paciente puede condicionar la importancia relativa de la interacción Son peligrosas las interacciones q determinan la aparicion de efectos toxicos pero tambien las que suponen fracaso terapeutico.

4 Factores que aumentan la probabilidad de interacciones
1.- Dependientes del fármaco: - Alta unión a proteínas plasmáticas - Fármacos inhibidores o inductores enzimáticos - Fármacos que afectan a la función renal - Fármacos con metabolismo inducible - Fármacos con estrecho margen terapéutico (sintron, digoxina, litio…) - Pauta de administración (dosis/intervalo) y vía de administración (iv) - Polifarmacia (nº, automedicacion) 2.- Dependientes del paciente: Edad Sexo Factores genéticos e idiosincrasia (metabolizadores lentos y rápidos) Situaciones fisiológicas o patologías (función renal, hepática….) Hábitos alimentarios, tabaco, alcohol, sustancias de abuso Entorno clínico (ambulatorio, hospitalario) La magnitud del efecto de una interacción y sus manifestaciones o consecuencias clínicas varían notablemente dependiendo de una serie de factores: Dependientes del paciente Caracteristicas genéticas: de los pacientes. Hay farmacos como la venlafaxina que solo se metabolizan con una enzima que ademas presenta polimorfisco genetico (hay pacientes que la metabolizan bien y otros no). En este caso el riesgo de interaccion con un inhibidor enzimatico en los que son metabolizadores eficientes es muy bajo, las concentraciones apenas varian. Suele darse riesgo de ineficacia del tratamiento por metabolizar mucho. Entorno clinico (ambulatorio o hospitalario). En general los pacientes ambu suelen tener menor numero de patologías y menos graves con lo cual la repercusión de una interacción es menor que en los hospitalizados y el nº de medicamentos es menor por tanto menor riesgo de interacción, pero el control clínico es menor y algunas interacciones pueden pasar desapercibidas. Muchas veces las propias características del sistema sanitario favorecen la aparición de interacciones, porque hay establecimientos estanco, los especialistas no contactan y los pacientes están tomando gran cantidad de fármacos no coordinados. Esto es un factor ligado a la terapeutica. Dependientes del fármaco La importancia de una interacción depende no solo de la magnitud de la interacción sino también del índice terapéutico del fármaco afectado, pequeños cambios pueden producir gran toxicidad. Sobretodo fármacos con estrecho margen terapéutico ( anticoagulantes, inmunosupresores, litio, digoxina…) las interacciones son mas problemáticas y con graves repercusiones para el paciente. Interacciones mas graves cuando uno de los fármacos se administra por vía intravenosa. Forma farmacéutica y dosis son determinantes tanto de la gravedad , de que aparezca la interacción y de sus manifestaciones. Dosis dependientes, la intensidad de la interacción puede ser mayor o menor a partir de ciertos umbrales. Evaluar la importancia real de las interaccione es difícil, porque hay interacciones muy graves peor poco frecuente y otras muy habituales pero menos graves. Polifarmacia: La probabilidad de interacción se incrementa exponencialmente con el número de medicamentos ,por lo tanto, es necesaria una mayor precaución con los pacientes polimedicados. 2mtos 6%, 4 mtos 20%, >8mtos 80% Automedicacion: mtos sin receta, venta libre, OTC, EFP, preparados dietericos o a base de plantas. Ej antiacidos y analgesicos Farmacos con actividad farmacologica multiple. Esto aumenta el riesgo de interaccion Una determinada interacción puede presentarse en clínica con una gravedad variable, dependiendo de las características del paciente y del ambiente. El medio o entorno clínico del paciente condiciona la importancia relativa de la interacción. Ciprofloxacino mas un derivado lácteo fuente de calcio o cationes disminuye la concentración de antibiótico No tienen la misma gravedad en unos pacientes que en otros, en un paciente ambulatorio que se sospecha que tiene una ITU, tratado con ciprofloxacino, que la concentracion de antibiotico disminuya en orina no es muy grave. Pero si la misma interaccion se produce en un paciente inmunodeprimido por quimioterapia y con una infeccion esta interaccion es mas peligrosa.

5 PACIENTES ALTO RIESGO DE INTERACCIONES
Geriátricos Enfermedades agudas: asma, arritmias, anemia aplásica Enfermedades inestables Tratamientos crónicos: diabetes, epilepsia, hipertensión Insuficiencia renal o hepática Prescripciones múltiples: uci, cirugía, cáncer, trasplantados, infecciones En la edad avanzada coinciden varias situaciones como el proceso de envejecimiento que da lugar a modificaciones farmacocinéticas, distintas patologias simultaneas y politerapia. Tienen mayor índice de incumplimiento y su grado de automedicacion es mayor. Edad 1 Excreción Renal: en niños y ancianos la función renal es menos eficaz >>> efectos más intensos y prolongados en los extremos de la vida 2 Metabolismo farmacológico: en niños prematuros, enz hepáticas menos desarrolladas >> sindrome de niño gris en ancianos, la vida media plasmática de un fármaco se incrementa 4x En hipotermia >>> aumenta la vida media plasmática de un fármaco 3 Variaciones en la sensibilidad: Misma [ ] de fármaco causa efectos diferentes en individuos jovenes y ancianos Ejemplos. BZD producen menos efecto sedantes en ancianos que en jóvenes Hipotensores disminuyen más la PA en mayores que en jóvenes Las anfetaminas, causan excitación y falta de sueño en adultos y el efecto contrario en niños hiperactivos

6 L A D M E FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA FISICOQUÍMICA EFECTO
Tipo de interacciones Fisicoquímicas Farmacocinéticas Farmacodinámicas FISICOQUÍMICA Administración de un fármaco MEDICAMENTO ORGANISMO ORGANISMO MEDICAMENTO Concentración Dosis Conocer el mecanismo de una interacción nos permite prevenir, interpretar una interacción, anticipar la existencia de interacciones desconocidas. FARMACOCINETICAS: modificación en uno o mas de los parámetros del LADME de un proceso cinético, cambian las concentraciones del fármaco en la circulación sistémica, cambio de la magnitud y duración de los efectos esperados-> modificación cuantitativa. Son mas frecuentes que las farmacodinamicas pero son más difíciles de generalizar en los grupos farmacológicos pero algunos pueden ser anticipadas desde estudios invitro. 2. FARMACODINAMICAS: se producen como consecuencia de la competencia de dos fármacos sobre el mismo nivel de receptores o distintos receptores. Las concentraciones no cambian pero si modificación cualitativa en los efectos y en la respuesta. Menos frecuentes pero mas previsibles y generalizadas. EFECTO L A D M E FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA

7 INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS
Se producen fuera del organismo, antes de la administración de los fármacos, en el proceso de preparación de soluciones parenterales. Son reacciones de incompatibilidad entre fármacos Los fenómenos que se pueden producir son múltiples: • Reacciones de precipitación • Incompatibilidad iónica • Inactivación y degradación de los fármacos. Normas para evitar las interacciones fisicoquímicas: - Evitar asociaciones múltiples - Vigilar la aparición de precipitados, neblina, cambio de color - Minimizar el tiempo entre la mezcla y la administración - Sólo mezclar productos sobre los que existe certeza de su compatibilidad Se producen fuera del organismo, antes de la administración de los fármacos, en el proceso de preparación de soluciones parenterales. Son reacciones de incompatibilidad entre fármacos. Los fenómenos que se pueden producir son múltiples: • Reacciones de precipitación • Incompatibilidad iónica • Inactivación y degradación de los fármacos. Fotolisis amiodarona, furosemida, etc. La luz acelera la degraciónfarmacos fotosensibles deben protegerse adecuadamente Normas para evitar las interacciones fisicoquímicas: - Evitar asociaciones múltiples - Vigilar la aparición de precipitados, neblina, cambio de color - Minimizar el tiempo entre la mezcla y la administración - Sólo mezclar productos sobre los que existe certeza de su compatibilidad Compatibilidad: eleccion del diluyente suero fisiologico, glucosado al 5% o glucosalino Amoxi-clavulanico incompatible con glucosa al 5% y amiodarona incompatible con suero fisiologico La disolución debe hacerse siempre en ENVASE DE VIDRIO y sistemas de baja absorción dado que nitroglicerina y amiodarona son adsorbidos por muchos tipos de plástico. Fármacos utilizados en infusión intravenosa (sueros fisiológicos) >> se originan precipitados microcristales que pueden dar lugar a trombosis o infartos en regiones vitales. Aumento o disminucion de la concentracion del farmaco en su lugar de absorcion

8 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Se producen por modificación en los procesos de absorción, distribución, metabolismo o eliminación de un fármaco por la presencia de otro en el organismo. L Liberación A Absorción D Distribución M Metabolización Aquellas debidas a una modificacion en uno o mas de los procesos cineticos que experimenta un farmaco: absorcion, distribucion, metabolismo o excreccion. Se produce como cc una alteraccion de las concentraciones. Modificacion cuantitativa de los efectos o respuestas Se clasifican en funcion del proceso cinetico afectado. E Eliminación

9 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la ABSORCIÓN
Se altera la cantidad y/o velocidad de absorción de uno de los fármacos. 1.- Modificación del pH Antiácidos, antihistamínicos H2, Inhibidores de la bomba de protones 2.- Formación de complejos insolubles Sales de calcio, magnesio, aluminio y hierro :con tetraciclinas y ciprofloxacino Sustancias adsorbentes: carbon activado, colestiramina y fibra con hormonas tiroideas, digoxina, etc 3.- Competición por el mecanismo de absorción L-dopa para el parkinson 4.- Modificaciones de la motilidad gastrointestinal - Aumentan la velocidad de tránsito gastrointestinal: Metoclopramida, cisapride y laxantes - Reducen la velocidad de tránsito gastrointestinal: Opioides y anticolinérgicos (atropina, antihistamínicos, etc.) La absorción es el proceso por el que el fármaco llega a la circulación sistémica desde el lugar de administración. Los fármacos para ejercer sus efectos terapéuticos deben alcanzar la circulación sistémica Condiciona el resto de los procesos cinéticos por ser el primero que tiene lugar. Modificación del ph: condiciona la solubilidad y el grado de ionización de los fármacos ácidos o bases débiles. Si el pH gástrico aumenta ( por antiácidos, IBP, anti H2) Acido débil (aumenta la fracción ionizada aumenta la solubilidad-> puede aumentar o disminuir su absorción). Ej aines y fenitoina Base débil( disminuye la velocidad de disolución-> diminuye la absorción). Ej ketoconazol, indinavir Este tipo de interacciones puede ser ecitada o minimizada separando un tiempo adecuado la administracion de los farmacos implicados Por la ingestión de alimentos aumenta considerablemente el ph en los dos primeras horas. En ayunas el ph es de 1-2 y con alimento es de 3-5 Afecta a las características de absorción de algunos fármacos cuya absorción este condiciona por su solubilidad. Ej bases débiles. 2. Formación de complejos: fenómeno de complejacion y/o adsorción. La fraccion retenedida no se absorbe y disminuye la biodisponibilidad. Fenómenos que conducen a una perdida de fármaco y por tanto disminución de la indisponibilidad. Ej tetraciclinas y calcio, ciprofloxacino y derivados lácteos (iones divalentes) disminuyen la biodisponibilidad el antibiótico Ej adsorción: digoxina y alimentos o preparadas dietéticos ricos en fibra a la que se fijan estos fármacos de forma irreversible 3. Competición por el mecanismo de transporte. La mayoria de los fármacos se transportan por difusión pasiva, pero alguno por transporte activo Ej: levodopa y aminoacciods comparten mecanismo de transporte. Las dietas hiperproteicas diminuyen mucho su eficacia terapéutica. Un fármaco se une a la superficie del otro e impide su absorción ej. Colestiramina + digoxina 4. Modificaciones de motilidad intestinal. Cuando uno de los 2 fármacos aumenta la motilidad y el contenido gástrico. Si un fármaco se administra en el estómago y este se vacía rapidamente, la absorción disminuye. El vaciado gastrico condiciona el periodo de latencia previo a la absorcion y algunas veces puede ser incluso el factor limitante

10 P-Glicoproteina Factores que afectan a los mecanismo de perdida presistemica Antes se pensaba que la única barrera posterior una vez en circulación sistémica era el paso hepático. Hoy en día se sabe que además del higado existen otros dos mecanismos que limitan la biodisponibilidad y además incrementan la aparición de interacciones: Enzimas de los enterocitos P- glycoproteina. las enzimas del TGI son enzimas que intervienen en la conjugación, hidrólisis de esteres y de procesos de reducción (rsn biotransformacion) son reacciones metabólicas poco importantes. En 1987 se puso de manifiesto que en el TGI a parte de estas enzimas existían otras que eran las enzimas del citocromo P450 a nivel de los enterociotos_> implicados en muchas reacciones metabólicas sobre todo en procesos de oxidación. El 70% de estas enzimas correspondían específicamente a una familia a la enzima 3A= CYP-450 3A. Es cuantitativamente la mas importante porque prácticamente la mitad de los fármacos comercializados son metabolizados por este enzima. Gran variabilidad interindividual en el contenido de este enzima. Importante en la perdida pre sistémica y también importante por las interacciones porque son muchos los fármacos que pueden competir por este enzima P-Glicoproteina: Proteína de membrana dependiente del ATP que funciona como un transportador que efectúa la salida de sustancias exógenas hacia el exterior de la célula Se localiza en la membrana apical de las células en órganos con función excretora como intestino delgado, riñón e hígado, así como en la barrera hematoencefalica Papel fisiológico-> componente de los mecanismo de dextosificacion y proteccion del organismo Importancia farmacocinetica: absorcion gastrointestinal, la eliminacion biliar y urinaria de losfarmaco asi como acceso al SNC En los enterocitos su funcion es devolver al lumen intestinal una fraccion del farmaco que ha atravesado al membrana impidiendo su acceso al lado apical y con ello el paso a la circulacion portal-> una reduccion en la biodisponibilidad Características: -fármacos hidrofobos con alta permeabilidad intrinseca Activada o regulada por la propia celula Amplia especificidad del sustrato-> inhibicion competitiva Sistema saturable La localización celular muy próxima de la isoenzima CYP3A y de la p-glicoproteina, su similar especificidad de sustrato (sustancias hidrofobicas) y el solapamiento entre los sustratos de ambos mecanismos sugieren que pueden actuar de forma sinérgica como una barrera que limita la absorcion oral de fármacos. Fármacos afectados por la pglicoproteina y la cyp3a4: Antiarritmicos: amiodarona, lidocaina, quinidina Antibioticos: eritromicina Antifungicos: itraconazol, ketoconazol Antagonistas del calcio: diltiazem, nicardipina, nifedipino, verapamilo Hormonas/esteroides: cortisol, dexametasona, progesterona, tamoxifeno Inmunosupresores: ciclosporina, sirolimus, tacrolimus Otros farmacos: estatinas, inhibidores de la proteasa, terfenadina

11 Caso 1 Niño epiléptico : Valproico + Fenitoina
Sufrió un proceso vírico. Administración de Aciclovir Aumentaron las convulsiones -> disminución de la concentración de VAL y FE El Aciclovir estimula la motilidad gastrointestinal y acelera el tránsito, afecta negativamente a las características de absorción de: Fenitoina (poco soluble) Valproico (q es soluble pero esta formulado con cubierta entérica lo que hace que necesite mas tiempo para disolverse )

12 Caso 2: Digoxina + talinolol
Aumento en la biodisponibilidad de digoxina con la coadministración de un betabloqueante( talinolol), fármaco que al igual que digoxina no se metaboliza y es sustrato de la p-glicoproteina intestinal. Interacción de interés porque la administración conjunta de ambos fármacos es frecuente en pacientes con insuficiencia cardiaca, hipertension o enfermedad coronaria. Solo afecta al proceso de absorcion Para este tipo de interacción la via de administración tiene importancia (e efecto no se manifiesta con la administracion intravenosa y es un mecanismo para minimizar la magnitud de la misma) Es un claro ejemplo de interacción a nivel de absorción que supone una aumento de la biodisponibilidad.

13 Caso 3 La p-glycoproteina también se encuentra a nivel de BHE, limeta muchas veces el paso a SNC de muchos farmacos. Loperamida + Quinidina En condiciones normales loperamida es un opiáceo que no accede a SNC pero al administrarlo con quinidina esta inh la p-glico y Loperamida accede al SNC-> aumentando los efectos tóxicos->depresión respiratoria

14 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la DISTRIBUCIÓN
Son debidas al desplazamiento, de un fármaco por otro, en su unión a proteínas plasmáticas. Las repercusiones del desplazamiento dependen del grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y de su margen terapéutico. Distribucion: Proceso de transferencia reversible de fármacos desde la sangre a distintas estructuras extravasculares (organos, tejidos y fluidos corporales) La distribución extravascular condiciona la posterior distribución extravascular (solo la fracción libre o no unida tiene capacidad de acceso al resto del organismo). Las proteinas plasmaticas o tisulares: -albumina -Alfa-glicoproteina Lipoproteinas Globulinas En general una interaccion por desplazamiento es una reduccion en lacpacidad de union de una sustacia(fco) a una proteina como cc de la presencia de otra sustancia que la desplaza, otro fco o sustancia endogena Dos factores que determinan el desplazamiento: Ka cte de afinidad Concentracion, valores respectivos del desplazante y del desplazado. Las interacciones entre fcos ysustancias enodgenas no suelen tener una gran trascendencia porque elorganismo dispone de mecanismo de regulacion Sobre el proceso de distribución es rara solo un ejemplo citostatico (mefalan) para tumores cerebrales utiliza un sistema de transporte especializado que compite con los aminoácidos, con una dieta hipoproteica aumenta la actividad del farmaco, por menor competencia con los aminoacidos de la dieta. Cdo 2 fármacos se unen a proteínas en el mismo sitio >> competencia entre ellos >> ↑ concentración del fármaco desplazado Fármacos que se unen a proteínas de forma importante > 95 %

15 Caso 4 Bilirrubina + Sulfisoxazol
El S desplaza a la BILI de los sitios de unión dentro de la albumina. Aumenta la concentración de bilirrubina El organismo compensa aumentando la liberación por conjugación de la bilirrubina Pero si esta interacción se produce en un RN, en el cual los mec de conjugación de bilirrubina aun están inmaduros. Se produce un aumento de bilirrubina en el cerebro -> KERNICTERUS (encefalopatia grave) Kernicterus es una encefalopatia grave que cursa con retraso mental incluso muerte del recien nacido

16 METABOLISMO metabolitos Fármacos Eliminarse mejor (renal)
Es el conjunto de reacciones químicas que realiza el organismo sobre sustancias endógenas contaminantes ambientales fármacos Eliminarse mejor (renal) ↑ actividad biológica (pro-fármaco) metabolitos Fármacos Más polares Metabolismo o biotransformacion al proceso de conversion bioquimica de un fco en otra forma quimica que se denomina metabolito. Es un proceso que facilita la eliminacion del fco, la mayoria de los fcos tras esta biotransformacion es el mecanismo mayoritario de eliminacion. Proceso complejo, secuencial de varias etapas. La importancia se debe: -Desde le puto de vista farmacocinetico porque es el proceso que condiciona los 2 parametros mas determinantes de la dosificacion: biodisponibilidad y aclaramiento Desde el punto de vista farmacologico porque condiciona el perfil de eficacia y toxicidad, por distintos procesos (me de destxificacion, procesoso de bioactivacion, de potencacion de efectos o incluso la aparicion de algunos efectos toxicos ej paracetamol) Las reacciones metabólicas se producen en todos los tejidos, el sistema de biotransformación más importantes se encuentra en el hígado

17 Procesos de Metabolización
Fase I: Funcionalización de la molécula: alteran o crean nuevos grupos funcionales Oxidación: Reticulo endoplasmático liso de los hepatocitos. Citocromo P450 Reducción: Reductasas Hidrólisis: espontáneas o mediadas por hidrolasas. Plasma y tejidos → aumento de la polaridad Inactivación Fármaco inactivo >> activo (pro fármaco) Fármaco activo >> activo (actividad terapéutica) Fármaco activo >> activo (actividad tóxica) Fase II: Conjugación: tienen lugar en diferentes tejidos. Unión del fármaco o sus metabolitos con sustancias endógenas como el ácido glucurónico, sulfato, glutatión y acetato. → aumento de la hidrosolubilidad >> facilita su eliminación

18 CITOCROMO P-450 En la especie humana se han identificado 13 familias, dentro de cada familia hay subfamilias que se designa con una letra, luego a cada enzima especifica se le designa con otro numero. 6 enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos: CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 (paracetamol) CYP3A4 (+ importante)

19 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en el METABOLISMO
Se puede producir por inducción enzimática o por inhibición enzimática. Inductor: Fármaco que aumenta el metabolismo de otro. Si el metabolito es inactivo se reduce el efecto y si es activo aumenta la actividad farmacológica. Tabaco, fenobarbital, etanol, rifampicina, carbamazepina, etc. Inhibidor: Fármaco que reduce el metabolismo de otro. El resultado es un aumento de su concentración, pudiendo llegar a niveles tóxicos. Ácido valproico, metronidazol, alopurinol, eritromicina, amiodarona, fluconazol, omeprazol, anticonceptivos orales, fluoxetina, cloranfenicol, clorpromacina, imipramina, propranolol, cimetidina, itraconazol, ciprofloxacino, ketoconazol, ranitidina, diltiazem, trimetoprime+ sulfamexazol, verapamil, etc. Incremento del metabolismo. Inducción. El fármaco inducido se metaboliza más rápidamente Ej. Rifampicina + anticonceptivo ↓ efectos xq el Ab tiene el metabolismo inducido Inductores: fármacos o contaminantes que aumentan la actividad metabólica de la fracción microsomal (RE). Muchas enzimas (monooxigenasas o transferasas) su síntesis es inducible Barbituricos o la rifampicina En fumadores ↑↑ formación P450 en pulmón y el intestino Disminución del metabolismo. Inhibición enzimatica. Un fármaco inhibidor bloquea el metabolismo del otro fármaco >> ↑ los niveles en sangre Ej. Eritromicina + teofilina ↓ metabolismo teofilina >> ajustar dosis >> ↓ dosis Inhibidor: sustancia que produce una reducción del metabolismo del fármaco. Dos fármacos que compitan por la misma ruta metabólica >> uno de ellos no se metabolizará >> ↑ [ ] >> toxicidad

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21 EJEMPLO DE INTERACCIÓN DEBIDA A INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Rifampicina tuberculosis

22 EJEMPLO DE INTERACCIÓN DEBIDA A INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
- Posible inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante, debido a un bloqueo del citocromo P-450 por parte de la quinolona. Probablemente, también pueda participar un segundo mecanismo, basado en el efecto antibacteriano de las quinolonas sobre la flora intestinal, la cual es la principal fuente de vitamina K para el organismo. -Los antibióticos betalactamicos alteran la microflora intestinal productora de vitamina k, interviene en la cascada de coagulación de la sangre. Al disminuir la vitamina k aumenta el riesgo de hemorragia, potenciando el efecto anticoagulante del sintron.

23 TORSADES DE POINTES Interacción mediada por inhibición del citocromo P-450 Este efecto adverso se ha observado tras el aumento de los niveles plasmáticos de ciertos sustratos del citocromo P-450. Terfenadina, astemizol, cisaprida, moxifloxacino, etc. Y es debido a la administración de fármacos u otras sustancias inhibidores de su metabolismo hepático. Macrólidos: eritromicina, claritromicina Antifúngicos imidazólicos: ketoconazol, itraconazol Amiodarona, quinidina, antidepresivos, antirretrovirales y zumo de pomelo TORSADES DE POINTES prolongación del intervalo QT; El análisis de estas notificaciones ha identificado casos de arritmia ventricular incluyendo Torsade de Pointes. Uso simultaneo de medicamentos que producen alargamiento de QT-< hacer adecuada seleecion del tratamiento

24 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS en la ELIMINACIÓN
Modificación del pH urinario - La alcalinización de la orina favorece la eliminación de fármacos ácidos débiles. - La acidificación de la orina favorece la eliminación de sustancias básicas. Útil para el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas. Alteración de las secreción renal de fármacos Fármacos que compiten por el mismo tipo de transportador para ser secretados. Deterioro de la función renal Los fármacos que originan un deterioro de la función renal, reducen el aclaramiento de los medicamentos que se eliminan en ese nivel. Anfoteridina, contrastes radiológicos, aminoglucósidos, ciclosporina, vancomicina, citostáticos (cisplatino), AINE, IECA, etc. Intoxicacion por salicilatos: Diuresis forzada alcalina con bicarbonato sódico. El fundamento de la alcalinización del medio interno y la orina es conseguir una mayor fracción ionizada del fármaco, por lo que éste difundirá menos hacia el espacio intracelular y en el túbulo renal tenderá a no ser reabsorbido. Por otro lado, el hecho de provocar un aumento de la diuresis también provocará un aumento de la filtración glomerular y, por lo tanto, de la eliminación del tóxico. Inhibicion por algunos farmacos de las prostaglancinas renales ( con accion vasodilatadora). Por ejemplo los AINEs inhiben las prostaglandinas renales lo cual modifica el flujon renal y disminuye la excreccion de litio. Aumentando la toxicidad del litio Consiste en la salida del fármaco del organismo, forma inalterada o como metabolito Se produce a través de las vía biológicas Los fármacos atraviesan las membranas celulares para ser eliminados por difusión pasiva transporte activo Los fármacos polares se eliminan más rápidamente que los liposolubles Excreción Renal: Filtración glomerular, secreción tubular, reabsorción tubular Eliminación Renal >> Filtración Glomerular por difusión el grado de ionización depende del pKa y del Ph del medio en el que se encuentre el fármaco Si ↑ pH del filtrado >> variar la cantidad de fármaco eliminada Interacción a nivel de secrección tubular, mecanismos saturables >> inh competitiva ↑ t1/2

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26 Activación o Inhibición de procesos
FARMACODINAMIA: Estudia las acciones y efectos de los fármacos. Objetivo: Conocer la interacción del Fármaco a nivel molecular y su consecuencia fármaco EFECTO Receptor Activación o Inhibición de procesos propios del organismo Las interacciones farmacodinamicas modifican los procesos comprendidos en la union farmaco diana hasta la aparición del efecto. Se puede ver alterada la afinidad o puede afectar a la sensibilidad del órgano receptor o a los dos cosas a la vez. Tisular Molecular Celular FARMACO puede actuar a nivel

27 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Se producen como consecuencia de la acción de dos o más fármacos sobre el mismo receptor, el mismo órgano o el mismo sistema fisiológico. Los fenómenos que se derivan de estas interacciones se denominan sinergismo y antagonismo. SINERGISMO: Los efectos que se obtienen son iguales o superiores a la suma de sus efectos por separado. Puede ser: Sinergismo de suma o aditivo: El efecto de los dos fármacos administrados conjuntamente es igual a la suma de los efectos individuales. Sinergismo de potenciación: El efecto de los dos fármacos administrados conjuntamente es superior a la suma de los efectos individuales. ANTAGONISMO: Disminución o anulación del efecto de un fármaco por la acción de otro. La estructura química es semejante y se une a los mimos receptores bloqueándolos. 3+3=6 3x3=9 Aquellas que se producen como cc de la competencia de dos o mas farmacos a nivel de receptores o bien a la accion de ambos sobre el mismo sistema fisiologico. Modificacion cualitativa de los efectos o respuesta Algunas interacciones tienen un mecanismo mixto. Ej antidepresivos triciclico asociado a ISRS

28 ANTAGONISMO: un fármaco es capaz de anular total o parcialmente la acción del otro
Antagonismo químico los 2 fármacos reaccionan químicamente, por neutralización de cargas eléctricas. Ej. la heparina cargada electronegativamente es inactivada por el sulfato de protamina, que tiene carga positiva. Antagonismo fisiológico los fármacos producen acciones farmacológicas opuestas, actuando sobre diferentes tipos de receptores. Adrenalina actúa a nivel de receptores a >> Aumenta PA Acetilcolina receptores nicotinicos << disminuye la PA Antagonismo Farmacológico ambos fármacos compiten a nivel de receptores

29 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
Antagonismo farmacológico competitivo: la interacción entre el agonista y el antagonista se produce a nivel del mismo sitio receptor. En el antagonismo competitivo reversible, al elevar suficientemente las concentraciones del agonista, se logra desplazar al antagonista de su unión con el receptor y por lo tanto, vencer el efecto producido por él. En el antagonismo competitivo irreversible, el antagonista forma enlaces covalentes con el receptor. Esto provoca que no pueda desplazarse de su unión con el receptor, aunque se aumente la concentración del agonista. Antagonismo farmacológico no competitivo se caracteriza porque el antagonista no ocupa el sitio receptor sino un sitio integrante del mecanismo transductor de señales. Ej sucralfato+ ranitidina Competitivo reversible: isoprenalina + propranolol.Propanolo ocupa los receptores de laisoprenalina y se disminuye su respuesta. Competitivo irreversible: adrenalina + fenoxibenzmina. Antago no competitivo:sucralofato + ranitidina El sucralfato citoprotecto para ejercer su efecto tiene que polimerizarse necesita ph acido para forema la capa protectora. Si antes hemos administrado ranitidina q disminuye la secreccion acida, entonces el sucralfato no ejerce su acción.

30 EJEMPLOS DE ANTAGONISMO
Por un lado, se ha sugerido que los antiinflamatorios inhibirían la síntesis de prostaglandinas a nivel renal. Es bien sabido que las prostaglandinas, especialmente la A y la E, son poderosos vasodilatadores, por ello su déficit podría originar un efecto vasoconstrictor, que tendería a reducir el flujo sanguíneo renal. Y por consiguiente, la eliminación de fluídos y electrolitos se vería reducida, dando lugar a un proceso hipertensivo. La otra teoría indica que el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes estaría mediado, de alguna forma, por las prostaglandinas, por lo que una inhibición de su síntesis reduciría el efecto del betabloqueante. Los glucocorticoides aumentan la glucogénesis hepática,disminuyen la utilización periférica de la glucosa y alteran los niveles de actividad de los enzimas implicados en el metabolismo de los carbohidratos. La administración prolongada de grandes dosis de glucocorticoides puede causar un síndrome similar a la diabetes. Los efectos son, por ello, contrapuestos a los de los medicamentos antidiabéticos.

31 SINERGISMO: Cuando el efecto de las 2 sustancias administradas conjuntamente es igual o superior a la suma de sus efectos por separado Sinergia Aditiva cuando el efecto que produce es igual a la suma de los 2 efectos. Actúan en receptores diferentes pero ejercen el mismo efecto. Ej. Morfina >> receptores opiáceos Haloperidol >> otros receptores DEPRESION DEL SNC Sinergia Potenciativa Cuando el efecto farmacológico es mayor que el efecto de ambos conjuntos por separado. Ej. salbutamo y bromuro de ipratropio-> BD

32 EJEMPLOS DE SINERGISMO
-los salicilatos intervienen en el proceso de coagulación inhibiendo la agregación plaquetaria con el alargamiento consiguiente del tiempo de hemorragia. Este fenómeno incide cide también en la acción de los anticoagulantes, en forma de potenciación de efecto. C) A cualquier dosis, los salicilatos atacan la mucosa gastrointestinal. Los riesgos inherentes a una hemorragia digestiva aumentan considerablemente si existe tratamiento anticoagulante. Parecen intervenir los siguientes: A) Los betabloqueantes interfieren en el mecanismo regulador de la glucemia que está mediado por catecolaminas y especialmente en la glucogenolisis que se produce como respuesta a un episodio hipoglucémico. Los iecas tienen como efectos adversos la tos y la hiperkalemia o hiperpotasemia. Si se asocian con ahoradores de k (espironolactona) se puede producir una hiperkalemia grave. Potenciación también del efecto antihipertensivo dando lugar a hipotension postural.

33 INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO
Se ha demostrado que los alimentos, la dieta o el estado nutricional pueden influir o condicionar los efectos de los medicamentos y modificar la eficacia y seguridad del tratamiento. Este tipo de interacción es importante, dado la tendencia generalizada de administrar los medicamentos a las horas de las comidas. Ventajas: Favorecen el cumplimiento o la adherencia al tratamiento Se minimizan los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal, lo que favorece la tolerancia. Ej. AAS Inconvenientes: Favorece que se sigan intervalos posológicos irregulares. Favorece la aparición de interacciones entre los medicamentos y los nutrientes. Este tipo de interaccion es importante, dado la tendencia generalizada de administrar los medicamentos a las horas de las comidas. Ventajas: Favorecen el cumplimiento o la adherencia al tratamiento Se minimizan los efectos adversos a nivel del tracto gastrointestinal, lo que favorece la tolerancia. Ej. AAS Inconvenientes: Favorece que se sigan intervalos posológicos irregulares. Dificil que entre el desayuno y la comida pasen 8 horas Favorece la aparición de interacciones entre los medicamentos y los nutrientes. Prueba de la importancia de estas interacciones es el hecho de que al comercializar un nuevo medicamentos hay que hacer siempre un estudio con la administración conjunta con lo alimentos y ver si cambia la biodisponibilidad. La presencia de alimentos en el TGI es una barrera fisica que dificulta la absorción de los medicamentos. Hemos pasado por varias épocas, generalización de tomar los medicamentos en ayunas o con el estomago vacio con el fin de mejorar la absorción. Pero la idea que prevalece hoy en día es que no se puede generalizar, que hay que valorar cada farmco en concreto incluso aunque pertenezcan al mimo grupo terapeutico. Conclusiones: -No siempre la presencia de alimentos en el TGI reduce la biodisponibilidad de los fármacos -La importancia clínica de las interacciones es mayor a medica que la biodisponibilidad del fármaco sea menor. -Todos los procesos cinéticos pueden verse afectados por la administración conjunta de medicamentos y alimentos, no solo la absorcion, tb metabolismo y excreción. Influencia sobre otros procesos: -Una dieta hipoproteica parece aumentar la actividad de mefalan ( competencia por transporte a nivel de la BHE) -Una dieta hiperpproteica y ciertos alimentos ricos en indoles (vegetales cruciferos como el brocoli) pueden inducir el metabolismo de ciertos fármacos Los flavonoides (zumo de pomelos )a ctuan como inhibidores del metabolismos (CYP 3ª)-> antagonistas del calcio, inmunosupresores las dietas hiperproteicas parecen incrementar el flujo renal y la velocidad de filtracion glomerular Los alimentos pueden modificar el ph urinario (ej. acido ascorbico) La desnutrición (proteica) puede afectar al perfil cinético. El riego de las interacciones aumenta con: 1.- Medicamentos de estrecho margen terapéutico 2.- Polifarmacia 3.- Insuficiencia renal o hepática 4.- Ancianos

34 INTERACCIONES MEDICAMENTO-ALIMENTO
Las variaciones en la absorción, metabolismo y excreción de medicamentos son los efectos más frecuentes. La velocidad de vaciamiento gástrico puede estar disminuida por algunos tipos de alimentos, produciendo retraso en la absorción, y por consiguiente un efecto más retardado del fármaco. Captopril, carbidopa, cefradina, cloroquina, didanosina, digoxina, doxiciclina, fenitoína, isoniazida, minociclina, paracetamol, penicilamina y sulfonamida entre otros. Hay fármacos cuya absorción y, por lo tanto, su biodisponibilidad aumenta cuando se administran junto con alimentos, debido a que: - Favorecen una mayor solubilidad en el estómago - Incrementan la disolución - Reducen la fijación a proteínas plasmáticas - Aumentan el flujo esplácnico que contribuye a una mayor absorción Ciclosporina, espironolactona, griseofulvina, ibuprofeno, itraconazol, nitrendipino, nitrofurantoína, propranolol, tramadol Modificación del vaciado gástrico: depende de factores muy diversos (postura (tumbado hacia la derecha mejora el vaciado gastrico), patologia, medicamentos incluso alimentos) En condiciones normales el tiempo de vaciado gástrico es de 10 a 20 mins, los alimentos retrasan elvaciado gastrico y cuando el alimento es de naturaleza lipidica mucho mas lento. No solo influye el tipo de alimento también la cantidad, la viscosidad, (los alimentos muy viscosos vacían mas tarde), la consistencia y la temperatura ( los alimentos calienten retrasan el vaciado gastrico) Factores que afectan al vaciado gástrico: Volumen ingerido ej aspirina necesita cierto volumen de 200 ml para que el vaciado gástrico sea adecuado Consistencia: se requiere cierta fluidez Tipo o composición del alimento: la velocidad de vaciado es inversamente proporcional al contenido calórico del alimento. La mayor parte de los medicamentos se absorben a nivel intestinal, el retraso en el vaciado gastrico produce una modificación en la velocidad del proceso, tarda mas tiempo en acceder al intestino lugar de absorción por excelencia. Ej: analgesicos o hipnoticos un retraso en la absorcion es importante si e dolor es muy intenso, el paracetamol esta condiciona por el vaciado gastrico. Además el retraso en el vaciado es la mayor permanencia del fármaco a nivel del estomago y en concreto medicamentos que sean inestales en ph acido, mayor degradación, menor absorción y menor cantidad en la magnitud del proceso. Ej. omeprazol o eritromicina y en general las penicilinas mejor en ayunas. Y al revés fármacos muy poco solubles puede ser beneficioso retrasar el vaciado porque asi aumenta la disolucion y modifican la cantidad absorbida. Ej: fenitoina Incrementa la solubilidad y velocidad de disoluciion de famacos lipofilos y poco solubles en agua por la influencia de sales biliares que actuan como tensoactivos (ej.griseofulvina, danazol, ciclsoporina…) Incremento en el flujo esplácnico. El efecto es transitorio pero puede ser significatico, puede influir sobre la biodisponibilidad para los farmacos que sufren un efecto de primer paso y para los que trienen un elevado aclaramiento. Ej: lovastatina mas alimentos efecto beneficioso sobre la biodisponibilidad.

35 INTERACCIONES FÁRMACO-POMELO
El zumo de pomelo es el alimento que causa las interacciones más relevantes entre fármacos y alimentos. El zumo de pomelo inhibe el citocromo P-450, aumentado la biodisponibildad del fármaco y potenciando los efectos adversos. Actualmente hay descritas 300 interacciones y llegan a ser graves hasta un 10% de los casos documentados. Los flavonoides del zumo de pomelo sobre el CYP 3ª, importanel el numero de farmacos que se metabolizan por esta isoenzima ( uno de cada dos farmacos sufren biotrasformacion por el citocromo p450, lo hace por esta enzima) Un vaso es suficiente para inhibir irreversiblemente (efectos hasta 72 h despues de la ingesta de la bebida) la enzima con lo cual la magnitud es importan y el cambio de la biodisponibilidad es espectacular. El zumo de naranja afecta a la glicoproteina p, el pomelo tb pero es muy variable y afecta dependiendo de farmacos. Enzima citocromo P450 1ª, metaboliza cafeina, teofilina, clozapina. Las cruciferas, la ingestion de alimentos cocinados a la brasa, inducen esta encima y por tanto el aclaramiento.

36 NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS
Adminstrar con liquidos, preferiblemnte agua. Evitar leche, sumos, café, chocolate Adminstrar los medicamentos a la hora de las comidas solamente si esta recomendado Espaciar es una medida eficaz. Se previene la interaccionsi el medicamento se adminsitra 1 hora antes o 2 horas despues de las comidas. ml de agua estimulan el vaciado gastrico y facilita la disolucion, mejroando la eficiencia del proceso de absorcion Café o te interacciona con aloperidol (butirofenona) disminuyendo su absorción y precipitando el fármaco. Caseina de la leche mas dicumanrol tambien se modifica la cantidad absorbida Ciprofloxacino y derivados lacteos tambien disminuye la absorcion

37 INTERACCIONES MEDICAMENTO-PLANTAS
El uso de preparados a base de plantas medicnales o de remedios naturales ha aumentado notablemente en los últimos años. La FDA considero los productos a base de plantas no como medicamentos sino complementos dietéticos -> los usuarios no informan de su empleo. Favorecen las interacciones con este tipo de productos: falta de estandarización del contenido, variación en la potencia de ingredientes activos. Contaminación y adulteración con otro tipo de productos naturales. Pueden tener un mecanismo farmacocinética y farmacodinamico. Hiperico o hierba de San Juan, ginseng, gingo biloba o regaliz. El 33% de las personas utiliza este tipo de preparados alguna vez. Es una alternativa segura y valida a la medicina tradicional. No medicamentos: contribuyo a su mayor uso y a la aparición de mas interacciones porque confían en ellos Contenido no estandarizado: dificil y complicado cuando ocurre una interaccion que componente es el responsable. Entre las interacciones de tipo farmacocinético la mas significativa es la que se produce con el hipérico o hierba de san juan que disminuye de forma significativa las concentraciones de digoxina e indinavir. Hiperico se utiliza como antidepresivo para depresiones leves y moderados (pa: hiperforina) y bastante seguro, pocos efectos adversos comparado con antidepresivos tradicionales. Inconveniente interacciones con muchos farmacos (opiaceos, otros antidepresivos, inhibidores de las proteasas, anticoncepticos, inmunosupresores…) fármacos de estrecho margen o patologias graves provocan casos mas graves de interaccion. El mecanismo es inductivo, la hiperforina induce la p glicoproteina a nivel intestinal, con lo que disminuye la concentración del fármaco absorbido. ??Hiperico + ISRS Ginseng siberiano, la quinina o regaliza parecen aumentar las concentraciones de digoxina.

38 CONSIDERACIONES Y VALORACIÓN POR EL FISIOTERAPEUTA
El fisioterapéuta está en estrecho contacto con pacientes que pueden estar tomando fármacos, pudiendo detectar cambios significativos en la respuesta terapéutica coincidente con la administración de un nuevo fármaco. Es importante tener presente los factores que aumentan el riesgo de interacciones como la edad, polimedicación, insuficiencia renal o hepática, alimentación, automedicación, etc. Prácticamente todos los fármacos están sujetos a interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas y los fármacos mas relacionados con la actividad de los fisioterapéutas no son una excepción: analgésicos, antiinflamatorios, etc. Muchas de las interacciones pueden ser evitables. Su detección precoz minimiza las posibles consecuencias. Objetivos Reconocer y distinguir la minoria de interacciones clincamente importantes de la mayoria que tienen una baja probabilida de presentacion o bien un interés académico Todas la interacciones no tinen porque ser clincamente significativas, pero todas tienen la posibilidad de causar daño a un paciente concreto.

39 REFERENCIAS PARA CONSULTAR
Stockley Interacciones Farmacológicas. 3ª edición. Pharma editores 2009 Portal de salud de Castilla y León.- Uso Racional del Medicamento Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos:

40 Portal de Sanidad: http://www.saludcastillayleon.es/es

41 Portal de Sanidad: http://www.saludcastillayleon.es/es

42 Buscar el Portal de URM

43 PORTAL URM

44 PORTAL URM

45 Ficha de interacciones:

46 Ficha de interacciones:

47 Portal de Sanidad: http://www.saludcastillayleon.es/es

48 Biblioteca Virtual

49 UpToDate

50

51

52

53 https://botplusweb.portalfarma.com/

54 RD 1344/2007 FARMACOVIGILANCIA
Artículo 7. Obligaciones de los profesionales sanitarios (médicos, farmacéuticos, dentistas, enfermeros y demás profesionales sanitarios). Notificar las RA. Prioridad: RA graves, inesperadas, nuevos medicamentos (con triángulo amarillo). Conservar la documentación clínica de sospechas de RA Colaborar con el Sistema Español de Farmacovigilancia Mantenerse informados sobre los datos de seguridad relativos a los medicamentos que habitualmente prescriban, o administren. Prevención de riesgos que se establezcan en la ficha técnica del medicamento Información y formación a los usuarios /.../ etc

55 Centro Regional de Farmacovigilancia de Castilla y León (www. ife. uva
Centro Regional de Farmacovigilancia de Castilla y León ( LA TARJETA AMARILLA: Comprobado que la pagina sigue en la misma direccion.BEa

56 GRACIAS POR VUESTRA ATENCION
Beatriz Prieto Antolin