DEFINICIÓN La Diabetes Mellitus (DM) es un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por hiperglicemia resultado de defectos en la secreción y/o acción.

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2 DEFINICIÓN La Diabetes Mellitus (DM) es un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por hiperglicemia resultado de defectos en la secreción y/o acción de la insulina.

3 El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca daños a largo plazo con falla y disfunción de varios órganos, especialmente los ojos, los riñones, los nervios, el corazón y los vasos sanguíneos.

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5 CLASIFICACION ETIOLOGICA DE LA DIABETES MELLITUS
Diabetes tipo 1 (destrucción de las células , que habitualmente provoca déficit absoluto de insulina) A. Mediada inmunitariamente B. Idiopática Diabetes tipo 2 (varía entre una resistencia a la insulina predominante con déficit relativo de insulina y un defecto secretor de insulina predominante con resistencia a la insulina. Otros tipos específicos de diabetes A. Defectos genéticos de las células  caracterizados por mutaciones en: Cromosoma 12 HNF-1 (MODY 3) Cromosoma 7 Glucocinasa (MODY 2) Cromosoma 20 Factor de transcripción nuclear hepatocitario (HNF) 4 (MODY 1) Cromosoma 4Factor promotor de insulina (IPF) 1 (MODY 4) Cromosoma 17 HNF-1 (MODY 5) Cromosoma 2 NeuroD1 (MODY 6) ADN mitocondrial Otros B. Defectos genéticos en la acción de la insulina: Resistencia a la insulina de tipo A Leprecaunismo Síndrome de Rabson-Mendenhall Diabetes lipoatrófica C. Enfermedades del páncreas exócrino: Pancreatitis, pancreatectomía, neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa. D. Endocrinopatías: Acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma, aldosteronoma. E. Inducida por fármacos o productos químicos: Vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormona tiroidea, diazóxido, agonistas -adrenérgicos, tiazidas, fenitoína, interferón , inhibidores de proteasa, clozapina, betabloqueantes. F. Infecciones: Rubéola congénita, citomegalovirus, coxsackie, otros. G. Formas infrecuentes de diabetes mediada inmunitariamente: Síndrome del hombre rígido, anticuerpos contra el receptor de insulina. H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: Síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, síndrome de Wolfram, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader- Willi, otros. Diabetes gravídica Diabetes Care. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations (Supplement 1):S5-S10, January 2004.

6 Criterios Diagnósticos de DM
Síntomas de diabetes más concentración de glucosa sanguínea al azar ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)a o bien Glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L)b Glucosa plasmática a las 2 horas ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) durante una prueba de tolerancia a la glucosac En ausencia de hiperglucemia inequívoca o de descompensación metabólica aguda, estos criterios deben ser confirmados repitiendo la prueba en un día diferente. _______________________________________________________________________________ Se define como “al azar” el realizar la extracción sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la última toma de alimento. Se define como “ayunas” la ausencia de ingestión calórica durante al menos 8 hrs. Esta prueba debe realizarse con una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua: no se recomienda en la práctica sistemática. Diabetes Care, Volume 27 Supplement 1.January 2004.S5-S10

7 Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1)
Antes llamada diabetes insulinodependiente o diabetes juvenil, representa el 5 al 10% de todos los casos de DM y hay 2 tipos: Tipo 1A : es el resultado de una destrucción autoinmune de las células  del páncreas. Tipo 1B o idiopática: también hay destrucción de las células  pero se ignora bajo qué mecanismo pues no se han encontrado marcadores inmunológicos que indiquen un proceso autoinmune.

8 El proceso de destrucción lleva a una severa depleción de insulina por lo que los pacientes con esta enfermedad requieren llevar insulinoterapia de por vida. La tasa de destrucción de las células  es variable de un paciente a otro pero tiende a ser más agresiva en los niños pequeños.

9 La DM1 usualmente se presenta durante la infancia o adolescencia aunque puede ser desarrollada en otras etapas de la vida. La variación en la edad de inicio puede ser un indicativo de la heterogeneidad de la enfermedad donde se relacionen factores genéticos y ambientales para desarrollar la diabetes.

10 Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
Es un grupo heterogéneo de trastornos que se suelen caracterizar por grados variables de resistencia a la insulina , alteración de la secreción de insulina y un aumento de la producción de glucosa. Generalmente se presenta después de los 30 años por lo que antes era llamada “diabetes del adulto” sin embargo también se da en niños.

11 Se encuentra muy relacionada con la obesidad
Los pacientes con DM2 no requieren necesariamente insulina para su tratamiento motivo por el que también se le denominaba DM insulinoindependiente, sin embargo este término es confuso por lo que ya no se utiliza puesto que muchos pacientes con DM2 utilizan insulina para su control glucémico.

12 Otros tipos de DM Otras causas de DM son los defectos genéticos específicos de la secreción o acción de insulina y un sinnúmero de situaciones que alteran la tolerancia a la glucosa.

13 Otros tipos de DM La DM puede ser el resultado de una enfermedad exocrina pancreática cuando se destruye la mayoría de los islotes pancreáticos (≥ 80%). Por ejemplo pancreatitis o neoplasias. Pancreatitis hemorrágica

14 Otros tipos de DM Las mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de trastornos poco frecuentes caracterizados por una grave resistencia a la insulina. Receptor de Insulina

15 Otros tipos de DM Varias endocrinopatías pueden conducir a una DM como resultado de la secreción excesiva de hormonas que antagonizan la acción de la insulina (ej; Síndrome de Cushing, acromegalia) Acromegalia

16 Otros tipos de DM La destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a infecciones virales pero son una causa extremadamente rara de DM.

17 MODY La de tipo adulto en la juventud (MODY: maturity onset diabetes of the young) es un subtipo de DM que se caracteriza por la herencia autosómica dominante, el comienzo precoz de la hiperglucemia y un trastorno de la secreción de insulina.

18 Diabetes gravídica (DG)
Durante el embarazo se puede desarrollar y descubrir por primera vez una intolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta las necesidades de insulina y puede provocar hiperglucemia o intolerancia a la glucosa.

19 La DG se ve aproximadamente en el 4% de los embarazos.
La mayoría de las mujeres recupera una tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tiene un riesgo sustancial (del 30 al 60%) de padecer diabetes en etapas ulteriores de la vida.

20 Espectro de la homeostasia de la glucosa y la diabetes
Hiperglucemia Diabetes mellitus Tipo de diabetes Tolerancia a la glucosa normal Requiere insulina para su control Requiere insulina para sobrevivir Glucosa en ayunas anómala o alteración de la tolerancia a la glucosa No requiere insulina Tipo 1 Tipo 2 Otros tipos específicos Diabetes gravídica Tiempo (años) <110 ≥ 126 GPA (mg/dL) GP a las 2 horas (mg/dL) ≥ 200 <140 El espectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa hasta la DM se muestra de izquierda a derecha. Las flechas indican que en algunos tipos de diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. Por ejemplo, los individuos con DM2 pueden volver a la categoría de alteración a la tolerancia de glucosa con la pérdida de peso; o en la DG la diabetes puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o incluso una toleancia normal después del parto. La glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la glucosa plasmática (GP) a las 2 horas de una sobrecarga de glucosa en distintos grupos de tolerancia a la glucosa se muestran en la parte inferior. Adaptado de Diabetes Care, Volume 27 Supplement 1.January 2004.S5-S10

21 Epidemiología

22 Patogenia de la DM1 La DM de tipo 1A se desarrolla como resultado de los efectos sinérgicos de los factores genéticos, ambientales e inmunitarios que terminan por destruir las células  pancreáticas.

23 Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de células  en el momento del nacimiento, pero comienzan a perderlas por una destrucción inmunitaria que se produce a lo largo de meses o años.

24 Se piensa que este proceso es desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental y que es mantenido por una molécula específica de las células . Después de empezar a declinar la masa de células  se trastorna progresivamente la secreción de insulina a una velocidad que varía en cada individuo.

25 Los sucesos que desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la DM franca se asocian a un aumento de las necesidades de insulina como en las infecciones o la pubertad.

26 Después de la presentación inicial de una DM1A puede haber una fase de “luna de miel” durante la cual se puede lograr el control de la glicemia con dosis bajas de insulina o incluso prescindiendo de ella, sin embargo esto termina cuando las células  residuales son finalmente destruidas y el sujeto sufre un déficit completo de insulina.

27 + Predisposición genética Factores ambientales Reacción autoinmune
Patogenia de la DM1 + Virus Dieta Toxinas Estrés Factores ambientales Reacción autoinmune Producción de autoanticuerpos contra las células de los islotes Disminución del número de células β Disminución de la producción de insulina Intolerancia a la glucosa Aumento en las necesidades de insulina DIABETES MELLITUS franca

28 Factores genéticos El riesgo de desarrollar la enfermedad en familiares de primer grado con DM1A es de 5-6% comparado con 0.4% de la población general. La concordancia de la DM1A en gemelos homocigotos es de 30-40% mientras que en los dicigotos es del 6%.

29 Esto sugiere que los genes de susceptibilidad tienen baja penetrancia, de tal manera que no todos los individuos que estén genéticamente “en riesgo” desarrollarán diabetes sino que se requiere de la presencia de factores ambientales.

30 En la contribución genética a la DM1A participan numerosos genes.
El primer gen de susceptibilidad a DM que se identificó fue el HLA (antígeno leucocitario humano) localizado en el cromosoma 6p21. Estructura del HLA

31 Posteriormente se demostró la asociación entre la enfermedad y el gen de la insulina localizado en el cromosoma 11p. Se han encontrado más de 20 loci ligados a la DM1A. Todos los estudios concuerdan en el gen de la región HLA designado (IDDM1), así como el papel del gen de la insulina designado (IDDM2).

32 Otros más son IDDM4 (cromosoma 11q13), IDDM5 (cromosoma 6q25), IDDM6 (cromosoma 18q21), IDDM7 (cromosoma 2q31), IDDM8 (cromosoma 6q27), IDDM10 (cromosoma 10p11-q11), IDDM12 (cromosoma 2q33), IDDM13 (cromosoma 2q35) e IDDM15 (cromosoma 6q21).

33 Se ha confirmado que la región IDDM1 (HLA región) es el mayor determinante genético de riesgo de DM1 con el 42%???. El locus IDDM2 contribuye al 10% de la susceptibilidad genética.

34 También existen genes que parecen conferir una protección contra el desarrollo de la enfermedad como el haplotipo DQA1*0102, DQB1*0602 que está presente en el 20% de la población normal de EEUU pero es extremadamente raro en individuos con DM1A (<1%).

35 Factores ambientales Se han sugerido diversos agentes que pueden contribuir al desarrollo de DM1 en sujetos vulnerables: VIRUS: La infección por virus de rubéola o virus coxsackie B4 han sido fuertemente asociados con el desarrollo de la enfermedad.

36 DIETA: La exposición temprana a proteínas de la leche de vaca y los compuestos de la nitrosourea, así como la ingestión del gluten antes de los tres meses de edad se han asociado con un incremento en el riesgo de DM1A en personas genéticamente en riesgo.

37 TOXINAS: Exposición a toxinas como las nitrosaminas
ESTRES

38 Factores inmunitarios
Se han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como celular del sistema inmunitario:

39 Insulinitis Anatomopatológicamente las células de los islotes pancreáticos están infiltradas por linfocitos, proceso denominado insulitis. Después de la destrucción de células , el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atróficos y desaparecen los marcadores inmunológicos.

40 Autoanticuerpos contra las células de los islotes
Linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación sistémica Linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas del islote Liberación de citosinas en el seno de la insulinitis

41 Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivo del proceso autoinmunitario se cuentan la insulina, la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la enzima biosintética del neurotransmisor GABA, ICA-512/IA-2 (con homología con las fosfatasas de tirosina) y la fogrina (proteína de los gránulos secretorios de insulina. Otros autoantígenos definidos con menos precisión son un gangliósido del islote y la carboxipeptidasa H.

42 Función de células  normal
HIPERGLUCEMIA Sensibilidad incrementada de las células  a la glucosa Efectos celulares indefinidos. Defecto único en la secreción de insulina estimulada por glucosa Hipersecreción de insulina ?Biosíntesis defectuosa de proinsulina Depleción del almacén de insulina de las células  Secreción reducida de insulina Relativa hipersecreción de péptidos similares a proinsulina

43 Factores de riesgo de la diabetes mellitus de tipo 2
Antecedente familiar de diabetes (progenitor o hermano con DM2) Obesidad ( ≥ 20% del peso ideal o IMC ≥ 27 kg/m2 Edad ≥ 45 años Raza/etnia (afroamericanos, norteamericanos de origen hispano, nativos norteamericanos, americanos asiáticos, isleños del Pacífico) Glucosa basal anómala o alteración de la tolerancia a la glucosa identificadas previamente Antecedente de diabetes gestacional o parto de un neonato de más de 4 kg Hipertensión (TA ≥ 140/90 mmHg) Nivel de colesterol HDL ≤ 35 mg/dL (0.90 mmol/L) o nivel de triglicéridos ≥ 250 mg/dL (2.82 mmol/L) Síndrome del ovario poliquístico Harrison. Principios de Medicina Interna Vol. II, 2002

44 Patogenia de la DM2 La DM2 es un trastorno multifactorial que se desarrolla en respuesta a influencias genéticas y ambientales y que se caracteriza por defectos en la secreción y acción de la insulina.

45 La DM2 se caracteriza por tres alteraciones fisiopatológicas:
Trastorno de la secreción de insulina Resistencia periférica a la insulina Producción hepática excesiva de glucosa

46 Resistencia a la insulina

47 Trastorno de la secreción de insulina

48 Aumento de la producción hepática de glucosa

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50 Influencia de la obesidad en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus 2
Factores secretados por el tejido adiposo con efectos adversos; ej, ácidos grasos libres, citosinas (TNF-α) Promueven la resistencia a la insulina en el músculo esquelético e hígado Contribuyen a la disfunción endotelial La exposición crónica puede afectar la función de las células β del páncreas Factores secretados por el tejido adiposo con efectos benéficos; ej, adiponectina Aumenta la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético e hígado Efectos protectores en la función vascular Efectos no conocidos en las células β Factores relacionados con la acumulación de la grasa visceral Defectos específicos en la señalización de la insulina - Efectos tóxicos en las células β y en la secreción de insulina

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