CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA

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1 CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: HIPERSENSIBILIDAD

2 OBJETIVOS Conoce los criterios que permiten clasificar las reacciones de hipersensibilidad Identifica los mecanismos que median efectos lesivos sobre los tejidos del organismo Comprende la etiopatogenia de las diferentes reacciones de hipersensibilidad

3 CONTENIDOS 4.1 Conceptos. Clasificación
4.2 Hipersensibilidad mediada por IgE (Tipo 1) 4.3 Hipersensibilidad citotóxica mediada por anticuerpo (tipo 2) 4.4 Hipersensibilidad mediada por complejos inmunitarios (tipo 3) 4.5Hipersensibilidad retardada (tipo 4)

4 Hipersensibilidad o Alergia: reacción inmunitaria inapropiada, en la que en una reacción de moléculas efectoras que generalmente inducen una respuesta inflamatoria localizada para eliminar un antígeno, pero sin lesionar de manera extensa los tejidos del huésped, y donde bajo ciertas circunstancias puede tener efectos nocivos y producir lesión tisular grave o incluso la muerte. Pueden desarrollarse durante las reacciones humorales o mediadas por células. Se puede tener: 1-Las reacciones anafilácticas dentro de la rama Humoral iniciadas por Ac. o por complejos Ag-Ac se refieren como Hipersensibilidad Inmediata, porque los síntomas se manifiestan en minutos u horas después que el receptor sensibilizado hace contacto con el Ag. 2-La Hipersensibilidad de Tipo Retardado (DTH), o simplemente Retardada, se denomina así para reconocer el retraso de los síntomas hasta días después de la exposición.

5 Clasificación de Gell y Coombs
Las reacciones de Hipersensibilidad se clasifican en 4 tipos. Tres de estas clases se producen dentro de la Rama Humoral y son mediadas por Ac. o complejos Ag-Ac: Tipo I: mediada por IgE, Tipo II: mediadas por Ac., Tipo III: mediadas por complejos inmunitarios. Un cuarto tipo depende de las reacciones que ocurren dentro de la rama mediada por células: Tipo IV: de tipo Retrasado (DTH)

6 En cada tipo participan mecanismo, células y moléculas mediadoras distintas:

7 Mediada por IgE (tipo I)
Hipersensibilidad Mediada por IgE (tipo I)

8 Inducidas por ciertas clases de Ag conocidos como Alergenos, y manifiesta todas las características de una reacción humoral normal (mismos mecanismos que para cualquier otro Ag soluble). La diferencia consiste en que las células plasmáticas secretan IgE. El Ac de esta clase se fija con gran afinidad a los receptores Fc sobre superficie de mastocitos tisulares y los basófilos circulantes en sangre (se dice que quedan sensibilizados).

9 La exposición ulterior al mismo alergeno enlaza de manera cruzada la IgE fija a la membrana de los mastocitos y los basófilos, lo que produce desgranulación de estas células. Los mediadores con actividad farmacológica que se liberan desde los gránulos actúan sobre los tejidos circundantes. Los efectos principales – vasodilatación y contracción del músculo liso – pueden ser generales o localizados según la magnitud de la liberación de mediadores.

10 Fig. 19.6

11 Los componentes de las reacciones del tipo I son varios
Alergenos: Respuestas IgE importantes, generalmente solo contra infecciones parasitarias. Algunas presentan atopias, predisposición hereditaria al desarrollo de reacciones de hipersensibilidad inmediata contra Ag ambientales ordinarios. Los defectos de la regulación de IgE que estos individuos atópicos sufren permiten a los Ag no parasitarios estimular la producción inapropiada de IgE, lo que ocasiona H. de tipo I que daña los tejidos. El termino alergeno se refiere de manera especifica a los Ag no parasitarios capaces de estimular las reacciones de este tipo en los sujetos alérgicos. Esta reacción es en parte genética. Estos individuos tienen concentraciones anormales elevadas de IgE circulantes y en números más grandes que los normales de eosinófilos circulantes. Candidatos: - un loci sobre el cromosoma 5q, esta enlazado con una región que codifica diversas citoquinas, entre otras IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y GM-CSF. - un segundo locus, sobre el cromosoma 11q, esta enlazado con una región que codifica la cadena beta del receptor de IgE de alta afinidad. Se sabe que la atopía hereditaria es multigénica y es probable que otros loci participen en ella.

12 La mayor parte de las reacciones alérgicas de la IgE se producen sobre las superficies mucosas en respuesta a los alergenos que entran al cuerpo por inhalación o ingestión. Parece que la alergenicidad es consecuencia de una serie compleja de interacciones que comprenden no solo al propio alergeno sino también otros aspectos como dosis, vías de sensibilización, adyuvantes ocasionales, y lo que es más importante según ya se menciono, la constitución genética del receptor.

13 Mastocitos y Basófilos:
Basófilos: granulocitos circulantes en la sangre. Citoplasma granuloso. Núcleo multilobulado, gránulos electrodensos fijos a membrana por todo el citoplasma que contienen mediadores farmacológicos. Mastocitos: precursores se forman en medula ósea durante hematopoyesis. Se encuentran en todo el tejido conjuntivo, más cerca de los vasos sanguíneos y linfocitos. Algunos tejidos, como la piel y mucosas superficiales de las vías respiratorias y digestivas, contienen altas concentraciones de mastocitos. También con numerosos gránulos fijos a membrana con mediadores farmacológicos. Tras activación de estos, se liberan los gránulos y producen las manifestaciones clínicas de la Hipersensibilidad de Tipo I.

14 Activación de mastocitos

15 Las poblaciones de mastocitos en los distintos sitios anatómicos difieren en grado importante en cuanto a tipos y cantidades de mediadores alérgicos que contienen y sensibilidad a los estímulos activadores y las citocinas.

16 Enlace cruzado del receptor
El enlace cruzado de IgE inicia la desgranulación Aunque la desgranulación del mastocito suele iniciar con el enlace cruzado entre alergeno e IgE fija, otros estímulos diversos pueden comenzar este proceso, inclusive anafilatoxinas (C3a, C4a y C5a) y varios fármacos. Enlace cruzado del receptor La desgranualción mediada por IgE empieza cuando un alergeno se enlaza de manera cruzada con la Ig que se encuentra fija al receptor Fc sobre la superficie de un mastocito o un basófilo. Por si misma, la fijación de la IgE al FC€RI no parece tener efecto sobre la célula blanco. Es solo después que ocurren otros enlaces cruzados entre alergeno y complejo IgE fija-receptor cuando la desgranulación tiene lugar. la importancia del enlace cruzado esta indicada por la incapacidad de los alergenos monovalentes, que no pueden enlazar la IgE fija, para desencadenar la desgranulación. Los experimentos indican que la etapa esencial es el enlace cruzado de dos o más moléculas de FC€RI, con IgE fija o sin ella.

17 Activación de Mastocitos
Aunque en condiciones normales el enlace cruzado ocurre por interacción de IgE fija con un alergeno divalente o multivalente, también puede lograrse por diversos medios experimentales que obvian la necesidad de alergeno y en algunos casos inclusive de IgE.

18 Diversos agentes farmacológicos median las reacciones del tipo I
Los mediadores liberados actúan tanto sobre tejidos locales como sobre poblaciones de células efectoras secundarias, como eosinófilos, neutrófilos, linfocitos T, monocitos y plaquetas. Por tanto, los mediadores sirven como mecanismo efector terminal amplificador. Cuando: se generan en respuesta a infección parasitaria  beneficioso se generan en respuesta a Ag inapropiados  Efectos Dañinos > Cualquier Beneficio

19 Los mediadores pueden clasificarse como primarios (se producen antes de la desgranulación y se almacenan en los gránulos) y secundarios (se sintetizan después de la activación de la célula blanco o se liberan al desintegrarse los fosfolípidos membranales durante el proceso de desgranulación).

20 La mayor parte de las reacciones esta ligada a la unión con H1.
Histamina: se forma por descarboxilación de la histidina, es un componente de primer orden de los gránulos del mastocito y constituye cerca del 10% del peso de estos. Se identifican tres tipos de receptores de la histamina: H1, H2 y H3; con diferente distribución y diferentes efectos al unírsele la histamina. La mayor parte de las reacciones esta ligada a la unión con H1. Con la H2 suprime desgranulación, por ello también la histamina ejerce retroalimentación negativa sobre la liberación de los mediadores. Leucotrienos y Prostaglandinas: se requiere más tiempo para que sus efectos biológicos se manifiesten, pero sin embargo, sus efectos son más pronunciados y duraderos. Son estimuladores más potentes de la permeabilidad vascular y secreción de moco; también actúan 30-60seg después de la histamina que al principio media la contracción del músculo liso y bronquial. Se cree que los leucotrienos contribuyen al broncoespasmo prolongado y acumulación de moco que se observan en casos de asma. Citocinas: las causas del aumento de la complejidad de la reacción tipo I comprenden varias que se liberan desde mastocitos y eosinófilos. Los mastocitos humanos secretan IL-4 (incrementa producción de IgE por células B), IL-5 (reclutamiento y activación de eosinófilos), IL-6 y TNF-a (altas [ ] que mastocitos secretan pueden contribuir al choque que se observa en las reacciones anafilácticas sistémicas).

21 N, LT

22 Las reacciones del tipo I pueden ser generales o localizadas
Las manifestaciones clínicas pueden variar entre problemas que peligran la vida como anafilaxis sistémica y asma, o meros transtornos molestos, como fiebre del heno y eccema. Anafilaxis Sistémica: Es un estado similar al choque, y a menudo mortal. Todos los sucesos implicados se deben a la vasodilatación general y contracción del músculo liso desencadenadas por los mediadores que se liberan durante la reacción. La adrenalina es el fármaco más adecuado para las reacciones anafilácticas sistémicas. Este contrarresta los efectos de los mediadores como la histamina y los leucotrienos al relajar el músculo liso y reducir la permeabilidad vascular. También mejora el gasto cardiaco, aspecto indispensable para prevenir el colapso durante las reacciones anafilácticas. Además aumenta las [cAMP] en mastocito, lo que bloquea su desgranulación ulterior.

23 La tendencia a manifestarlas es hereditaria y se llama Atopía.
Anafilaxis Localizada (Atopía): En esta, la reacción se limita a un tejido u órgano blanco específicos y abarca las superficies epiteliales en el sitio de entrada del alergeno. La tendencia a manifestarlas es hereditaria y se llama Atopía. Incluye gran cantidad de transtornos mediados por IgE, como: - dermatitis atópica (eccema) - alergias a alimentos - rinitis alérgica (fiebre del heno)  reacción en mucosa nasal - y asma (2 tipos: alérgica (por alergenos)  reacción en zona baja de vías o intrínseca (por ejercicio o frío)) respiratorias. tienen [ ] anormales de receptores para neuropéptidos. El asma puede clasificarse en Temprana (ocurre en minutos después de la exposición al alergeno y comprende sobre todo histamina, leucotrienos (LTC4) y prostaglandinas (PGD2)) y Tardía (horas después e intervienen mediadores adicionales, como IL-4, IL-5, IL-16, TNF-a, PAF)

24 Anafilaxis localizada
Hipersensibilidad temprana y tardía en ASMA Oclusión del lumen bronquial con moco, proteínas, y restos celulares

25 Consecuencias de Reacciones de tipo I
Anafilaxis sistémica Frecuentemente fatal Edema en varios tejidos Disminución de la presión sanguínea (vasodilatación) Constricción de vías respiratorias superiores e inferiores Hipermotilidad del tracto digestivo – secreción de mucus en el tracto respiratorio y digestivo Ronchas en la piel Tratamiento: epinefrina

26 Consecuencias de Reacciones de tipo I
Anafilaxis localizada Rinitis alérgica: mastocitos sensibilizados en mucosa nasal – semejante resfrío Asma alérgico (alergenos – polen, polvo, pdtos de insectos) Asma intrínseco (ejercicio o resfrío).

27 Anafilaxis localizada
Alergias a comidas: vómito y diarrea, también depende si el alergeno pasa a la sangre debido a aumento de la permeabilidad de la mucosa por los mastocitos al desgranularse, pueden causar asma, otros urticaria atópica, etc. Dermatitis atópica (eczema alérgico): relacionada con antecedentes familiares, causa urticaria, erupciones cutáneas al contacto directo con un alergeno u otros. Con frecuencia en niños y [IgE]sericas aumentadas. Participan TH2 y un numero incrementado de eosinófilos.

28 Las reacciones del tipo I son reguladas por muchos factores
Dosis del antígeno, modo de presentación, constitución genética influyen en la magnitud de la reacción de IgE inducida por Ag (alergeno). Experimentos demuestran que la variación genética no esta relacionada con MHC. También se comprobó que un componente genético influye en la susceptibilidad del ser humano a reacciones del tipo I. si ambos padres son alérgicos, 50% posibilidad de hijo alérgico, si uno de ellos lo es hay 30%.

29 Dosis repetidas pequeñas de antígeno apropiado inducen IgE, si son en dosis grandes, producción transitoria de IgE y cambio a IgG. - También el modo de presentación influye en el desarrollo de reacción de IgE. KLH (Hemocianina de la lapa en ojo de cerradura) más Adyuvantes como: - bordetella pertussis – induce reacción poderosa de IgE; - completo de Freund’s – reacción sobre todo de IgG. - También son claves las [ ] relativas de Th2 (↑) vs Th1 (↓): Las secretadas por TH2: IL-3,4,5 y 10 estimulan de diversas formas: - IL4: intensifica cambio a clase IgE y regula expansión clonal de Linf. B programadas para IgE. IL3,4,10: fomentan producción de mastocitos. IL 3,5: intensifican maduración, activación y acumulación de eosinófilos. - INF γ (por TH1): inhibe la reacción de tipo I.

30 Por tanto, los individuos atópicos y no atópicos experimentarían reacciones del tipo I a un Ag diferentes desde el punto de vista cualitativo: La reacción de individuos atópicos comprenderá el subgrupo TH2 y tendría como consecuencia producción de IgE, La reacción de individuos no atópicos incluirá el subgrupo TH1 y su resultado seria producción de IgG e IgM. No es necesario señalar que se tiene gran interés en inhibir la producción de IL-4 como posible tratamiento de las personas alérgicas.

31 Detección de hipersensibilidad de tipo I
Se emplean diversos métodos para identificar las reacciones de Hipersensibilidad del Tipo I A menudo mediante pruebas cutáneas. Detección de hipersensibilidad de tipo I Ventajas: es hasta cierto punto barata y permite investigar gran numero de alergenos a la vez. Desventajas: radica en que a veces el individuo resulta sensibilizado a los nuevos alergenos, y en casos raros, estos inducen choque anafiláctico sistémico. Algunas personas también manifiestan reacción de fase tardía, 4 a 6 hs después y puede durar 24 hs.

32 Fig

33 RIST – Radioimmunosorbent test
Otro método, consiste en determinar la [ ] sérica total de Ac IgE mediante la prueba Radioinmunosorbente (RIST). Puede identificar [ ] nM de IgE. RIST – Radioimmunosorbent test El suero se hace reaccionar con cuentas de agarosa o discos de papel cubiertos con Ac anti-IgE de conejo. Después de lavar las cuentas o los discos, se añade Ac anti-IgE de conejo marcado con 125I. Se mide la radiactividad con contador gamma, que es proporcional al contenido de IgE en el suero del paciente.

34 RAST – Radioallergosorbent test
Otro, la prueba Radioalergosorbente (RAST). Similar a la anterior, detecta [ ]sérica de IgE específica de un alergeno determinado. RAST – Radioallergosorbent test Después de mezclar el alergeno con cuentas o discos y añadir el suero del paciente, se lavan estos para eliminar el Ac que no se fijo. Luego se mide la cantidad de IgE especifica fija al alergeno de fase sólida mediante adición de Ac anti-IgE de conejo marcado con 125I.

35 Las Hipersensibilidades del Tipo I
pueden controlarse por medios médicos La primera etapa para el control es evitar el contacto con los alergenos conocidos. A menudo eliminación de mascotas, medidas de limpieza para evitar polvo o evitación de alimentos dañinos pueden suprimir estas reacciones. -Desde hace tiempo se sabe que la inmunoterapia con inyecciones repetidas de dosis crecientes de alergenos (hiposensibilidazación) reduce la gravedad de las reacciones de tipo I, o incluso las elimina por completo, en un numero importante de individuos que padecen de rinitis alérgica. Esta introducción repetida de alergeno mediante inyecciones subcutáneas parece causar un cambio hacia la producción de IgG o inducir la supresión mediada por células T (tal vez por cambio a TH1 y producción de IFN-g), que apaga la reacción de IgE. En esta situación el IgG se conoce como Ac Bloqueador porque compite con el alergeno, se fija a éste y forma un complejo que puede removerse por fagocitosis.

36 El conocimiento del mecanismo de desgranulación de los mastocitos y mediadores que participan en las reacciones abrió el camino a la farmacoterapia de las alergias. Los Antihistamínicos son los fármacos de más utilidad para tratar los síntomas de rinitis alérgicas. Su acción consiste en unirse (los clásicos a H1, los más recientes a H2) a los receptores de histamina en la célula blanco y bloquear la de histamina en ellos.

37 Actúan en diversas etapas bioquímicas de la activación y desgranulación de los mastocitos.
AINES Existen tb análogos con menos efectos adversos

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39 Mediada por Ac (tipo II)
Hipersensibilidad Citotóxica Mediada por Ac (tipo II)

40 Mecanismo patogénico Se caracterizan por destrucción de células mediada por Ac, que puede activar el complemento con la subsiguiente lisis o inactivación de la célula blanco al crear poros en la membrana de la célula extraña. Fagocitosis de la célula blanco con o sin activación del complemento. Intervenir al propiciar citotoxicidad mediada por células dependiente de Ac (ADCC) con Lisis o inactivación de las células blanco vía células efectoras linfoideas. Las células que tienen receptores Fc se fijan a los Ac que están fijos a los Ag de las células blanco y promueven destrucción. Los mismos Ac pueden actuar como opsoninas y permitir que las células fagociticas con receptores Fc o C3b se fijen a la célula cubierta con Ac y la fagociten.

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45 LISIS DE GLOBULOS ROJOS
Reacciones de transfusión a. Hemólisis intravascular (incompatibilidad ABO)  + inmediata b. Hemólisis extravascular (incompatibilidad distinta a ABO) Síntomas: fiebre, dolor de espalda, escalofríos, decaimiento, hipotensión, náusea y vómito. Falla renal aguda Enfermedad hemolítica del R. N. Síntomas: anemia e ictericia, hepatoesplenomegalia y encefalopatía post hiperbilirrubinemia Enfermedad hemolítica autoinmune

46 1-Las reacciones por transfusión son del Tipo II:
El individuo que posee una forma alélica de Ag de grupo sanguíneo reconoce como extraña otros Ag en la sangre que se le transfunde. Sucede en el caso de los antígenos de grupo sanguíneo ABO. Suelen ser de tipo IgM. Uno de grupo A por ejemplo reconoce los epítopos del tipo B contenidos incluso en algunos microorganismos intestinales de la flora normal (Ag similares a los de la sangre) y reacciona (se experimenta Reacción Transfusional).  lisis mediada por complemento. Es posible también que se generen Ac a causa de repetidas transfusiones – generalmente IgG.

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48 Las manifestaciones son a causa de hemólisis intravascular masiva de los eritrocitos transfundidos por Ac más complemento. Las Inmediatas relacionadas a incompatibilidades del sistema ABO, lisis mediada por complemento desencadenada por IgM. Los síntomas presenta malestares varios, debido a acumulación de bilirrubina a [ ] tóxicas y Hemoglobina en plasma, y parte del tratamiento consiste en interrumpir de inmediato la transfusión y conservar la excreción de orina mediante diuréticos, porque acumulación de Hb en riñón puede causar Necrosis tubular aguda. Por lo general las Retardadas se presentan generalmente en personas que sufrieron transfusiones repetidas de sangre ABO compatible pero Incompatible con Otros Ag de grupo Sanguíneo. La sangre tansfundida induce selección clonal y producción de IgG contra los diversos Ag posibles, Rh, Kidd, Kell y Duffy. El isotipo predominante es IgG, menos eficaz que IgM para activar el complemento (por eso lisis mediada por complemento incompleta entonces muchas de estas células se destruyen en sitios extravasculares por aglutinación, opsonización y fagocitosis por macrófagos). No suele detectarse Hb libre en plasma y orina porque ocurren en localizaciones extravasculares.

49 Método de Prevención para 2do Embarazo
2-Las enfermedad Hemolítica del Neonato se debe a reacciones del Tipo II: Cuando IgG maternos específicos contra Ag de grupos sanguíneos fetales cruzan la placenta y destruyen los eritrocitos del feto. IgM elimina eritrocitos fetales de la circulación después del parto, pero memorias permanecen. Su reactivación producen IgG que cruzan la placenta, y puede tener consecuencias mortales, además la conversión a bilirrubina (liposoluble) por la Hb puede acumularse en encéfalo y lesionarlo. 24-48 hs después de parto Método de Prevención para 2do Embarazo Síntomas: anemia, ictericia, hepatoesplenomegalia

50 El desarrollo de la enfermedad hemolítica del neonato que es debido a incompatibilidad Rh puede detectarse mediante pruebas del suero materno a ciertos intervalos durante la gestación en busca de Ac contra Rh. La presencia de IgG materno sobre la superficie de los eritrocitos fetales puede detectarse con la prueba de Coombs.

51 Cuando durante el embarazo se identifica enfermedad hemolítica causada por incompatibilidad Rh, el tratamiento depende de la gravedad de la reacción. Cuando ésta es grave, el feto puede recibir una transfusión de recambio intrauterina para reemplazar sus eritrocitos Rh+ por otros Rh-. Cada 10 a 21 días hasta el parto. En los menos graves la transfusión de recambio se realiza una vez que el niño nace, con finalidad de remover la Hb de la sangre circulante; también se expone a niveles bajos de UV para desdoblar bilirrubina y evitar lesiones cerebrales. Así también la madre puede tratarse durante el embarazo mediante plamaféresis. Se emplea un aparato separador de células para repartir la sangre de la madre en dos fracciones, células y plasma. El plasma que contiene el Ac anti-Rh se descarta y las células sanguíneas se devuelven a la madre en una solución de albúmina o plasma fresco.

52 3-Las anemia hemolítica inducida por fármacos es una reacción del Tipo II:
Ciertos antibióticos (penicilina, cefalosporinas y estreptomicina) pueden adsorberse de manera inespecífica a proteínas sobre las membranas de los eritrocitos y formar un complejo similar al complejo portador de hapteno. En algunos complejos de fármacos y proteínas inducen la formación de Ac, que después se fijan al fármaco adsorbido sobre los eritrocitos e inducen lisis mediada por complemento, por tanto anemia progresiva. La anemia hemolítica desaparece cuando la administración del fármaco se suspende. La penicilina se distingue porque puede inducir los cuatro tipos de hipersensibilidad con diferentes manifestaciones clínicas.

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54 Mediada por Complejos Inmunitarios (tipo III)
Hipersensibilidad Mediada por Complejos Inmunitarios (tipo III)

55 Por lo general, la formación de un complejo Ag-Ac facilita la depuración por las células fagocíticas. Si embargo, en algunos casos las grandes cantidades de complejos pueden ocasionar reacciones del tipo III que lesionan los tejidos. La magnitud depende la cantidad y distribución. Sobreviene una reacción cuando los complejos se depositan cerca del sitio de entrada del Ag. En particular, se observa sobre paredes de vasos sanguíneos, en membranas sinoviales (articulares), sobre membrana basal glomerular (riñón) y sobre plexo coroideo (encéfalo). El depósito de complejos inicia la reacción que implica reclutamiento de Neutrófilos. Ocurre cuando los complejos inmunitarios activan la serie de moléculas efectoras de la inmunidad del sistema del complemento.

56 Las reacciones del tipo III pueden ser Localizadas o Generalizadas:
Localizadas: La inyección intradérmica o subcutánea de un Ag a un animal que tiene concentraciones altas de Ac circulantes específicos para un Ag conduce a la formación de complejos inmunitarios localizados, que median una reacción aguda de Arthus en 4 a 8 hs. Generalizadas: Cuando grandes cantidades de un Ag entran en la sangre y se fijan a un Ac, es posible que se formen complejos inmunes circulantes. Si el Ag es excesivo se forman complejos pequeños, difíciles de fagocitar y por lo tanto producen reacciones tipo III que lesionan tejidos en diversos sitios. Enfermedad del Suero: días o semanas después de exposición a ciertos Ag, generalmente tras administración de antitoxinas con suero extraño (antitetánico, antidiftérico) se manifiesta combinación de síntomas (fiebre, debilidad, vasculitis generalizada (erupciones), con edema y eritema, linfadenopatía, artritis, y en ocasiones glomerulonefritis), debido a haber desarrollado Ac específicos para dichas proteínas de ese suero. Las manifestaciones precisas dependen tanto de la cantidad de complejos inmunitarios como tamaño global de éstos, aspectos que determinan el sitio de su depósito. En general se acumulan en sitios donde ocurre filtración de plasma. Esto, explica elevada incidencia de glomerulonefritis (depósito en riñón), vasculitis (en arterias), y artritis (en túnicas sinoviales articulares).

57 Reacción Aguda de Arthus 4-8 hs
Reacción localizada Como opsonina Cubre los complejos inmunitarios Gran parte de la lesión Anafilatoxinas Factores quimiotácticos para neutrófilos Desgranulación Localizada Aumenta permeabilidad vascular local

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61 Reacciones por complejo inmune
Reacción de Arthus, Enfermedad del suero, Pneumonitis (aspiración de polvo, actinomicetas (pulmón del granjero) esporas de moho (pulmón de malta) y fragmentos de residuos de ave, Glomerulonefritis postestreptocos, y Enfermedades autoinmunes (AR).

62 MANIFESTACIONES CLINICAS
Fiebre Debilidad Vasculitis generalizada Edema Eritema Linfadenopatía Artritis Glomerulonefritis

63 PATOGENESIS POR COMPLEJO INMUNE
Enfermedades Autoinmunes Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoidea Síndrome de Goodpasture Reacciones a Fármacos Alergias a Penicilinas y Sulfonamidas Enfermedades Infecciosas Glomerulonefritis post-estreptocócica Meningitis Hepatitis Mononucleosis Malaria Tripanosomiasis

64 Hipersensibilidad Retardada 0 de Tipo IV

65 Cuando algunos subpoblaciones de células TH activadas se encuentran con ciertos tipos de antígenos, secretan citocinas que inducen una reacción inflamatoria localizada que se denomina hipersensibilidad de tipo retardado (DTH). Se caracteriza por gran entrada de células inflamatorias inespecíficas al sitio, en particular Macrófagos. Koch, observó que en individuos infectados por Mycobacterium tuberculosis experimentaban una reacción inflamatoria localizada cuando se les inyectaba por vía intradérmica un filtrado derivado de cultivo de micobacterias.  Reacción a la Tuberculina Más tarde, ya que otros Ag también desencadenan los mismos efectos  su nombre cambió a Hipersensibilidad Retardada.

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67 Aunque en algunos casos estas reacciones producen lesión tisular extensa y son patológicas por sí mismas, en muchos casos la lesión de los tejidos es limitada y la reacción desempeña una función importante en la defensa contra los agentes patógenos intracelulares y los Ag de contacto. Las piedras angulares de la reacción del tipo IV son retraso del tiempo necesario para que la reacción se desarrolle y reclutamiento de macrófagos en vez de neutrófilos, que son los reclutados en la de tipo III. Los macrófagos son los componentes principales de los infiltrados que rodean los sitios de inflamación.

68 1 a 2 semanas después del contacto primario con el Ag
Las fases de la reacción de Hipersensibilidad de tipo retrasado sin varias Inicia con una primera fase de Sensibilización. 1 a 2 semanas después del contacto primario con el Ag

69 La exposición subsecuente al Ag induce la fase efectora de la reacción de este tipo.

70 El inicio retrasado de esta reacción refleja el tiempo requerido para que las citocinas induzcan el ingreso local de macrófagos y su activación. Una vez que una reacción retardada empieza, entra en funcionamiento una interacción compleja de células y mediadores inespecíficos que puede ocasionar una amplificación enorme. Cuando se desarrolla por completo, solo el 5% de las células son TH1 específicas de Ag; los restantes son macrófagos y otras células inespecíficas. Los macrófagos son las principales efectoras en estas reacciones.

71 La entrada y activación de macrófagos durante la reacción son aspectos importantes de las defensas del huésped contra los parásitos y las bacterias que viven dentro de las células, donde los Ac no pueden alcanzarlos. La actividad fagocítica intensificada y la acumulación de enzimas líticas de los macrófagos en la zona infectada ocasionan la destrucción inespecífica de células y por tanto del agente patógeno particular. Si el Ag no se elimina con facilidad, la reacción prolongada puede ser dañina, destructora para el huésped porque la reacción inflamatoria se convierte en una reacción granulomatosa visible.

72 La reacción de Hipersensibilidad retardada prolongada puede ocasionar la formación de un granuloma, una tumoración en forma de nódulo. Las enzimas líticas liberadas desde los macrófagos activados contenidos en el granuloma pueden inducir lesión tisular extensa.

73 Numerosas citocinas participan en la reacción de Hipersensibilidad Tardía
Las citocinas producidas por TH1 son varias, incluyen las que atraen y activan macrófagos hacia el sitio de la infección. IL-3 y GM-CSF - inducen hematopoyesis localizada del linaje de granulocitos y monocitos. IFN-g y TNF-b (con TNF-a e IL-1 derivados de macrófagos) - actúan sobre células endoteliales vecinas y promueven diversos cambios que facilitan extravasación de monocitos y otras células inflamatorias inespecíficas. A medida que ingresan los monocitos para convertirse en macrófagos, quimiocinas como el factor quimiotáctico y atrayente de monocitos (MCAF) los atraen mediante quimiotaxis al sitio de reacción. Otra, denominada factor inhibidor de la migración (MIF) ejerce efecto sobre macrófagos para que no vayan más allá del sitio de reacción. Al acumularse, las citocinas los activan, en particular IFN-g y TNF-b producidos por TH1.

74 Características clínicas
Infección bacteriana crónica (TB y brucelosis) Hongos (blastomicosis, histoplasmosis) Virus (herpes y paperas) Protozoos (leishmaniasis) Tumores, Rechazo de transplantes Dermatitis de contacto Enfermedades autoinmune (Hashimoto)

75 La reacción de Hipersensibilidad Retardada se identifica con Prueba Cutánea
Puede medirse experimentalmente mediante la inyección intradérmica de antígeno y la observación para determinar si se desarrolla una lesión cutánea característica en el sitio inyectado.

76 Bibliografía Inmunología fundamentos. Roitt Iván. Editorial Panamericana 9 edición. 2002 Inmunología. Goldsby, R; Richard, A; Kindt, Tomas J; Osbome, Barbara. 4 edición Mac Gaw Hill 2002. Introducción a la inmunología humana. Fainboim, Geffner. Editorial panamericana sexta edición 2011